Erlotux

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ERLTOX (ERLOTOX)

Composizione:

Principio attivo: erlotinib;

1 compressa rivestita con film contiene erlotinib 25 mg sotto forma di erlotinib cloridrato 27,30 mg; erlotinib 100 mg sotto forma di erlotinib cloridrato 109,30 mg oppure erlotinib 150 mg sotto forma di erlotinib cloridrato 163,90 mg;

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, sodio carbossimetilamido (tipo A), sodio laurilsolfato, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento pellicolare Opadry White 20A580000 (ipromellosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), sodio laurilsolfato).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, di forma tonda, biconvesse, con incisione «E» e «25» su un lato e senza incisione sull'altro lato;

compresse da 100 mg: compresse rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, di forma tonda, biconvesse, con incisione «E» e «100» su un lato e senza incisione sull'altro lato;

compresse da 150 mg: compresse rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, di forma tonda, biconvesse, con incisione «E» e «150» su un lato e senza incisione sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Erlotinib. Codice ATC L01X E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Erlotinib è un inibitore della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico/recettore di tipo 1 del fattore di crescita epidermico umano (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib induce una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare di EGFR. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule sane che di quelle tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della fosfotirosina di EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e/o alla morte cellulare.

Le mutazioni attivanti EGFR possono portare all'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare il trasferimento del segnale mediato da EGFR in questi tumori positivi alla mutazione EGFR è spiegata dall'elevata affinità di legame di erlotinib con il sito di legame dell'ATP nel dominio chinasi mutato. Bloccando il segnale in cascata, si arresta la proliferazione cellulare e si induce la morte cellulare attraverso apoptosi naturale. Nei modelli murini con espressione potenziata di queste mutazioni attivanti EGFR, si osserva una regressione tumorale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La concentrazione massima di erlotinib nel plasma viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo somministrazione orale può aumentare in presenza di cibo.

Distribuzione.

Erlotinib ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l e si distribuisce nei tessuti tumorali umani. In uno studio su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano Erlotux alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno mostravano una concentrazione media di erlotinib nel tessuto pari a 1185 ng/g. Questo corrisponde mediamente al 63% (intervallo 5-161%) della massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88-130%) della massima concentrazione plasmatica stabile allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'α1-acido glicoproteina (AAG).

Metabolismo.

Erlotinib viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extrapatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue, mentre CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale potrebbero essere coinvolti nel clearance metabolico di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i cateni laterali con successiva ossidazione ad acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola con successivo idrolisi ad acidi arilcarbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di uno dei cateni laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib nei saggi preclinici in vitro e nei modelli tumorali in vivo. Questi metaboliti sono presenti nel plasma a concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib, e la loro farmacocinetica è simile a quella di erlotinib.

Eliminazione.

I metaboliti di erlotinib vengono eliminati principalmente attraverso le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta (circa il 9%) viene escreta dai reni. Meno del 2% della dose orale assunta viene eliminato come sostanza invariata. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con Erlotux in monoterapia ha mostrato un clearance apparente medio di 4,47 l/ora e una mediana dell'emivita di 36,2 ore. Pertanto, si prevede che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di equilibrio sia di circa 7-8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state riscontrate dipendenze clinicamente rilevanti tra il clearance apparente previsto e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di erlotinib dipende da parametri quali la concentrazione sierica di bilirubina totale, di α1-acido glicoproteina (AAG) e dal fumo attuale. Una riduzione del clearance di erlotinib è stata osservata con l'aumento della concentrazione di bilirubina totale e di AAG. L'importanza clinica di questo fenomeno non è nota. Tuttavia, nei fumatori si osserva un clearance accelerato di erlotinib, confermato da uno studio farmacocinetico sull'applicazione di una singola dose di 150 mg di erlotinib in pazienti non fumatori e fumatori attuali. La concentrazione massima geometrica media era di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95%: 44,3 – 95,9; p = 0,031). L'AUC0-inf geometrica media era di 18726 ng•ora/ml nei non fumatori e di 6718 ng•ora/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7 – 54,3; p < 0,0001). La concentrazione geometrica media a 24 ore era di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82 – 30,2; p = 0,0001).

Nello studio di fase III di riferimento, nei pazienti fumatori con carcinoma polmonare non a piccole cellule, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era di 0,65 µg/ml (n=16), valore che è due volte inferiore rispetto ai pazienti ex fumatori o non fumatori (1,28 µg/ml, n=108). Questo fenomeno è stato associato a un aumento del 24% del clearance plasmatico di erlotinib.

In uno studio di fase I con aumento della dose, condotto su pazienti con CPNPC fumatori, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose di Erlotux da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo assunzione della dose di 300 mg nei fumatori attuali in questo studio era di 1,22 µg/ml (n=17).

Alla luce dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con Erlotux, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la coesistenza di farmaci oppioidi determina un aumento dell'esposizione a erlotinib di circa l'11%.

Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto utilizzando dati relativi a erlotinib ottenuti da 204 pazienti con cancro del pancreas trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che le covariate che influenzano il clearance di erlotinib nei pazienti con cancro del pancreas sono praticamente le stesse osservate negli studi farmacocinetici precedenti in monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti delle covariate. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza il clearance plasmatico di erlotinib.

Pediatria.

Non sono stati condotti studi specifici su bambini.

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani.

Disfunzione epatica.

In pazienti con tumori solidi e disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), i valori geometrici medi di AUC0-t e Cmax di erlotinib erano rispettivamente di 27000 ng•ora/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng•ora/ml e 1090 ng/ml nei pazienti con funzione epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con disfunzione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, un aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.

Disfunzione renale.

Erlotinib e i suoi metaboliti vengono eliminati dai reni in quantità trascurabili, con meno del 9% della dose singola escreta nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra il clearance di erlotinib e il clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Prima linea di trattamento nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR.

Erlotux è indicato anche per il passaggio a terapia di mantenimento nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.

Trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo inefficacia di una o più linee di chemioterapia.

Nella prescrizione di Erlotux si devono considerare i fattori associati a un prolungamento della sopravvivenza. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici significativi nei pazienti con tumori privi di recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) secondo i risultati dell’analisi immunohistochimica.

Carcinoma del pancreas

Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico in combinazione con gemcitabina.

Nella prescrizione di Erlotux si devono considerare i fattori associati a un prolungamento della sopravvivenza.

Non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’erlotinib o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Ertotinib e altri substrati del CYP

L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un inibitore moderatamente potente del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore in vitro della glucuronidazione UGT1A1.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 non è noto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.

L’associazione di erlotinib con ciprofloxacina, un inibitore moderatamente potente del CYP1A2, determina un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC) del 39%, mentre la concentrazione massima (Cmax) non mostra variazioni statisticamente significative. Analogamente, l’esposizione (AUC) ai metaboliti attivi aumenta rispettivamente del 60% e del 48% per AUC e Cmax. Il significato clinico di tale aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrive Erlotux in associazione con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina). Se si verificano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.

Il trattamento precedente o l’assunzione concomitante di Erlotux non ha determinato variazioni nel clearance di substrati prototipo del CYP3A4 come midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni clinicamente significative con il clearance di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili.

L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente attraverso questa via metabolica. Nei pazienti con bassa espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert), è possibile un aumento della concentrazione sierica di bilirubina; pertanto, il loro trattamento richiede cautela.

L’erlotinib è metabolizzato nel fegato attraverso i citocromi epatici, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP1A2. Il metabolismo extraepatico mediato dal CYP3A4 nell’intestino tenue, dal CYP1A1 nei polmoni e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale può contribuire in modo potenziale al clearance metabolico dell’erlotinib. Sono possibili interazioni potenziali con principi attivi che sono metabolizzati da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.

I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione plasmatica. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con ketoconazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC +86% e Cmax +69%). Si deve prestare cautela nella prescrizione di Erlotux in associazione con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare antifungini della classe degli azoli (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina e claritromicina. In caso di tossicità, la dose di Erlotux deve essere ridotta.

I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione plasmatica. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di Erlotux, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è pari al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di Erlotux 150 mg in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Erlotux con induttori del CYP3A4. Nei pazienti che richiedono un trattamento concomitante con Erlotux e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare un aumento della dose di Erlotux fino a 300 mg con attenta sorveglianza dello stato del paziente (inclusa la funzionalità renale ed epatica e il livello degli elettroliti sierici). Se la tollerabilità è buona per oltre 2 settimane, la dose di Erlotux può essere aumentata fino a 450 mg con rigoroso controllo della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione all’erlotinib è possibile anche con altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti erba di San Giovanni). L’uso combinato di questi farmaci con erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.

Ertotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine

È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi singoli casi con esito fatale, con l’uso concomitante di Erlotux e anticoagulanti derivati dalle cumarine, inclusa la warfarina. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario controllare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Ertotinib e statine

L’uso concomitante di Erlotux e statine può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa rabdomiolisi, evento raro.

Ertotinib e pazienti fumatori

I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti non fumatori e fumatori attuali hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione plasmatica di erlotinib a 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con Erlotux, a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di erlotinib in caso di continuazione del fumo. Le conseguenze cliniche della riduzione dell’esposizione all’erlotinib non sono state formalmente studiate, ma probabilmente sono clinicamente significative.

Ertotinib e inibitori della glicoproteina P

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina P. La somministrazione concomitante di Erlotux e inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare per il sistema nervoso centrale (ad esempio effetti tossici), non sono state stabilite. Si deve prestare cautela in tali situazioni.

Ertotinib e medicinali che influenzano il pH

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I medicinali che influenzano il pH nelle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influenzare la solubilità e la biodisponibilità dell’erlotinib. La somministrazione concomitante di Erlotux con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, determina una riduzione dell’esposizione all’erlotinib (AUC) e della sua concentrazione massima (Cmax) rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax e il tempo di emivita non variano. Con la somministrazione concomitante di Erlotux e ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la sua concentrazione massima (Cmax) si riducono rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di Erlotux compensi la riduzione dell’esposizione quando somministrato con questi farmaci. Tuttavia, quando Erlotux è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo la ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax dell’erlotinib si riducono solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento dell’erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la combinazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario un trattamento con antiacidi durante l’uso di Erlotux, questi medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di Erlotux. Se si prescrive ranitidina, l’assunzione deve essere alternata con quella di Erlotux: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo la ranitidina.

Ertotinib e gemcitabina

Nello studio di fase Ib non è stata osservata alcuna influenza significativa della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Ertotinib e carboplatino/paclitaxel

L’erlotinib aumenta la concentrazione plasmatica di platino. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0-48) del 10,6%, ma questo non ha rilevanza clinica. Nella pratica clinica possono intervenire altri fattori concomitanti che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come alterazioni della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.

Ertotinib e capecitabina

La capecitabina può determinare un aumento delle concentrazioni di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui l’erlotinib era somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Ertotinib e inibitori del proteasoma

Considerando il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, inclusi il bortezomib, influenzino l’attività degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), tra cui l’erlotinib. A sostegno di tale effetto vi sono dati clinici limitati e risultati di studi preclinici che hanno dimostrato la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi.

Caratteristiche di impiego.

Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico

Nell'esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico è importante utilizzare un metodo ben validato e affidabile al fine di evitare risultati falsi negativi e falsi positivi.

Uso nei pazienti fumatori

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib è ridotta nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente rilevante (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Casi di manifestazioni simili alla malattia polmonare interstiziale (IPD), inclusa IPD con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone, carcinoma del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con Erlotux. Nello studio di base BR.21 in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone trattati con placebo o Erlotux, l'incidenza di IPD è stata dello 0,8% in ciascun gruppo. L'incidenza di manifestazioni simili a IPD nei pazienti con carcinoma del pancreas trattati con Erlotux e gemcitabina è stata del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo trattato con gemcitabina e placebo. L'incidenza complessiva di casi di IPD in pazienti trattati con Erlotux, inclusi studi non controllati e studi con somministrazione concomitante di chemioterapia, è dello 0,6% rispetto allo 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Le manifestazioni simili a IPD comprendono polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da reazioni di ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite, che si sono verificate da alcuni giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con Erlotux. Spesso erano presenti fattori predisponenti legati a chemio- o radioterapia concomitante o pregressa, malattie parenchimali polmonari anamnestiche, metastasi polmonari o infezioni. Un'incidenza elevata di IPD (circa il 5% con un tasso di letalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti di origine giapponese.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi o di peggioramento di sintomi polmonari di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre), la somministrazione di Erlotux deve essere temporaneamente interrotta fino a chiarimento della causa. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di tossicità simile a IPD. In caso di sviluppo di IPD, il trattamento con Erlotux deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con Erlotux. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi è necessario ridurre il dosaggio del medicinale. Negli studi clinici, il dosaggio è stato ridotto gradualmente di 50 mg alla volta. Riduzioni del dosaggio di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, l'uso di Erlotux deve essere sospeso e devono essere intraprese misure adeguate per correggere la disidratazione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Raramente sono stati segnalati casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). In alcuni casi la disidratazione era dovuta a diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi più gravi o persistenti di diarrea o nei casi che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (uso concomitante di altri farmaci, presenza di sintomi o malattie o altri fattori predisponenti, inclusa l'età avanzata), il trattamento con Erlotux deve essere interrotto e devono essere intraprese misure adeguate per una reidratazione intensiva endovenosa. Nei pazienti a rischio di disidratazione è necessario monitorare anche la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, compreso il potassio, nel siero ematico.

Epatite, insufficienza epatica

Raramente sono stati segnalati casi di insufficienza epatica (inclusi esiti fatali) durante il trattamento con Erlotux. Tra i fattori che complicano l'interpretazione vi sono patologie epatiche preesistenti e l'uso concomitante di farmaci epatotossici. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario effettuare controlli periodici della funzionalità epatica. In caso di alterazioni significative della funzionalità epatica, il trattamento con Erlotux deve essere sospeso (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L'uso di Erlotux non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Perforazioni gastrointestinali

I pazienti che assumono Erlotux appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare perforazione gastrointestinale, che si verifica raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Il rischio aumentato di perforazione gastrointestinale si osserva nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con ulcera peptica o malattia diverticolare anamnestica. In caso di perforazione gastrointestinale, il trattamento con Erlotux deve essere definitivamente interrotto (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Lesioni bollose ed esfoliative della cute

Durante il trattamento con Erlotux sono state osservate lesioni bollose, bollicolose ed esfoliative della cute, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni bollose, bollicolose ed esfoliative della cute, il trattamento con Erlotux deve essere temporaneamente sospeso o interrotto. I pazienti con lesioni bollose ed esfoliative della cute devono essere sottoposti a valutazione per infezioni cutanee e trattati secondo le raccomandazioni locali.

Disturbi degli organi della vista

I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, ovvero comparsa acuta o peggioramento di condizioni quali infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, annebbiamento della vista, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a un oculista. In caso di diagnosi confermata di cheratite ulcerativa, il trattamento con Erlotux deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con Erlotux. Erlotux deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta anche un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Casi molto rari di perforazione o formazione di ulcere della cornea durante il trattamento con Erlotux sono stati osservati (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali

I potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre i potenti inibitori di CYP3A4 possono causare un aumento della tossicità. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Erlotux con medicinali di questi tipi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre forme di interazione

L'erlotinib ha una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I medicinali che alterano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (TGI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose di Erlotux possa compensare la riduzione dell'esposizione durante la somministrazione concomitante di questi farmaci. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Erlotux con inibitori della pompa protonica. Le conseguenze della somministrazione concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento con Erlotux, gli antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di Erlotux.

Le compresse contengono lattosio e pertanto non devono essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto. L'immissione nell'ambiente esterno del medicinale deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno mostrato segni di teratogenicità o anomalie nel parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto negativo sulla gravidanza, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Erlotux e almeno per 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve essere continuato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Alle donne che allattano è raccomandato di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Erlotux.

Fertilità

Gli studi sugli animali indicano l'assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto indesiderato sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto sugli indici riproduttivi. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, tuttavia l'azione dell'erlotinib non prevede alterazioni delle funzioni cognitive.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Erlotux deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Prima di iniziare il trattamento con Erlotux, nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato o metastatico che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, è necessario effettuare un'analisi delle mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

La dose raccomandata di Erlotux è di 150 mg una volta al giorno, assunta un'ora prima o due ore dopo i pasti.

Carcinoma del pancreas

La dose raccomandata di Erlotux è di 100 mg una volta al giorno, assunta un'ora prima o due ore dopo i pasti, in associazione con gemcitabina (vedere anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).

Se nei primi 4-8 settimane di trattamento non si manifestano eruzioni cutanee, si dovrà considerare la prosecuzione della terapia con Erlotux (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta gradualmente di 50 mg alla volta (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Quando Erlotux viene somministrato contemporaneamente a substrati e modulatori del CYP3A4, potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L'erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto con la bile. Sebbene l'esposizione all'erlotinib sia risultata approssimativamente simile nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, si raccomanda cautela nell'uso di Erlotux nei pazienti con insufficienza epatica. In caso di insorgenza di reazioni avverse gravi, la dose di Erlotux deve essere ridotta o il trattamento interrotto. La sicurezza e l'efficacia di Erlotux nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT [aspartato aminotransferasi/serum glutammico ossalacetico transaminasi] e ALT/SGPT [alanina aminotransferasi/serum glutammico piruvico transaminasi] > 5 volte il limite superiore della norma [LSN]) non sono state studiate; pertanto, l'uso di Erlotux in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei pazienti con compromissione renale (creatinina sierica 1,5 volte superiore al limite superiore della norma [LSN]) non sono state studiate. Sulla base dei dati farmacocinetici, non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L'uso di Erlotux non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei pazienti fumatori

Il fumo riduce l'esposizione all'erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlotux nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone fumatori è di 300 mg. L'efficacia e la sicurezza a lungo termine di dosi superiori alla dose iniziale raccomandata non sono state stabilite nei pazienti che continuano a fumare (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»). Pertanto, si raccomanda ai soggetti che continuano a fumare di smettere, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib nei fumatori è ridotta rispetto a quella nei pazienti non fumatori.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia dell'erlotinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L'uso di Erlotux nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi

La somministrazione orale singola di Erlotux fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata tollerata in modo soddisfacente. La tollerabilità della somministrazione multipla due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di assunzione. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata, possono verificarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Trattamento

In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica.

Reazioni avverse

Monoterapia del carcinoma non a piccole cellule del polmone

Nello studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (in cui il medicinale Erlotux è stato somministrato come terapia di seconda linea), le reazioni avverse più comuni sono state l'eruzione cutanea (75%) e la diarrea (54%), la maggior parte delle quali di grado 1 e 2, risolvendosi spontaneamente senza intervento. Erano presenti eruzioni cutanee e diarrea di grado 3-4 rispettivamente nel 9% e nel 6% dei pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) in trattamento con Erlotux, e ciascuna di queste reazioni ha causato l'abbandono dello studio da parte dell'1% dei pazienti e la modifica della dose nel 6% e nell'1% dei pazienti rispettivamente. Nello studio BR.21, il tempo medio di insorgenza dell'eruzione cutanea è stato di 8 giorni, mentre per la diarrea è stato di 12 giorni.

Nella maggior parte dei casi, l'eruzione cutanea si presentava come lesioni eritematose e papulopustolose di lieve o moderata gravità, che insorgevano o peggioravano nelle aree della pelle esposte alla radiazione solare. Ai pazienti che si espongono al sole si raccomanda di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare prodotti solari protettivi (ad esempio contenenti minerali).

Le reazioni avverse osservate più frequentemente (≥ 3%) nei pazienti trattati con Erlotux rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio di base BR.21 e che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti nel gruppo Erlotux sono riportate di seguito secondo i gradi definiti secondo i «Criteri tossicologici comuni» del National Cancer Institute (NCI-CTC).

I seguenti criteri vengono utilizzati per definire la frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), inclusi i casi isolati.

All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni gravi (con o senza neutropenia, polmonite, sepsi, cellulite).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – anoressia.

Patologie dell'occhio: molto comune – congiuntivite, cheratocongiuntivite secca.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – dispnea, tosse.

Patologie gastrointestinali: molto comune – diarrea (può portare a disidratazione, ipokaliemia, insufficienza renale), nausea, vomito, stomatite, dolore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – eruzione cutanea (incluso dermatite tipo acne), prurito, secchezza cutanea.

Disturbi generali: molto comune – affaticamento.

In altri due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, VO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), il medicinale Erlotux è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) avanzato, ricorrente o metastatico, dopo una chemioterapia standard di prima linea a base di platino. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con Erlotux negli studi VO18192 e BO25460 sono state l'eruzione cutanea e la diarrea (vedere la tabella seguente). Non sono stati osservati casi di eruzione cutanea o diarrea di grado 4 in nessuno di questi studi. L'eruzione cutanea e la diarrea hanno portato all'interruzione precoce del trattamento con Erlotux rispettivamente nell'1% e in meno dell'1% dei pazienti nello studio VO18192; nello studio BO25460 non si sono verificate interruzioni precoci del trattamento con Erlotux a causa di eruzione cutanea o diarrea. La modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose) a causa di eruzione cutanea e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell'8,3% e nel 3% dei pazienti nello studio VO18192 e nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti nello studio BO25460.

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)

Tabella 1

	BO18192 (SATURN)*		BO25460 (IUNO)*
	Erlotux n=433	Placebo n=445	Erlotux n=322	Placebo n=319
	%	%	%	%
Eruzione cutanea, tutti i gradi di gravità	49,2	5,8	39,4	10,0
Grado di gravità 3	6,0	0	5,0	1,6
Diarrea, tutti i gradi di gravità	20,3	4,5	24,2	4,4
Grado di gravità 3	1,8	0	2,5	0,3

*Popolazione di analisi della sicurezza

Nello studio aperto, randomizzato di Fase III (ML20650) che ha coinvolto 154 pazienti, la sicurezza del medicinale Erlotux è stata valutata in 75 pazienti trattati con Erlotux in prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR); non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in questi pazienti.

Le reazioni avverse più comuni sono state rash cutaneo e diarrea (di qualsiasi grado, 80% e 57% rispettivamente), la maggior parte dei quali di grado 1 e 2 e non richiedenti intervento. Rash cutaneo e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non sono stati osservati eventi di grado 4. Il rash cutaneo e la diarrea hanno portato all’interruzione della terapia nell’1% dei pazienti. La modifica della dose (interruzione della terapia o riduzione della dose) a causa di rash cutaneo e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti.

Carcinoma del pancreas (trattamento con Erlotux in associazione a gemcitabina)

Le reazioni avverse più comuni nello studio principale PA.3, condotto su pazienti affetti da carcinoma del pancreas e trattati con Erlotux alla dose di 100 mg in combinazione con gemcitabina, sono state affaticamento, rash cutaneo e diarrea. Nel gruppo trattato con Erlotux e gemcitabina, il rash cutaneo e la diarrea di grado 3-4 si sono verificati nel 5% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza del rash cutaneo è stato di 10 giorni e quello della diarrea di 15 giorni; ciascuna di queste reazioni ha richiesto una riduzione della dose nel 2% dei pazienti e l’interruzione anticipata dello studio nell’1% dei pazienti.

Nello studio principale PA.3, le reazioni avverse si sono verificate più frequentemente (≥ 3%) nei pazienti trattati con Erlotux 100 mg in combinazione con gemcitabina rispetto ai pazienti trattati con placebo in combinazione con gemcitabina e in almeno il 10% dei pazienti del gruppo trattato con Erlotux 100 mg più gemcitabina. Tali reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la gravità, definita in base ai «Criteri comuni di tossicità» del National Cancer Institute (NCI-CTC).

I seguenti criteri sono utilizzati per definire la frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000), inclusi singoli casi segnalati.

All’interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni gravi (con o senza neutropenia, polmonite, sepsi, cellulite).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – perdita di peso.

Disturbi psichiatrici: molto comune – depressione.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea, neuropatia.

Disturbi dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea (può portare a disidratazione, ipokaliemia, insufficienza renale), stomatite, dispepsia, meteorismo.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – rash cutaneo (incluso dermatite acneiforme), alopecia.

Disturbi generali: molto comune – affaticamento, brividi, febbre.

Altre osservazioni

La sicurezza di Erlotux è stata valutata su dati provenienti da oltre 1200 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Erlotux 150 mg in monoterapia e da oltre 300 pazienti trattati con Erlotux in combinazione con gemcitabina.

Nei pazienti trattati con Erlotux in monoterapia e in quelli trattati con Erlotux in associazione a chemioterapia sono state osservate le seguenti reazioni avverse.

All’interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi dell’occhio: comune – cheratite (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), congiuntivite1; non comune – alterazioni delle ciglia, inclusa crescita ectopica, ipertricosi ed ispessimento delle ciglia; molto raro – perforazione della cornea, ulcere corneali, uveite.

Disturbi dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico: comune – epistassi; malattia polmonare interstiziale grave (MIP), inclusi casi di MIP con esito fatale in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule o altre neoplasie solide avanzate trattati con Erlotux (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea (inclusi casi fatali (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)); comune – emorragie gastrointestinali (alcune correlate all’uso concomitante di warfarin, altre all’uso di FANS, inclusi singoli casi con esito fatale (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)); non comune – perforazioni gastrointestinali, inclusi singoli casi con esito fatale (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatici e delle vie biliari: molto comune – alterazioni della funzionalità epatica (incluso aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina), prevalentemente di grado lieve o moderato, transitorie o correlate a metastasi epatiche; raro – insufficienza epatica (inclusi casi fatali). Fattori predisponenti sono stati malattie epatiche preesistenti o l’uso concomitante di medicinali epatotossici (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – alopecia, secchezza della cute1, paronichia, follicolite, acne/dermatite acneiforme, crepe della pelle; non comune – irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, fragilità e perdita delle unghie, reazioni cutanee di lieve entità come iperpigmentazione; raro – sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmare e plantare); molto raro – sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (inclusi casi fatali (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)).

Disturbi renali e delle vie urinarie: comune – insufficienza renale1, non comune – nefrite1, proteinuria1.

1 Nello studio clinico PA.3.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non sono previste condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RELAIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, India

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom