Ertinob

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ERTINOB (ERTINOB)

Composizione:

principio attivo: erlotinib;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di erlotinib equivalente a 100 mg o 150 mg di erlotinib;

eccipienti: PanExcea MHC 300 G*, biossido di silicio colloidale anidro, sodio starch glycolate (tipo A), magnesio stearato, rivestimento Opadry II White 85F18422**.

* Composizione di PanExcea MHC 300 G: cellulosa microcristallina, crospovidone, idrossipropilmetilcellulosa.

** Composizione del rivestimento Opadry II White 85F18422: alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 100 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, con linea di rottura su entrambi i lati;

compresse da 150 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, con linea di rottura su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Erlotinib.

Codice ATC L01X E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ertinob è un inibitore della tirosina chinasi del recettore per il fattore di crescita epidermico / recettore di tipo 1 per il fattore di crescita epidermico umano (EGFR, noto anche come HER1). Ertinob determina una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare di EGFR. EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della tirosina fosforilata di EGFR determina l'arresto della crescita cellulare e la morte cellulare. Le mutazioni attivanti di EGFR possono portare all'attivazione costante di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di Ertinob nel bloccare il trasferimento del segnale mediato da EGFR in queste neoplasie positive alla mutazione di EGFR è spiegata dal forte legame di Ertinob con il sito di legame dell'ATP [adenosintrifosfato] nel dominio chinasi mutato di EGFR. Bloccando il trasferimento del segnale a valle, si arresta la proliferazione cellulare e si induce la morte cellulare attraverso apoptosi naturale. Nei modelli murini con sovraespressione di queste mutazioni attivanti EGFR, si osserva la regressione del tumore.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di Ertinob nel plasma viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo assunzione orale può aumentare sotto l'influenza del cibo. Distribuzione. Ertinob ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l ed è distribuito nei tessuti tumorali umani. In uno studio condotto su quattro pazienti (tre con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e uno con carcinoma della laringe), che assumevano Ertinob alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno contenevano Ertinob con una concentrazione media di 1185 ng/g di tessuto. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo dal 5 al 161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g di tessuto, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della concentrazione plasmatica massima stabile allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Ertinob si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida (AAG).

Metabolismo. Ertinob viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema del citocromo, principalmente tramite gli enzimi CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extrapatico di Ertinob avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue, mentre CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale potrebbero essere coinvolti nella clearance metabolica di Ertinob. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i cateni laterali con successiva ossidazione a acidi carbossilici; 2) ossidazione della parte acetilenica della molecola con successivo idrolisi a acidi arilcarbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di Ertinob, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di uno dei cateni laterali, mostrano un'attività paragonabile a quella di Ertinob nei test preclinici in vitro e nei modelli tumorali in vivo. Sono presenti nel plasma con concentrazioni inferiori al 10% di quella di Ertinob e la loro farmacocinetica è simile a quella di Ertinob.

Eliminazione. I metaboliti di Ertinob sono eliminati principalmente attraverso le feci (> 90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta viene eliminata dai reni (circa il 9%). Meno del 2% della dose orale assunta viene eliminato come sostanza originaria. Un'analisi farmacocinetica popolazionale condotta su 591 pazienti trattati con Ertinob in monoterapia ha mostrato che la clearance apparente media è di 4,47 l/ora con una mediana dell'emivita di 36,2 ore. Pertanto, si può prevedere che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sarà di circa 7–8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica popolazionale, non è stata osservata una dipendenza clinicamente significativa tra la clearance apparente prevista e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di Ertinob dipende da fattori quali la concentrazione sierica di bilirubina totale, di alfa-1-glicoproteina acida (AAG) e dal fumo attuale. Si osserva una riduzione della clearance di Ertinob con l'aumento della concentrazione di bilirubina totale e di alfa-1-glicoproteina acida. L'importanza clinica di questo fenomeno non è nota. Tuttavia, nei fumatori si osserva un aumento della clearance di Ertinob, confermato in uno studio farmacocinetico sull'assunzione di una dose singola di Ertinob 150 mg in pazienti non fumatori e in fumatori attuali. La concentrazione massima geometrica media è stata di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95% [intervallo di confidenza]: 44,3–95,9; p = 0,031). L'AUC0–inf geometrica media è stata di 18726 ng·h/ml nei non fumatori e di 6718 ng·h/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentrazione geometrica media (24 ore) è stata di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82–30,2; p = 0,0001).

Nello studio di base di fase III, nei pazienti fumatori con carcinoma polmonare non a piccole cellule, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario è stata di 0,65 µg/ml (n = 16), valore che è due volte inferiore rispetto ai pazienti ex fumatori o non fumatori (1,28 µg/ml, n = 108). Ciò è stato accompagnato da un aumento del 24% della clearance plasmatica di Ertinob.

In uno studio di fase I con aumento della dose, condotto su pazienti con CPNPC che fumavano durante lo studio, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione a Ertinob con l'aumento della dose da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo assunzione della dose di 300 mg nei fumatori attuali in questo studio è stata di 1,22 µg/ml (n = 17).

Alla luce dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con il farmaco, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica popolazionale, la coesistenza di farmaci oppioidi determina un aumento dell'esposizione a Ertinob di circa l'11%.

Un secondo analisi farmacocinetica popolazionale è stata condotta utilizzando dati relativi a Ertinob ottenuti da 204 pazienti con cancro del pancreas che assumevano Ertinob in combinazione con gemcitabina. Questa analisi ha mostrato che i covarianti che influenzano la clearance di Ertinob nei pazienti con cancro del pancreas sono praticamente gli stessi osservati nei precedenti studi farmacocinetici in monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti dei covarianti. L'assunzione concomitante di gemcitabina non influenza la clearance plasmatica di Ertinob.

Pediatria. Non sono stati condotti studi specifici su bambini.

Pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani. Danno epatico. In pazienti con tumori solidi e compromissione epatica moderata (7–9 punti secondo la scala di Child-Pugh), i valori geometrici medi di AUC0–t e Cmax di Ertinob sono stati rispettivamente di 27000 ng·h/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng·h/ml e 1090 ng/ml nei pazienti con funzionalità epatica normale, inclusi pazienti con cancro epatico primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente inferiore nei pazienti con compromissione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di Ertinob. Nell'analisi farmacocinetica popolazionale, l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di Ertinob.

Compromissione renale. Ertinob e i suoi metaboliti sono eliminati dai reni in quantità trascurabili, con meno del 9% di una dose singola eliminata nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica popolazionale non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra la clearance di Ertinob e la clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR.

Ertinob è inoltre indicato per il passaggio a terapia di mantenimento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR e malattia stabilizzata dopo chemioterapia di prima linea.

Trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una o più linee di chemioterapia.

Nella prescrizione del medicinale Ertinob, si devono considerare i fattori associati a un prolungamento della sopravvivenza. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o di altri effetti clinici rilevanti nei pazienti con tumori privi di recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), come rilevato mediante immunohistochimica. Carcinoma del pancreas

Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico, in combinazione con gemcitabina. Nella prescrizione del medicinale Ertinob, si devono considerare i fattori associati a un prolungamento della sopravvivenza.

Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Erlotinib e altri substrati del CYP.

L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderatamente potente del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore in vitro della glucuronidazione UGT1A1.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 non è noto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.

Quando l’erlotinib è stato somministrato con ciprofloxacina, un inibitore moderatamente potente del CYP1A2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) è aumentata del 39%, mentre la concentrazione massima (Cmax) non è cambiata in modo statisticamente significativo. In modo analogo, i valori di AUC e Cmax dei metaboliti attivi sono aumentati rispettivamente del 60% e del 48%. Il significato clinico di tale aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve procedere con cautela quando si prescrive il medicinale Ertinob con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina). Se si osservano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.

Un trattamento precedente o la somministrazione concomitante del medicinale Ertinob non ha determinato variazioni nella clearance di substrati prototipici del CYP3A4, come midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità del midazolam per via orale fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni significative con la clearance di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili. L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente tramite questa via metabolica. Nei pazienti con bassi livelli di espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert), è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero, pertanto il loro trattamento richiede cautela.

L’erlotinib è metabolizzato nel fegato con il coinvolgimento dei citocromi epatici, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP1A2. Il metabolismo extraepatico con coinvolgimento del CYP3A4 nell’intestino tenue, del CYP1A1 nei polmoni e del CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire potenzialmente alla clearance metabolica dell’erlotinib. Sono possibili interazioni con sostanze attive che sono metabolizzate dagli stessi enzimi o che ne sono induttori o inibitori. I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con chetoconazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (86% in AUC e 69% in Cmax). Si deve procedere con cautela quando si prescrive il medicinale Ertinob con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare antifungini della classe degli azoli (chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di sviluppo di tossicità, è necessario ridurre la dose del medicinale Ertinob.

I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione della mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è stata somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di erlotinib, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è risultata pari al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di Ertinob 150 mg in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Ertinob e di induttori del CYP3A4. Se un paziente necessita di un trattamento concomitante con Ertinob e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare un aumento della dose di Ertinob fino a 300 mg con un attento monitoraggio dello stato del paziente (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli di elettroliti nel siero). Se ben tollerato per più di 2 settimane, la dose del medicinale Ertinob può essere aumentata fino a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. È possibile una riduzione dell’esposizione all’erlotinib con la somministrazione concomitante di altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti erba di San Giovanni). L’uso di questi medicinali in combinazione con l’erlotinib richiede cautela. Se possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.

Erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine.

È stato osservato un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) e della frequenza di emorragie, inclusi singoli casi con esito fatale, con l’uso concomitante di erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine, inclusa la warfarina. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Erlotinib e statine.

Quando il medicinale Ertinob è somministrato in combinazione con statine, aumenta il rischio di miopatia indotta dalle statine, inclusa la rabdomiolisi, evento raro. Pazienti fumatori

I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti non fumatori e su quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione di erlotinib nel plasma dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con Ertinob, a causa della riduzione delle concentrazioni di erlotinib nel plasma in caso di prosecuzione del fumo. Le conseguenze cliniche della riduzione dell’esposizione all’erlotinib non sono state formalmente studiate, ma probabilmente sono clinicamente rilevanti.

Erlotinib e inibitori della glicoproteina P.

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina P. La somministrazione concomitante del medicinale Ertinob con inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare per il sistema nervoso centrale, ad esempio effetti tossici, non sono state stabilite. Si deve procedere con cautela in tali situazioni. Erlotinib e medicinali che influenzano il pH.

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influenzare la solubilità dell’erlotinib e la sua biodisponibilità. Quando il medicinale Ertinob è stato somministrato con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono diminuite rispettivamente del 46% e del 61%. Tuttavia, il Tmax o l’emivita di eliminazione non sono cambiati. Quando l’erlotinib è stato somministrato con ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) sono diminuite rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di erlotinib con la somministrazione concomitante di tali medicinali possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, nei casi in cui l’erlotinib è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax dell’erlotinib sono diminuite solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento dell’erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento dell’erlotinib, che potrebbe portare a una riduzione dei livelli di erlotinib nel plasma. Pertanto, si deve evitare la combinazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario un trattamento con antiacidi durante l’uso del medicinale Ertinob, i medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione della dose giornaliera di Ertinob. Se si prescrive ranitidina, l’assunzione deve essere alternata con quella di Ertinob: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.

Erlotinib e gemcitabina.

In uno studio di fase Ib non è stato osservato alcun effetto significativo della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib e carboplatino/paclitaxel

L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0–48) del 10,6%, ma ciò non ha rilevanza clinica. Nella pratica clinica, possono intervenire altri fattori concomitanti che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.

Erlotinib e capecitabina.

La capecitabina può determinare un aumento delle concentrazioni di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui l’erlotinib era somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Erlotinib e inibitori del proteasoma.

Considerando il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, tra cui il bortezomib, influenzino l’effetto degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inclusi l’erlotinib. A sostegno di tale effetto, dati clinici limitati e risultati di studi preclinici hanno mostrato la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico.

Quando si considera l'utilizzo del medicinale Ertinob come trattamento di prima linea o di mantenimento per il carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, è fondamentale determinare lo stato di mutazione EGFR nel paziente.

Deve essere utilizzato un test validato, affidabile e sensibile, con una soglia predefinita di positività e dimostrata utilità per determinare lo stato di mutazione EGFR, impiegando il DNA tumorale ottenuto da campioni di tessuto oppure il DNA libero circolante (cfDNA) ottenuto da campioni di sangue (plasma), in conformità ai requisiti locali di pratica medica. Se viene utilizzato un test cfDNA basato sul plasma e il risultato è negativo per le mutazioni attivanti, si deve eseguire un test sul tessuto, ove possibile, a causa della possibilità di risultati falsamente negativi con i test basati sul plasma.

Utilizzo nei pazienti fumatori.

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib è ridotta nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente significativo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale.

Nei pazienti trattati con erlotinib per NSCLC, cancro del pancreas o altre neoplasie solide in progressione, sono stati raramente riportati eventi simili alla malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusi casi con esito fatale. Nello studio principale BR.21 per NSCLC, l'incidenza di ILD (0,8%) era simile nei gruppi placebo e erlotinib. Secondo una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati per NSCLC (esclusi gli studi di fase I e gli studi di fase II con singolo braccio per mancanza di gruppi di controllo), l'incidenza di eventi simili a ILD era del 0,9% nei pazienti trattati con erlotinib rispetto allo 0,4% nei pazienti del gruppo placebo. Nello studio sul cancro del pancreas con erlotinib in combinazione con gemcitabina, l'incidenza di eventi simili a ILD era del 2,5% nel gruppo erlotinib + gemcitabina rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo + gemcitabina. In particolare, sono state riportate le seguenti diagnosi nei pazienti con sospetta ILD: polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite oblitterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite e infiltrazione polmonare. I sintomi si sono manifestati da alcuni giorni a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con erlotinib. Spesso erano presenti fattori concomitanti o preesistenti come chemioterapia concomitante o precedente, radioterapia precedente, malattia parenchimatosa polmonare, malattia metastatica polmonare o infezioni polmonari. Un'incidenza più elevata di ILD (circa il 5% con un tasso di mortalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti durante studi condotti in Giappone.

Se un paziente sviluppa improvvisamente nuovi sintomi polmonari progressivi e/o inspiegabili, come dispnea, tosse e febbre, l'utilizzo di erlotinib deve essere interrotto fino al completamento di un'indagine diagnostica. È necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono contemporaneamente erlotinib e gemcitabina per prevenire lo sviluppo di tossicità simile a ILD. Se viene diagnosticata ILD, l'utilizzo di erlotinib deve essere interrotto e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con erlotinib. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi è necessario ridurre il dosaggio del medicinale. Negli studi clinici, la dose è stata ridotta in modo graduale di 50 mg alla volta. Riduzioni di dose di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, l'utilizzo del medicinale deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidratazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Raramente sono stati riportati casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). In alcuni casi la disidratazione era dovuta a diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi di diarrea più grave o persistente o che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio concomitanti (uso concomitante di altri farmaci, presenza di sintomi o malattie o altri fattori di predisposizione, inclusa l'età avanzata), il trattamento con Ertinob deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate per una reidratazione endovenosa intensiva. Nei pazienti a rischio di sviluppare disidratazione, si deve monitorare anche la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, inclusi il potassio, nel siero ematico.

Epatite, insufficienza epatica.

Raramente, durante il trattamento con erlotinib, sono stati riportati casi di epatotossicità da farmaco (inclusi epatite, epatite acuta e insufficienza epatica) e di insufficienza epatica (inclusi esiti fatali). Tra i fattori che complicano l'interpretazione vi sono patologie epatiche preesistenti e l'uso concomitante di farmaci epatotossici. Pertanto, in questa categoria di pazienti, si deve effettuare un controllo periodico della funzionalità epatica. In caso di alterazioni marcate della funzionalità epatica, il trattamento con Ertinob deve essere sospeso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di Ertinob non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Perforazione gastrointestinale.

I pazienti che assumono il medicinale Ertinob appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare perforazione gastrointestinale, che si verifica raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Il rischio aumentato di perforazione gastrointestinale si osserva nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o malattia diverticolare. In caso di perforazione gastrointestinale, il trattamento con Ertinob deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Lesioni bollose ed esfoliative della cute.

Durante il trattamento con Ertinob sono state osservate lesioni bollose, bolle e lesioni esfoliative della cute, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni bollose, bolle ed esfoliative della cute, il trattamento con Ertinob deve essere temporaneamente sospeso o interrotto. Nei pazienti con lesioni bollose ed esfoliative della cute si deve effettuare un esame per infezioni cutanee e avviare un trattamento in base alle raccomandazioni locali.

Disturbi degli organi della vista.

I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, come comparsa acuta o peggioramento di condizioni quali infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, offuscamento della vista, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una consulenza oculistica. In caso di diagnosi confermata di cheratite ulcerativa, il trattamento con Ertinob deve essere temporaneamente sospeso o definitivamente interrotto. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con Ertinob. Ertinob deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta inoltre un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Sono stati osservati molto raramente casi di perforazione o formazione di ulcere della cornea durante il trattamento con Ertinob (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali.

I potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre i potenti inibitori di CYP3A4 possono causare un aumento della tossicità. Si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Ertinob con farmaci di questi tipi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altre forme di interazione.

L'erlotinib presenta una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I farmaci che modificano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (GI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 e antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose di Ertinob possa compensare la riduzione dell'esposizione quando questi farmaci sono assunti contemporaneamente. Si deve evitare l'assunzione concomitante di Ertinob e inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se necessario un trattamento con antiacidi, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione della dose giornaliera di Ertinob.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale con data di scadenza superata.
L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare un «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Informazioni importanti sulle sostanze ausiliarie.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (meno di 23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato l'assenza di segni di teratogenicità o anomalie nel parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto negativo sulla gravidanza, poiché negli studi su animali è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Ertinob e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve proseguire solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Non è noto se l'erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Alle donne che allattano è raccomandato di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Ertinob.

Fertilità.

Gli studi sugli animali indicano l'assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti indesiderati sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sugli indici riproduttivi. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'utilizzo di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari, tuttavia l'azione dell'erlotinib non prevede alterazioni della funzione mentale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Ertinob deve essere effettuato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Prima di iniziare il trattamento con Ertinob in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato o metastatico che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, è necessario effettuare un’analisi delle mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

La dose raccomandata di Ertinob è di 150 mg una volta al giorno, un’ora prima o due ore dopo il pasto.

Carcinoma del pancreas.

La dose raccomandata di Ertinob è di 100 mg una volta al giorno, un’ora prima o due ore dopo il pasto, in associazione con gemcitabina (vedere anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).

Se nei primi 4–8 settimane di trattamento non compaiono eruzioni cutanee, si dovrà considerare la prosecuzione della terapia con Ertinob (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

In caso di necessità di aggiustamento della dose, questa dovrà essere ridotta gradualmente di 50 mg alla volta (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Quando Ertinob viene somministrato contemporaneamente a substrati e modulatori del CYP3A4, potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzione epatica.

L’erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto nella bile. Sebbene l’esposizione all’erlotinib sia risultata approssimativamente uguale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7–9 punti secondo la scala Child-Pugh) rispetto a pazienti con funzione epatica normale, si raccomanda cautela nell’uso di Ertinob in pazienti con insufficienza epatica. In caso di insorgenza di reazioni avverse gravi, si dovrà ridurre la dose di Ertinob o interrompere il trattamento. La sicurezza e l’efficacia di erlotinib nei pazienti con grave insufficienza epatica [AST/SGOT (aspartato aminotransferasi / glutammato ossalacetato transaminasi sierica) e ALT/SGPT (alanina aminotransferasi / glutammato piruvico transaminasi sierica) > 5 × LSN (limite superiore della norma)] non sono state studiate; pertanto, l’uso di Ertinob in questi pazienti non è raccomandato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale.

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei pazienti con compromissione renale [concentrazione sierica della creatinina 1,5 volte superiore al limite superiore della norma (LSN)] non sono state studiate. Sulla base dei dati farmacocinetici, non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L’uso di Ertinob non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei fumatori.

Il fumo riduce l’esposizione all’erlotinib del 50–60%. La dose massima tollerata di erlotinib nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone che fumano è di 300 mg. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di dosi superiori alla dose iniziale raccomandata non sono state stabilite nei pazienti che continuano a fumare (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»). Pertanto, si raccomanda ai soggetti che continuano a fumare di smettere, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib nei fumatori è ridotta rispetto a quella nei pazienti non fumatori.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia di erlotinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L’uso di Ertinob nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi.

L’assunzione orale singola di erlotinib fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata ben tollerata. La tollerabilità dell’assunzione ripetuta del farmaco due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di trattamento. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata possono verificarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Trattamento.

In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo.

La valutazione della sicurezza di erlotinib si basa sui dati di oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di 150 mg di erlotinib come terapia monoterapica e di oltre 300 pazienti che hanno ricevuto erlotinib 100 o 150 mg in combinazione con gemcitabina.

Neoplasia del polmone non a piccole cellule (erlotinib come terapia monoterapica).

Trattamento di prima linea in pazienti con mutazioni EGFR.

In uno studio randomizzato in aperto di Fase III ML20650, condotto su 154 pazienti, è stato valutato il profilo di sicurezza di erlotinib nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC con mutazioni attivanti di EGFR, in 75 pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti che hanno ricevuto erlotinib nello studio ML20650 sono stati rash cutaneo e diarrea, prevalentemente di grado 1/2, gestibili con trattamento. Informazioni complete sul grado e sulla frequenza di rash e diarrea in tutti gli studi clinici sono riportate nella sezione «Descrizione di specifici effetti indesiderati» più avanti.

Trattamento di mantenimento.

In altri due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo di Fase III, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), erlotinib è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico, dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti che hanno ricevuto erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono stati rash cutaneo e diarrea.

Trattamento di seconda linea e successive linee di terapia.

In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21, in cui erlotinib è stato utilizzato come terapia di seconda linea, gli effetti indesiderati più comuni sono stati rash cutaneo e diarrea. La maggior parte degli effetti indesiderati erano di grado 1/2 e si risolvevano spontaneamente senza intervento. Il tempo medio di insorgenza del rash è stato di 8 giorni, mentre il tempo medio di insorgenza della diarrea è stato di 12 giorni.

Neoplasia del pancreas (erlotinib in associazione con gemcitabina).

Gli effetti indesiderati più comuni nello studio principale PA.3 nei pazienti con neoplasia del pancreas che hanno ricevuto erlotinib 100 mg + gemcitabina sono stati affaticamento, rash cutaneo e diarrea. Il tempo medio di insorgenza del rash e della diarrea è stato rispettivamente di 10 e 15 giorni.

Riassunto degli effetti indesiderati in tabella.

La Tabella 1 riporta gli effetti indesiderati riportati con l’uso di erlotinib, somministrato da solo o in combinazione con chemioterapia, durante gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing.

*Vedere anche il paragrafo «Descrizione di singole reazioni avverse» riportato di seguito.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Eruzioni cutanee.

Le eruzioni cutanee comprendono dermatite acneiforme. In generale, le eruzioni si manifestano come eritema e lesioni papulo-pustolose di grado lieve o moderato, che possono insorgere o peggiorare in aree esposte al sole. Ai pazienti esposti al sole potrebbe essere raccomandato di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare una crema solare (ad esempio, contenente filtri minerali).

Diarrea.

La diarrea può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale. Sono stati riportati casi letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 2. Frequenza e gravità delle eruzioni cutanee e della diarrea osservate negli studi clinici.

Infezione.

Possono verificarsi infezioni gravi, con o senza neutropenia, in particolare polmonite, sepsi e cellulite.

Alterazioni delle ciglia.

Le alterazioni comprendono la crescita delle ciglia, l'eccessiva crescita e l'ispessimento delle ciglia.

Malattia polmonare interstiziale (ILD).

L'ILD comprende casi letali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altre neoplasie solide in progressione. Una frequenza più elevata è stata osservata nei pazienti in Giappone (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Emorragia gastrointestinale.

L'emorragia gastrointestinale comprende esiti letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»). Negli studi clinici, alcuni casi sono stati associati all'uso concomitante di warfarin, altri all'uso concomitante di FANS (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le perforazioni del tratto gastrointestinale comprendono anch'esse esiti letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Le alterazioni comprendono l'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. I casi osservati erano prevalentemente di lieve o moderata gravità, di natura temporanea o associati a metastasi epatiche.

Insufficienza epatica.

Comprende casi letali. Tra i fattori di rischio vi sono le patologie epatiche preesistenti o l'assunzione concomitante di farmaci epatotossici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica.

Comprende casi letali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

15 compresse in un blister. 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, viale Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia