Эпилептал®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭПИЛЕПТАЛ® (EPILEPTAL)
Состав:
действующее вещество: ламотриджин;
1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг, 50 мг или 100 мг, пересчитано на 100 % вещество;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, оксид железа желтый (Е 172), стеарат магния.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства: таблетки 25 мг и 100 мг круглой формы, двояковыпуклые, бледно-желтого цвета; таблетки 50 мг круглой формы, плоскоцилиндрические, с риской и фаской, бледно-желтого цвета. На поверхности допускаются незначительные мраморность и вкрапления.
Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Ламотриджин.
Код АТХ N03A X09.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Ламотриджин — это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокировкой потенциал-зависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и подавлением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика.
После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа.
Ламотриджин активно метаболизируется, основным метаболитом является N-глюкуронид. Средний период полувыведения у взрослых пациентов составляет 29 часов. Эпитал® имеет линейный фармакокинетический профиль. Выводится преимущественно в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, главным образом с мочой. У детей период полувыведения короче, чем у взрослых.
Специальные группы пациентов.
Дети.
Клиренс, приведенный к массе тела, у детей выше, чем у взрослых, с максимальными значениями у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 часов при одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и увеличением среднего значения до 45–50 часов при одновременном применении только с вальпроатом.
Пациенты пожилого возраста.
Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавшего как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз явный клиренс снизился на 12 % — с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % — с 41 до 37 мл/мин между молодой и пожилой группами. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина изучалась у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым назначали однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в диапазоне средних значений клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях у взрослых пациентов молодого возраста после однократной дозы от 30 до 450 мг.
Пациенты с нарушением функции почек.
12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам, проходящим гемодиализ, была назначена однократная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часа (период между сеансами гемодиализа) и 13 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. В среднем около 20 % (от 5,6 до 35,1) присутствующего в организме количества ламотриджина удалялось в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противосудорожных препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть целесообразным у пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции печени.
Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев контрольной группы. Средние значения явного клиренса ламотриджина составили 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайлда-Пью) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев контрольной группы. Обычно начальную, титрационную и поддерживающую дозы следует уменьшить примерно на 50 % у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (по классификации Чайлда-Пью степень В) и на 75 % у пациентов с тяжелой степенью (по классификации Чайлда-Пью степень С) нарушения функции печени. Титрационную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.
Клинические характеристики.
Показания.
Эпилепсия.
Взрослые и дети в возрасте от 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы.
Приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто. Эпилептал® назначают в качестве дополнительной терапии, однако при синдроме Леннокса — Гасто его можно назначать в качестве начального противосудорожного препарата (ПСП).
Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступов, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярные расстройства (взрослые в возрасте от 18 лет).
Для профилактики фаз эмоциональных нарушений у пациентов с биполярными расстройствами I типа, преимущественно предотвращая депрессивные эпизоды.
Эпилептал® не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.
Противопоказания.
Эпилептал® противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Установлено, что уридин-5’-дифосфат-глюкуронилтрансфераза (УДГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Следовательно, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронидацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УДГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.
Препараты, оказывающие определённое клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 1. Особые рекомендации по дозировке этих препаратов представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в данной таблице указаны препараты, которые слабо влияют или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что совместное применение таких препаратов вызовет какой-либо клинический эффект. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.
Таблица 1.
Влияние лекарственных средств на концентрацию ламотриджина
| Лекарственные средства, которые повышают концентрацию ламотриджина |
Лекарственные средства, которые уменьшают концентрацию ламотриджина |
Лекарственные средства, которые слабо влияют или вовсе не влияют на концентрацию ламотриджина |
| Вальпроат |
Карбамазепин Фенитоин Примидон Фенобарбитал Рифампицин Лопинавир/ритонавир Атазанавир/ритонавир |
Литий Бупропион Оланзапин Окскарбазепин Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Арипипразол Лакозамид Парацетамол Перампанел |
Подробно о дозировке см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Вальпроат, подавляя глюкуронидацию ламотриджина, замедляет его метаболизм и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.
Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие печеночные ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, как следствие, ускоряют метаболизм ламотриджина.
Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось.
В исследовании у здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было установлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина.
В исследовании у здоровых добровольцев было установлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Согласно данным ретроспективного анализа уровней в плазме у пациентов, получавших ламотриджин с или без габапентина, было установлено, что габапентин не изменяет существующий клиренс ламотриджина.
Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином изучалось путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Стационарная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.
По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.
Совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме. Согласно данным трех плацебо-контролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с частичными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, максимальная исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.
Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.
Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. раздел «Способ применения и дозы»).
При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней у 20 здоровых добровольцев, фармакокинетика лития не изменилась.
Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании у 12 пациентов, лишь приводили к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.
В исследовании у здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация — время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияют на фармакокинетику оланзапина.
Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости не было выявлено при применении только ламотриджина.
В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/сут), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и их назначали еще в течение 7 дней. В целом наблюдалось приблизительно 10 % уменьшение Cmax и AUC ламотриджина.
Эксперименты in vitro показали, что на образование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь минимально может влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами.
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.
В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению площади под кривой «концентрация — время» и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. Концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива), достигая концентрации в среднем примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.
Согласно данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, приводило к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, а также эстрадиола в течение исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали, что не было никаких гормональных симптомов овуляции ни у одной из 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на активность яичниковой овуляции неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозировки для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не изучалось. Исследований других гормональных контрацептивов также не проводили.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронидацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Согласно данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронидации. Для лечения пациентов, уже применяющих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Согласно данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг / 100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы»).
Согласно данным исследований, у здоровых добровольцев применение парацетамола в дозе 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.
Согласно результатам изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2), ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид-метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателями IC50 53,8 мкМ (см. раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с лабораторными тестами.
Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применять альтернативный, более специфичный химический метод.
Особенности применения.
Специальные предупреждения.
Кожные высыпания.
В течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином может развиваться побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения Эпилепталом®. К ним относятся случаи высыпаний, потенциально угрожающих жизни, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых ранее развивались синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) после применения ламотриджина, повторное назначение ламотриджина противопоказано.
У взрослых, участвовавших в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 случай на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000).
Частота тяжелых кожных высыпаний у пациентов с биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.
У детей риск развития серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.
По данным исследований применения ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны обращать внимание на возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых в течение первых 8 недель терапии появляются высыпания и лихорадка.
Общий риск развития кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения пациентов, у которых в анамнезе была аллергия или высыпания при применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем у группы без такого анамнеза.
При появлении высыпаний на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Эпилептала®, если нет доказательств, что высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома DRESS, также известного как синдром гиперчувствительности, который сопровождается различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения в крови, нарушения функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различную степень тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием Эпилептала®.
В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое течение, однако в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, у которых ламотриджин был отменен из-за развития асептического менингита при предыдущем его назначении, повторное назначение ламотриджина противопоказано.
Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или при быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) подозревается фоточувствительность, связанная с применением ламотриджина, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового излучения и принимать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).
Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA‑В*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
Сообщались случаи ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими симптомами, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и свертывания. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может угрожать жизни.
Пациентов следует предупредить о возможных симптомах, связанных с ГЛГ, и посоветовать немедленно обратиться к врачу при их появлении во время лечения ламотриджином.
Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, и рассмотреть возможность диагноза ГЛГ. Если альтернативная этиология возникновения вышеуказанных симптомов не может быть установлена, терапию ламотриджином следует прекратить.
Суицидальный риск.
У пациентов с эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства, и имеются данные о том, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.
От 25 % до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют хотя бы одну суицидальную попытку, и они могут испытывать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая Эпилептал®.
При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами сообщалось о суицидальных мыслях и поведении. По данным мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина. Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.
Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.
За пациентами, получающими лечение Эпилепталом® по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов, в анамнезе которых была суицидальная поведение или мысли, у молодых пациентов и у пациентов, которые демонстрировали значительную суицидальную склонность до начала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения во время лечения.
Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупредить о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или склонности к самоповреждению, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения у пациентов с признаками клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы.
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.
Получены данные о том, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами, так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробно о дозировке см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормональные заместительные препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.
По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг») (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность того, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать о изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.
Влияние ламотриджина на субстраты транспортеров органических катионов 2 (ОКТ 2).
Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки транспортеров органических катионов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может привести к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, экскретируемых, главным образом, этим путем. Поэтому применение Эпилептала® с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например, с дофетилидом, не рекомендуется.
Дигидрофолатредуктаза.
Эпилептал® является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможен его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Эпилептала® не наблюдалось существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.
Нарушения функции почек.
В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражением почек необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, применяющие другие препараты, содержащие ламотриджин.
Эпилептал® не следует применять пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.
Синдром Бругада.
У пациентов, принимавших ламотриджин, наблюдались аритмогенные аномалии ST–T и типичная ЭКГ-картина синдрома Бругада. Следует тщательно взвесить возможность применения ламотриджина пациентам с синдромом Бругада.
Развитие у детей.
Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.
Эпилепсия.
Внезапное прекращение приема Эпилептала®, как и других противосудорожных средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу Эпилептала® следует уменьшать постепенно, не менее чем в течение 2 недель.
По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда со смертельным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Эпилепталом®.
Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение по частоте приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов.
Лечение ламотриджином может усугублять миоклонические приступы.
Имеются данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.
Биполярные расстройства.
Дети (до 18 лет)
Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей (до 18 лет) с тяжелыми депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.
Фертильность.
Применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии Эпилептала® на фертильность у людей нет.
Тератогенность.
Эпилептал® является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода у человека, если женщина во время беременности лечится ингибиторами фолатов. Репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных, которым вводили дозы, меньшие, чем доза для человека 400 мг/сут [в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м2)], показали токсическое влияние на развитие потомства (увеличение смертности, снижение массы тела, увеличение структурных изменений, нарушения поведения), однако не выявили тератогенного эффекта.
Эпилептал® содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Риск, связанный с применением противосудорожных препаратов в целом.
Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за консультацией к врачу. При планировании беременности необходимость лечения противосудорожными средствами следует пересмотреть. Женщинам с эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прекращения противосудорожной терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка. В каждом случае следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП может повышать риск развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПЭП.
Риск, связанный с применением ламотриджина.
Беременность.
Были получены постмаркетинговые данные исследования, в котором участвовало более 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом эти данные не свидетельствовали о значительном увеличении риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в частности, расщелин губы и неба.
Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.
В случае необходимости терапии Эпилепталом® в период беременности следует применять наименьшие возможные терапевтические дозы.
Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное действие на дигидрофолатредуктазу и теоретически может повысить риск нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует взвесить необходимость приема фолиевой кислоты во время планирования и в ранние сроки беременности.
Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Известны случаи снижения концентрации ламотриджина в плазме во время беременности, что увеличивало риск потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, во время беременности и после родов. При необходимости дозу ламотриджина следует корректировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после родов.
Период кормления грудью.
Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, приводящих к уровням ламотриджина у новорожденных, достигающим 50 % от соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект.
Поэтому пользу от кормления грудью необходимо сопоставлять с возможным риском возникновения побочных эффектов у ребенка. Если женщина решит кормить грудью во время терапии Эпилепталом®, ребенка следует контролировать на выявление побочных эффектов, таких как седативный эффект, высыпания, недостаточный прирост массы тела.
Фертильность
Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
По данным двух исследований на добровольцах, было выявлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от таковых при плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противосудорожные лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в таких случаях.
Способ применения и дозы.
Таблетки Эпилептал® следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.
Если рассчитанная доза Эпилептала®, например для применения детям (только эпилепсия) или пациентам с нарушением функции печени, не соответствует количеству действующего вещества в целых таблетках, необходимо назначить дозу, соответствующую ближайшей меньшей кратности целых таблеток.
Повторное начало лечения.
Когда пациенту, у которого ранее было прекращено лечение, назначают повторное начало терапии, необходимо чётко определить необходимость увеличения поддерживающей дозы, поскольку существует риск появления сыпи из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше интервал между приёмом предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приёма ламотриджина превышает в 5 раз период полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу ламотриджина следует увеличивать до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.
Повторное начало лечения ламотриджином не рекомендуется, если лечение было прекращено из-за появления сыпи во время предыдущей терапии ламотриджином. В таком случае при принятии решения о повторном назначении препарата необходимо тщательно взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Эпилепсия.
Ниже приведены рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (таблица 2), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 3). Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего её увеличения (см. раздел «Особенности применения»).
При прекращении применения сопутствующих ПЭП или добавлении других ПЭП / лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать их возможное влияние на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет.
| Режим лечения |
1-я и 2-я недели |
3-я и 4-я недели |
Поддерживающая доза |
| Монотерапия |
25 мг/сут (1 прием) |
50 мг/сут (1 прием) |
100–200 мг/сут (в 1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 50–100 мг каждые 1 или 2 недели до получения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого эффекта. |
| Дополнительная терапия с вальпроатом натрия (ингибитором глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
|||
| Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств |
12,5 мг/сут (прием по 25 мг через день) |
25 мг/сут (1 прием) |
100–200 мг/сут (в 1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 25–50 мг каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа. |
| Дополнительная терапия без применения вальпроата, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
|||
| Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение:
|
50 мг/сут (1 прием) |
100 мг/сут (2 приема) |
200–400 мг/сут (в 2 приема). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 100 мг каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого эффекта. |
| Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
|||
| Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина |
25 мг/сут (1 прием) |
50 мг/сут (1 прием) |
100–200 мг/сут (в 1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 50–100 мг каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа. |
| Пациентам, которые принимают лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует назначать схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата. |
|||
Таблица 3.
Рекомендуемая схема лечения эпилепсии у детей в возрасте от 2 до 12 лет
(общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**.
| Режим лечения |
1-я и 2-я недели |
3-я и 4-я недели |
Поддерживающая доза |
|
| Монотерапия типичных абсансов |
0,3 мг/кг/сут (1–2 приема в сутки) |
0,6 мг/кг/сут (1–2 приема в сутки) |
1–15 мг/кг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа, максимум — 200 мг/сут |
|
| Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств |
0,15 мг/кг/сут* (1 прием в сутки) |
0,3 мг/кг/сут (1 прием в сутки) |
1–5 мг/кг/сут (1–2 приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 0,3 мг/кг/сут каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа, максимум — 200 мг/сут |
|
| Дополнительная терапия без применения вальпроата, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение:
|
0,6 мг/кг/сут (2 приема) |
1,2 мг/кг/сут (2 приема) |
5–15 мг/кг/сут (1–2 приема) Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 1,2 мг/кг/сут каждые 1–2 недели до получения оптимального ответа, максимум — 400 мг/сут |
|
| Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина |
0,3 мг/кг/сут (1–2 приема) |
0,6 мг/кг/сут (1–2 приема) |
1–10 мг/кг/сут (1–2 приема). Для достижения поддерживающей дозы следует увеличивать дозу максимум на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2 недели до достижения оптимального ответа, максимум — 200 мг/сут |
|
| Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует назначать схему лечения, рекомендованную при одновременном применении ламотриджина и вальпроата. |
||||
* Если рассчитанная доза менее 1 мг, применение Эпилептала® не рекомендуется.
** Если рассчитанную дозу ламотриджина невозможно достичь при приеме целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей дозы целой таблетки.
Для поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу при изменении массы тела. Вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет будут нуждаться в поддерживающей дозе, близкой к верхней границе рекомендованного диапазона.
Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПАП можно прекратить и продолжить монотерапию Эпилепталом®.
Следует учитывать, что, учитывая отсутствие таблеток Эпилептала® в дозе 2 мг, корректное начало лечения для детей с массой тела менее 17 кг невозможно.
Дети в возрасте до 2 лет.
Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные о применении ламотриджина у детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Эпилептал® не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет. Если на основании клинических показаний принято решение о терапии Эпилепталом®, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».
Биполярные расстройства.
Взрослые (в возрасте от 18 лет).
Рекомендуемые схемы увеличения дозы и поддерживающие дозы для взрослых (в возрасте от 18 лет) приведены в таблицах ниже.
Следует соблюдать приведенный ниже переходный режим применения. Этот режим включает увеличение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего при клинической целесообразности возможно прекращение приема других психотропных и/или противосудорожных препаратов (см. таблицу 5).
Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп последующего увеличения дозы превышать не следует (см. раздел «Особенности применения»).
Таблица 4.
Рекомендуемая схема увеличения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении взрослых (в возрасте от 18 лет) с биполярными расстройствами.
| Режим лечения |
1-я и 2-я недели |
3-я и 4-я недели |
5-я неделя |
Целевая поддерживающая доза∗ (6-я неделя) |
| Монотерапия ламотриджином или добавочная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина |
25 мг/сут (1 прием) |
50 мг/сут (1–2 приема) |
100 мг/сут (1–2 приема) |
200 мг/сут обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (1–2 приема) В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сут |
| Добавочная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина — см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств |
12,5 мг/сут (по 25 мг через день) |
25 мг/сут (1 прием) |
50 мг/сут (1–2 приема) |
100 мг/сут — обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (1–2 приема). Максимальная суточная доза 200 мг может применяться в зависимости от клинического ответа |
| Добавочная терапия без применения вальпроата, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Эта схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира |
50 мг/сут (1 прием) |
100 мг/сут (2 приема) |
200 мг/сут (2 приема) |
300 мг/сут на 6-й неделе, с увеличением до 400 мг/сут при необходимости на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (в 2 приема) |
| Пациентам, которые принимают лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему титрации дозы, рекомендованную при одновременном применении вальпроата. |
||||
* Целевая поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа.
После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы применение других психотропных препаратов может быть прекращено в соответствии со схемой, приведенной ниже (см. таблицу 5).
Таблица 5.
Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая доза при биполярных расстройствах после прекращения применения сопутствующих лекарственных средств.
| Режим лечения |
Текущая стабилизационная доза ламотриджина (до прекращения приема) |
1-я неделя (начинается с прекращения приема) |
2-я неделя |
3-я неделя и далее∗ |
|
| Прекращение приема вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина |
|||||
| При прекращении применения вальпроата стабилизационную дозу удваивают, не превышая уровня увеличения 100 мг/неделю |
100 мг/сут |
200 мг/сут |
Поддерживать дозу 200 мг/сут (распределенную на 2 приема) |
||
| 200 мг/сут |
300 мг/сут |
400 мг/сут |
Поддерживать дозу 400 мг/сут |
||
| Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина |
|||||
| Эта схема лечения применяется при прекращении приема:
|
400 мг/сут |
400 мг/сут |
300 мг/сут |
200 мг/сут |
|
| 300 мг/сут |
300 мг/сут |
225 мг/сут |
150 мг/сут |
||
| 200 мг/сут |
200 мг/сут |
150 мг/сут |
100 мг/сут |
||
| Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
|||||
| Эта схема лечения применяется при прекращении приема других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронизацию ламотриджина |
Поддерживать дозу, полученную при повышении дозы (200 мг/сут), распределенную на 2 приема (диапазон доз 100–400 мг) |
||||
| Пациентам, которые применяют лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Эпилептала® и ее коррекция проводится на основании клинического состояния. |
|||||
* Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг/сут.
Изменение дозировки ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.
Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет, однако, основываясь на данных о лекарственном взаимодействии, можно рекомендовать нижеприведённую схему (см. таблицу 6).
Таблица 6.
Взрослые (возрастом от 18 лет): изменение суточной дозировки ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.
| Режим лечения |
Текущая поддерживающая доза (до добавления) |
1-я неделя (начинается с добавления) |
2-я неделя |
3-я неделя и далее |
| Добавление вальпроата (ингибитора глюкуронидации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина |
||||
| Этот режим лечения следует применять при добавлении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств |
200 мг/сут |
100 мг/сут |
Поддерживать дозу 100 мг/сут |
|
| 300 мг/сут |
150 мг/сут |
Поддерживать дозу 150 мг/сут |
||
| 400 мг/сут |
200 мг/сут |
Поддерживать эту дозу 200 мг/сут |
||
| Добавление индукторов глюкуронидации ламотриджина пациентам, которые не принимают вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина |
||||
| Этот режим лечения следует применять при добавлении следующих препаратов без применения вальпроата:
|
200 мг/сут |
200 мг/сут |
300 мг/сут |
400 мг/сут |
| 150 мг/сут |
150 мг/сут |
225 мг/сут |
300 мг/сут |
|
| 100 мг/сут |
100 мг/сут |
150 мг/сут |
200 мг/сут |
|
| Добавление лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») |
||||
| Этот режим лечения следует применять при добавлении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина |
Поддерживать дозу, достигнутую после режима титрования (200 мг/сут) (диапазон доз 100–400 мг/сут) |
|||
| Пациентам, которые применяют лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять режим лечения, рекомендованный при сопутствующем применении вальпроата. |
||||
Прекращение приема ламотриджина пациентами с биполярными расстройствами.
По данным клинических исследований, не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать применение препарата можно сразу без постепенного уменьшения дозы.
Дети (до 18 лет).
Эпилептал® не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов.
Женщины, применяющие гормональные контрацептивы.
Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг / 150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (почти вдвое выше) для достижения максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда этинилэстрадиол/левоноргестрел не принимали, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Не исключены дозозависимые побочные реакции. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей перерыв в приеме, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина.
Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо будет увеличить в 2 раза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала лечения гормональными контрацептивами доза ламотриджина увеличивалась от 50 до 100 мг/сут еженедельно в зависимости от индивидуальной клинической реакции на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по клинической реакции на лечение такое увеличение дозы не будет необходимо.
Измеряя концентрацию ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов, можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, которые принимают гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю перерыва в применении таблеток, контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Следует рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю перерыва в приеме, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации ламотриджина.
Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо будет уменьшить до 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина уменьшать постепенно от 50 до 100 мг еженедельно (не более 25 % общей суточной дозы за неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальной клинической реакцией на лечение не будет назначено иначе.
Измеряя концентрацию ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов, можно получить подтверждение, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, которые хотят прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю перерыва в применении таблеток, контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после окончательного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения приема.
Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы.
Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах выше.
Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.
Корректировка рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.
Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.
Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к текущей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.
Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приема атазанавира/ритонавира — ее уменьшение.
Чтобы определить необходимость корректировки дозы ламотриджина, следует проводить контроль уровня ламотриджина в плазме крови до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.
Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к текущей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.
Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — ее уменьшение. Чтобы определить необходимость корректировки дозы ламотриджина, следует проводить контроль уровня ламотриджина в плазме до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).
Изменять дозу не нужно. Фармакокинетика ламотриджина у этой возрастной группы не отличается от таковой у пациентов младше 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени.
Начальную дозу, титрующую дозу и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50 % для пациентов со среднетяжелой (степень В по шкале Child–Pugh) и на 75 % — для пациентов с тяжелой (степень С по шкале Child–Pugh) печеночной недостаточностью. Титрующая доза и поддерживающая доза корректируются в зависимости от клинического эффекта (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек.
При назначении препаратов пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина основывается на индивидуальной схеме противосудорожной терапии, при лечении пациентов со значительным нарушением функции почек следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Дети.
Применение ламотриджина в качестве монотерапии у детей до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется назначать детям этой возрастной категории.
Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность такого применения не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).
Передозировка.
Симптомы и признаки
Есть сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, превышающих максимальные терапевтические дозы в 10–20 раз), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, крупные эпилептические приступы и кома. Также у пациентов с передозировкой наблюдали удлинение интервала QRS на электрокардиограмме (задержка внутрисердечной проводимости). Расширение комплекса QRS более чем до 100 мс может быть связано с более тяжелой токсичностью.
Лечение
В случае передозировки пациент должен быть госпитализирован для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Терапия должна быть направлена на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается по клиническим показаниям с учетом потенциального влияния на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). При кардиотоксичности, недостаточно реагирующей на натрия бикарбонат, можно рассмотреть применение внутривенной липидной терапии. Нет опыта применения гемодиализа как терапии при передозировке. У 6 добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Побочные реакции.
Побочные реакции при применении ламотриджина при лечении эпилепсии и биполярных расстройств основаны на данных, полученных из контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, и приведены в таблице 7 ниже. Категории частоты получены из контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии† и биполярное расстройство§). Там, где категории частоты различаются по клиническим данным испытаний при эпилепсии и биполярном расстройстве, указывается наименьшая частота. Однако там, где нет контролируемых данных клинических испытаний, категории частоты были получены из другого клинического опыта.
Для оценки частоты возникновения побочного эффекта использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 7.
| Системы органов |
Побочные реакции |
Частота |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Гематологические отклонения1 (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения») Лимфаденопатия1, псевдолимфома кожи |
Очень редко Неизвестно |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Синдром повышенной чувствительности2 Гипогаммаглобулинемия |
Очень редко Неизвестно |
| Психические нарушения |
Агрессивность, раздражительность Тики (моторные и/или фонетические), галлюцинации и спутанность сознания Ночные кошмары |
Часто Очень редко Неизвестно |
| Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль§ Сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§ Атаксия† Нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения») |
Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко |
| Нарушения со стороны органов зрения |
Диплопия†, нечеткость зрения † Конъюнктивиты |
Нечасто Редко |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота†, рвота†, диарея†, сухость во рту§ |
Часто |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы |
Повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность |
Очень редко |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Кожная сыпь5§† Алопеция, реакция фоточувствительности Синдром Стивенса — Джонсона§ Токсический эпидермальный некролиз, синдром DRESS2 |
Очень часто Нечасто Редко Очень редко |
| Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы |
Тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом |
Неизвестно |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Артралгия§ Волчанкоподобные реакции |
Часто Очень редко |
| Общие нарушения и нарушения в месте введения |
Утомляемость†, боль§, боль в спине§ |
Часто |
Описание отдельных побочных реакций.
1 Гематологические отклонения и увеличение лимфатических узлов могут быть связаны или не связаны с медикаментозной реакцией с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) / синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и Поражения со стороны иммунной системы).
2 О кожном высыпании также сообщалось как о части синдрома, известного как DRESS, связанного с системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические отклонения, нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различную степень тяжести и может, редко, привести к развитию ДВС-синдрома (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка, увеличение лимфатических узлов) могут присутствовать даже до появления высыпаний. Если такие признаки и симптомы присутствуют, пациент должен немедленно обратиться к врачу, а прием Эпилептала® необходимо прекратить, если альтернативная этиология не может быть установлена.
3 Эти эффекты были зарегистрированы в ходе другого клинического опыта.
Были сообщения, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов с уже существующей болезнью Паркинсона, а также единичные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этой патологии.
4 Печеночная дисфункция обычно наблюдается в связи с реакциями гиперчувствительности, однако отдельные случаи были зарегистрированы без явных признаков повышенной чувствительности.
5 В клинических исследованиях у взрослых кожные высыпания наблюдались у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Кожные высыпания привели к прекращению применения препарата у 2 % больных. Кожные высыпания, как правило, имели макулопапулезный характер, появлялись в течение восьми недель после начала лечения и регрессировали после прекращения приема препарата (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о возникновении тяжелых, потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Хотя большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в отдельных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).
Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не идентифицирован.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. АТ «Фармак».
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.