Ерлотокс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭРЛОТОКС (ERLOTOX)

Состав:

действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба 25 мг в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,30 мг; эрлотиниба 100 мг в виде эрлотиниба гидрохлорида 109,30 мг или эрлотиниба 150 мг в виде эрлотиниба гидрохлорида 163,90 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия крахмалогликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; пленочное покрытие Opadry White 20A580000 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «Е» и «25» на одной стороне и без гравировки на другой стороне;

таблетки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «Е» и «100» на одной стороне и без гравировки на другой стороне;

таблетки 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «Е» и «150» на одной стороне и без гравировки на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код АТХ L01X E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1-го типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на поверхности клеток как здоровых, так и раковых клеток. В доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста / гибели клеток.

Мутации, активирующие EGFR, могут приводить к постоянной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировке EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутациям EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутантном домене киназы EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток по пути естественного апоптоза. В мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессия опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи.

Распределение.

Эрлотиниб имеет средний объём распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с недробноклеточным раком лёгкого [НДРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших Эрлотокс в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали эрлотиниб в ткани в средней концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в средней концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) равновесной максимальной стабильной плазматической концентрации. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с альбумином сыворотки и α1-кислым гликопротеином (ААГ).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани, которые также могут участвовать в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro тестах и in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика схожа с фармакокинетикой эрлотиниба.

Выведение.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками — небольшая часть перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Эрлотокса в виде монотерапии показал, что средний объёмный клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной плазменной концентрации составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым объёмным клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина сыворотки крови, α1-кислого гликопротеина (AAG) и текущего курения. Снижение клиренса эрлотиниба отмечалось при повышении концентрации общего билирубина и α1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократного приёма дозы эрлотиниба 150 мг пациентами, не курящими, и курильщиками, которые курят в настоящее время. Среднее геометрическое значение максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у лиц, не курящих, и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у лиц, не курящих, и у курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг·ч/мл у лиц, не курящих, и 6718 нг·ч/мл у курящих, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации24 часа составило 288 нг/мл у лиц, не курящих, и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р = 0,0001).

В базовом исследовании III фазы у пациентов-курильщиков с недробноклеточным раком лёгкого минимальная равновесная плазменная концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, бывших курильщиков / лиц, не курящих (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НДРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы Эрлотокса с 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n=17).

С учётом результатов фармакокинетических исследований, лицам, курящим, рекомендуется прекратить курение во время приёма Эрлотокса, поскольку в противном случае возможно снижение плазменной концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась приблизительно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводили с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальных исследований с участием детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили.

Нарушения функции печени.

У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка по шкале Чайлда-Пью 7–9 баллов) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Отсутствуют данные о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушения функции почек.

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалась. Отсутствуют данные по пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого

Первая линия лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями EGFR.

Эрлотокс также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после неэффективного применения одной или более схем химиотерапии.

При назначении препарата Эрлотокс следует учитывать факторы, связанные с продлением выживания. Преимуществ в отношении выживания или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлотокс следует учитывать факторы, связанные с продлением выживания.

Преимуществ в отношении выживания не было продемонстрировано у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренно мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивается на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменяется. Подобным образом экспозиция (AUC) активных метаболитов увеличивается на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотокс с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предшествующее лечение или одновременное применение препарата Эрлотокс не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2C8 — паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно посредством этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % по AUC и на 69 % по Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотокс с мощными ингибиторами CYP3A4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлотокс.

Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально один раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Эрлотокс средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема Эрлотокса в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотокс и индукторов CYP3A4. Пациентам, которым требуется сопутствующее лечение препаратом Эрлотокс и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Эрлотокс до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Эрлотокс можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, включая отдельные случаи со смертельным исходом, при применении препарата Эрлотокс и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении препарата Эрлотокс и статинов может повышаться риск возникновения статин-индуцированной миопатии, включая редкие случаи рабдомиолиза.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлотокс в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические последствия снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако, вероятно, являются клинически значимыми.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эрлотокс и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такой взаимодействия, в частности для ЦНС, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении препарата Эрлотокс с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении препарата Эрлотокс с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы Эрлотокса при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Эрлотокс назначали за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинации эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлотокс эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эрлотокс. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Эрлотокса: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может вызывать увеличение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая эрлотиниб. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавшие деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

При проведении исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно применять хорошо валидированный и надежный метод с целью избежания ложноотрицательных и ложноположительных результатов.

Применение у пациентов, курящих

Пациентам, курящим, необходимо рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у пациентов, не курящих. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи проявлений интерстициального заболевания легких (ИЗЛ-подобные проявления), включая ИЗЛ со смертельным исходом, редко наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Эрлотокс. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или препарат Эрлотокс, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных проявлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотокс и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе, получавшей гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у пациентов, получавших препарат Эрлотокс, включая неконтролируемые исследования и исследования с одновременным применением химиотерапии, составляет 0,6 % по сравнению с 0,2 % у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные проявления включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию легких и альвеолит, которые возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии препаратом Эрлотокс. Часто присутствовали факторы, связанные с сопутствующим или предшествующим проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическими поражениями легких или инфекцией. Высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем летальности 1,5 %) наблюдается среди пациентов японского происхождения.

При развитии новых и/или прогрессировании симптомов со стороны легких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Эрлотокс необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить на предмет возможного развития ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлотокс и провести необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом) наблюдалась у приблизительно 50 % пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотокс. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях требуется уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, применение препарата Эрлотокс следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщали о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе со смертельными исходами). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. При более тяжелых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с обременяющими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотокс следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата Эрлотокс редко сообщали о случаях печеночной недостаточности (в том числе со смертельными исходами). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Эрлотокс следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлотокс не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат Эрлотокс, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (в том числе отдельные случаи со смертельным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлотокс следует окончательно отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

На фоне применения препарата Эрлотокс наблюдались буллезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотокс следует временно отменить или прекратить. Пациентам с буллезными и эксфолиативными поражениями кожи следует провести обследование на предмет кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлотокс следует временно или окончательно отменить. При установлении диагноза кератит необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлотокс. Препарат Эрлотокс следует применять с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлотокс наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотокс с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлотокс при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Эрлотокс и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлотокс эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эрлотокс.

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлотокс, по крайней мере, в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб с грудным молоком человека. Женщинам, кормящим грудью, при применении препарата Эрлотокс рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных был показан эффект на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предполагает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эрлотокс должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого

Перед началом лечения препаратом Эрлотокс пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которые ранее не получали химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза препарата Эрлотокс составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата Эрлотокс составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлотокс (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы, дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была приблизительно одинаковой у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Эрлотокс у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлотокс необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Эрлотокс у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пирувико-щавелевая трансаминаза) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучались, поэтому применять препарат Эрлотокс таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)). В связи с фармакокинетическими данными коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Эрлотокс не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пациентов, которые курят

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимально переносимая доза Эрлотокса для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и длительная безопасность доз, превышающих рекомендуемую начальную дозу, не были установлены для пациентов, продолжающих курить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Эрлотокс детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Однократный пероральный прием Эрлотокса в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение следует прекратить и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Монотерапия немелкоклеточного рака легкого

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Эрлотокс применяли в качестве терапии второй линии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых имели 1 и 2 степень тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3–4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших препарат Эрлотокс, и каждая из этих реакций приводила к выбыванию из исследования у 1 % пациентов и коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до появления сыпи составило 8 дней, до начала диареи — 12 дней.

В большинстве случаев сыпь проявлялась в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести, которая возникала или усиливалась на участках кожи, подвергающихся воздействию солнечного света. Пациентам, находящимся на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитные средства (например, содержащие минералы).

Побочные реакции, возникавшие чаще (≥ 3 %) у пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотокс, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в базовом исследовании BR.21 и наблюдающиеся как минимум у 10 % пациентов в группе препарата Эрлотокс, представлены ниже по степеням, определённым в соответствии с «Общими токсикологическими критериями» Национального института рака (NCI-CTC).

Следующие критерии используются для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные сообщения.

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто — тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — анорексия.

Со стороны органов зрения: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктививит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит), зуд, сухость кожи.

Общие расстройства: очень часто — утомляемость.

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Эрлотокс применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) после стандартной химиотерапии первой линии на основе платиновых препаратов. Новых сигналов в отношении безопасности выявлено не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших препарат Эрлотокс в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь и диарея (см. таблицу ниже). Случаев сыпи и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом Эрлотокс у 1 % и < 1 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдалось преждевременного прекращения лечения препаратом Эрлотокс в связи с сыпью или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей была необходима у 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO)

Таблица 1

	BO18192 (SATURN)*		BO25460 (IUNO)*
	Эрлотиниб n=433	Плацебо n=445	Эрлотиниб n=322	Плацебо n=319
	%	%	%	%
Сыпь, все степени тяжести	49,2	5,8	39,4	10,0
3 степени тяжести	6,0	0	5,0	1,6
Диарея, все степени тяжести	20,3	4,5	24,2	4,4
3 степени тяжести	1,8	0	2,5	0,3

*Популяция анализа безопасности

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность препарата Эрлотокс при применении пациентам первой линии лечения с немелкоклеточным раком легкого и наличием мутаций, активирующих рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея (любой степени, 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых были 1 и 2 степени и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 % больных. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей была необходима 11 % и 7 % пациентов соответственно.

Рак поджелудочной железы (одновременное применение препарата Эрлотокс с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотокс в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомление, сыпь и диарея. В группе препарата Эрлотокс с гемцитабином сыпь и диарея 3–4 степени тяжести возникали у 5 % пациентов. Среднее время до появления сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней, каждое из которых требовало уменьшения дозы у 2 % пациентов и преждевременного выбывания из исследования — до 1 % пациентов.

В базовом исследовании РА.3 побочные реакции возникали чаще (≥ 3 %) у пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотокс 100 мг в комбинации с гемцитабином, чем у пациентов, получавших плацебо в комбинации с гемцитабином, и по крайней мере у 10 % пациентов в группе применения препарата Эрлотокс 100 мг плюс гемцитабин. Эти побочные реакции представлены ниже по степеням, определённым в соответствии с «Общими токсикологическими критериями» Национального института рака (NCI-CTC).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто — тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение массы тела.

Психические расстройства: очень часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, нейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь (включая угревидный дерматит), алопеция.

Общие расстройства: очень часто — утомление, озноб, лихорадка.

Другие наблюдения

Безопасность препарата Эрлотокс оценивали на основе данных, полученных от более чем 1200 пациентов, получавших по крайней мере 1 дозу препарата Эрлотокс 150 мг в режиме монотерапии, и более 300 пациентов, получавших препарат Эрлотокс в комбинации с гемцитабином.

У пациентов, принимавших препарат Эрлотокс в виде монотерапии, и у пациентов, принимавших препарат одновременно с химиотерапией, наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Со стороны органов зрения: часто — кератит (см. раздел «Особенности применения»), конъюнктивит¹; нечасто — изменения со стороны ресниц, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко — перфорации роговицы, образование язв роговицы, увеит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — носовые кровотечения; серьезное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальными исходами у пациентов с немелкоклеточным раком легкого или другими распространенными солидными опухолями, получавших препарат Эрлотокс (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея (в том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)); часто — желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина, а другие — с приемом НПВП, включая отдельные случаи с летальным исходом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»)); нечасто — желудочно-кишечные перфорации, включая отдельные случаи с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — нарушения функции печени (включая повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина), в основном были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связаны с метастазами в печень; редко — печеночная недостаточность (в том числе летальные случаи). Усугубляющими факторами были фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи¹, паронихия, фолликулит, акне/угревидный дерматит, трещины кожи; нечасто — гирсутизм, изменения со стороны бровей, ломкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация; редко — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (в том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность¹, нечасто — нефрит¹, протеинурия¹.

¹ В клиническом исследовании PA.3.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Специальные условия хранения препарата не предусмотрены.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ДХИРУБХАЙ АМБАНИ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТР (ДАЛC), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВИ МУМБАЙ, 400701, Индия

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, India

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom