Epileptol®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento EPILEPTAL® (EPILEPTAL)
Composición:
Principio activo: lamotrigina;
1 tableta contiene 25 mg, 50 mg ó 100 mg de lamotrigina, calculado como sustancia al 100 %;
Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, óxido de hierro amarillo (E 172), estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Principales propiedades físico-químicas: tabletas de 25 mg y 100 mg de forma redonda, superficie biconvexa, de color amarillo pálido; tabletas de 50 mg de forma redonda, cilíndricas planas con una ranura y bisel, de color amarillo pálido. En la superficie pueden observarse ligeras vetas mármol y partículas incrustadas.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Lamotrigina.
Código ATC N03A X09.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Lamotrigina es un medicamento anticonvulsivo cuyo mecanismo de acción está relacionado con el bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial en las membranas presinápticas de los neuronas en la fase de inactivación lenta, y con la inhibición de la liberación excesiva de glutamato (un aminoácido que desempeña un papel importante en el desarrollo de las crisis epilépticas).
Farmacocinética.
Tras la administración oral, el medicamento se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas.
La lamotrigina se metaboliza activamente, siendo su principal metabolito el N-glucurónido. El periodo medio de eliminación en pacientes adultos es, en promedio, de 29 horas. Epitale® presenta un perfil farmacológico lineal. Se elimina principalmente en forma de metabolitos y parcialmente sin cambios, principalmente por la orina. En niños, el periodo medio de eliminación es menor que en adultos.
Grupos especiales de pacientes.
Niños.
El aclaramiento ajustado por peso corporal es mayor en niños que en adultos, siendo los valores más altos en niños menores de 5 años. El periodo medio de eliminación de lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos, con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra simultáneamente con inductores enzimáticos como carbamazepina y fenitoína, y aumentando el valor medio hasta un periodo de entre 45 y 50 horas cuando se administra únicamente con valproato.
Pacientes de edad avanzada.
Los resultados del análisis farmacocinético en grupos de pacientes, que incluyó tanto pacientes de edad avanzada como pacientes jóvenes con epilepsia que participaron en un mismo estudio, mostraron que el aclaramiento de lamotrigina no se modificó en un grado clínicamente significativo. Tras dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó un 12 %, de 35 ml/min/kg a los 20 años a 31 ml/min/kg a los 70 años. La reducción tras 48 semanas de tratamiento fue del 10 %, de 41 a 37 ml/min entre los grupos joven y de edad avanzada. Además, la farmacocinética de lamotrigina fue estudiada en 12 pacientes sanos de edad avanzada a quienes se administró una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango de valores medios de aclaramiento (de 0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios realizados en adultos no ancianos tras recibir una dosis única de 30 a 450 mg.
Pacientes con alteración de la función renal.
A 12 voluntarios con alteración crónica de la función renal y a 6 pacientes sometidos a hemodiálisis se les administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina. Los valores medios de CL/F fueron de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (período entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante la hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El periodo medio de eliminación desde el plasma fue de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (período entre sesiones de hemodiálisis) y 13 horas (durante la hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (entre 5,6 y 35,1) de la cantidad corporal total de lamotrigina se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Para este grupo de pacientes, la determinación de la dosis inicial de lamotrigina debe basarse en el régimen de tratamiento con antiepilépticos del paciente; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa.
Pacientes con alteración de la función hepática.
Se realizó un estudio farmacocinético de dosis única con 24 pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática y 12 voluntarios sanos en el grupo control. El valor medio del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31, 0,24 y 0,10 ml/min/kg en pacientes con grado A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh) de alteración hepática, respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en voluntarios sanos del grupo control. Generalmente, la dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con alteración hepática moderada (grado B según Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta al tratamiento.
Características clínicas.
Indicaciones.
Epilepsia.
Adultos y niños a partir de 13 años: tratamiento monoterápico y terapia adyuvante de la epilepsia, especialmente crisis parciales y generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas.
Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Epileptál® se administra como terapia adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede administrarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.
Niños de 2 a 12 años de edad: terapia adyuvante de la epilepsia, especialmente crisis parciales y generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas, así como crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.
Tratamiento monoterápico de ausencias típicas.
Trastornos bipolares (adultos a partir de 18 años).
Para la prevención de episodios emocionales en pacientes con trastorno bipolar tipo I, previniendo principalmente episodios depresivos.
Epiléptal® no está indicado para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.
Contraindicaciones.
Epiléptal® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al lamotrigino o a cualquier otro componente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Se ha demostrado que la enzima uridin-5’-difosfato-glucuroniltransferasa (UGT) es responsable del metabolismo del lamotrigino. Por lo tanto, los medicamentos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar el aclaramiento del lamotrigino. Los inductores de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe también inducen la UGT, podrían aumentar asimismo el metabolismo del lamotrigino. No existen evidencias de que el lamotrigino pueda causar estimulación o inhibición clínicamente relevante de las enzimas del citocromo P450. El lamotrigino puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas significativas.
Los medicamentos que tienen un impacto clínico determinado sobre la concentración de lamotrigino se indican en la tabla 1. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Modo de administración y dosis». Además, en esta tabla se incluyen aquellos medicamentos que tienen escaso efecto o ningún efecto sobre la concentración de lamotrigino. Por lo general, no se espera que la administración conjunta de estos fármacos produzca algún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigino.
Tabla 1.
Efecto de los medicamentos sobre la concentración de lamotrigino
| Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina |
Medicamentos que reducen la concentración de lamotrigina |
Medicamentos que tienen poco efecto o no afectan la concentración de lamotrigina |
| Valproato |
Carbamazepina Fenitoína Primidona Fenobarbital Rifampicina Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir |
Litio Bupropión Olanzapina Oxcarbazepina Felbamato Gabapentina Levetiracetam Pregabalina Topiramato Zonisamida Aripiprazol Lacosamida Paracetamol Perampanel |
Consulte la sección «Recomendaciones generales sobre la dosificación para grupos especiales de pacientes» en el apartado «Vía de administración y dosis» para obtener información detallada sobre la dosificación. Para obtener instrucciones sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, consulte la subsección «Anticonceptivos hormonales» en la sección «Precauciones de uso».
Interacción con medicamentos antiepilépticos (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
El valproato, que inhibe la glucuronidación de la lamotrigina, disminuye el metabolismo de la lamotrigina y aumenta aproximadamente al doble el periodo medio de eliminación.
Algunos medicamentos antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona) que inducen enzimas hepáticas del citocromo P450 también inducen las UGT y, como consecuencia, aceleran el metabolismo de la lamotrigina.
Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estos efectos suelen desaparecer al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se estudió la reducción de la dosis.
En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, se observó que la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la lamotrigina, y que la lamotrigina tampoco alteró el metabolismo de la oxcarbazepina.
En un estudio realizado en voluntarios sanos, se observó que la administración conjunta de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de este último.
De acuerdo con datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que la gabapentina no altera la depuración basal de la lamotrigina.
La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina se estudió evaluando los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.
La concentración plasmática estable de lamotrigina no se modifica con la administración conjunta de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.
La topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.
Según datos de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un impacto significativo en la farmacocinética de la lamotrigina.
La administración conjunta de lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales no influyó en la concentración plasmática de lamotrigina. De acuerdo con datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional simultánea de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó la depuración de lamotrigina en menos del 10 %.
Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos, estudios controlados han demostrado que la lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros antiepilépticos concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que la lamotrigina no desplaza a otros medicamentos antiepilépticos de sus uniones proteicas.
Interacción con otras sustancias psicotrópicas (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Cuando se administró conjuntamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio (dos veces al día durante 6 días) a 20 voluntarios sanos, no se modificó la farmacocinética del litio.
Dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de la lamotrigina en un estudio con 12 pacientes, y solo provocaron un ligero aumento en los niveles del glucurónido de lamotrigina.
En un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de lamotrigina en un 24 % y un 20 %, respectivamente. 200 mg de lamotrigina no afectan la farmacocinética de olanzapina.
Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en estudios con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración conjunta de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.
En un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (≥100 mg/día), las dosis de aripiprazol se incrementaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. En general, se observó una reducción aproximada del 10 % en la Cmax y el AUC de lamotrigina.
Los experimentos in vitro mostraron que el amitriptilino, bupropión, clonazepam, fluoxetina, haloperidol o lorazepam tienen solo un efecto mínimo sobre la formación del metabolito primario de lamotrigina, el N-glucurónido. Según estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se determinó que la lamotrigina no reduce la depuración de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP2D6. Los resultados de experimentos in vitro también permiten afirmar que es poco probable que clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona afecten la depuración de lamotrigina.
Interacción con anticonceptivos hormonales.
Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.
En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaron una tableta combinada de «etinilestradiol 30 µg / levonorgestrel 150 µg», se observó un aumento en la eliminación de lamotrigina de aproximadamente dos veces, lo que provocó una reducción media del 52 % en el AUC y del 39 % en la Cmax de lamotrigina. La concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente durante la semana de interrupción del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), alcanzando una concentración media aproximadamente dos veces mayor que durante la administración conjunta (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).
Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales.
Según estudios, una dosis invariable de lamotrigina de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta anticonceptiva combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción media del 19 % en el AUC y del 12 % en la Cmax de levonorgestrel. Las mediciones del nivel sérico de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol durante el estudio mostraron una supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las mediciones del nivel sérico de progesterona indicaron que no hubo signos hormonales de ovulación en ninguna de las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante, así como del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica, es desconocido (véase la subsección «Recomendaciones generales sobre la dosificación para grupos especiales de pacientes» en la sección «Vía de administración y dosis» para la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y la subsección «Anticonceptivos hormonales» en la sección «Precauciones de uso»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina en dosis superiores a 300 mg/día. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.
Interacción con otros medicamentos.
En un estudio con 10 hombres voluntarios que tomaron rifampicina, se observó un aumento en la eliminación y una reducción en el periodo de semivida de lamotrigina debido a la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para el tratamiento con lamotrigina y otros inductores de la glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Según estudios en voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para lamotrigina e inductores de la glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
Según estudios en voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg / 100 mg) redujo el AUC y la Cmax de lamotrigina en plasma (a una dosis de 100 mg) en un 32 % y un 6 %, respectivamente (véase la subsección «Recomendaciones generales sobre la dosificación para grupos especiales de pacientes» en la sección «Vía de administración y dosis»).
Según estudios, en voluntarios sanos, la administración de paracetamol a una dosis de 1 g (cuatro veces al día) redujo el AUC y la Cmin de lamotrigina en plasma en un 20 % y un 25 %, respectivamente.
Según estudios in vitro sobre el efecto de lamotrigina en los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2), lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de OCT2 en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos demuestran que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con valores de IC50 de 53,8 µM (véase la sección «Precauciones de uso»).
Interacción con pruebas de laboratorio.
Se ha notificado interacción de lamotrigina con pruebas de detección rápida de ciertos medicamentos en orina, lo que puede dar lugar a resultados falsos positivos, especialmente en la detección de fenciclidina. Para confirmar resultados positivos, se debe utilizar un método químico alternativo más específico.
Características de uso.
Precauciones especiales.
Erupciones cutáneas.
Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupciones. En la mayoría de los casos, las erupciones son moderadas y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con Epileptal®. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Reacciones adversas»).
No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) tras el uso de lamotrigina.
En adultos que participaron en estudios clínicos con las recomendaciones actuales de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos correspondieron al síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000).
La frecuencia de erupciones cutáneas graves en pacientes con trastornos bipolares es de 1 caso por cada 1000 pacientes.
En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos.
Según datos de estudios clínicos con lamotrigina, la frecuencia de casos de erupciones que condujeron a hospitalización en niños varía entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.
En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección, por lo que los médicos deben prestar atención a la posibilidad de una reacción adversa al medicamento en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.
El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas parece estar estrechamente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, con el exceso de la pauta recomendada de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas tras el uso de otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de erupciones moderadas tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin tales antecedentes.
Ante la aparición de erupciones cutáneas, debe examinarse inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y debe suspenderse el tratamiento con Epileptal®, si no existen pruebas de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si se había suspendido previamente debido a la aparición de erupciones tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tal caso, al decidir sobre la readministración del medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.
También se ha notificado que las erupciones cutáneas pueden formar parte del síndrome DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad, que se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, adenopatía, edema facial, alteraciones en la sangre, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar diferentes grados de gravedad y, rara vez, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe examinarse inmediatamente y, si no existen otras causas, debe suspenderse el tratamiento con Epileptal®.
En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer tras la readministración de lamotrigina. La readministración de lamotrigina provoca una rápida reaparición de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes a quienes se les haya suspendido previamente por meningitis aséptica tras un tratamiento anterior con lamotrigina.
También se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió tras la administración de dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o tras una titulación rápida. Si un paciente presenta signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa), se debe considerar la posibilidad de que esté relacionada con lamotrigina y evaluar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente que evite la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y que adopte medidas de protección (por ejemplo, el uso de ropa protectora y protectores solares).
El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) se asocia con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, la decisión sobre el uso de lamotrigina debe evaluarse cuidadosamente.
Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)
Se han notificado casos de LHH en pacientes que recibieron lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La LHH se caracteriza por síntomas clínicos como fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatosplenomegalia, adenopatía, citopenia, niveles elevados de ferritina en suero, hipertrigliceridemia, alteraciones hepáticas y de la coagulación. Los síntomas suelen aparecer dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. La LHH puede ser potencialmente mortal.
Los pacientes deben ser informados sobre los posibles síntomas relacionados con la LHH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si aparecen tales síntomas durante el tratamiento con lamotrigina.
Los pacientes que presenten tales síntomas deben ser examinados inmediatamente y debe considerarse el diagnóstico de LHH. Si no puede establecerse una etiología alternativa para los síntomas mencionados, el tratamiento con lamotrigina debe suspenderse.
Riesgo suicida.
En pacientes con epilepsia pueden presentarse síntomas de depresión y/o trastorno bipolar, y existen datos que indican que los pacientes con epilepsia y trastorno bipolar tienen un riesgo suicida aumentado.
Entre el 25 % y el 50 % de los pacientes con trastornos bipolares han realizado al menos un intento suicida, y pueden experimentar empeoramiento de los síntomas depresivos y/o aparición de ideas y comportamientos suicidas (conducta suicida), independientemente de si han recibido tratamiento con medicamentos para el trastorno bipolar, incluyendo Epileptal®.
Durante el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluyendo epilepsia, con medicamentos antiepilépticos, se han notificado ideas y comportamientos suicidas. Según un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron medicamentos antiepilépticos, entre ellos lamotrigina, se demostró un ligero aumento del riesgo de ideas y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que este riesgo aumente con el uso de lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de ideas y comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.
Empeoramiento clínico en el trastorno bipolar.
Los pacientes tratados con Epileptal® por trastorno bipolar deben vigilarse cuidadosamente ante empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y conducta suicida, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis. En algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, en jóvenes y en pacientes que mostraron ideas suicidas significativas antes del inicio del tratamiento, puede haber un mayor riesgo de pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.
A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe advertir sobre la necesidad de observar cualquier empeoramiento de su estado (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y/o la aparición de ideas/comportamientos suicidas o tendencias de automutilación, para que busquen ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas.
En tal caso, debe evaluarse la situación y realizarse los ajustes necesarios en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión del tratamiento en pacientes con empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y/o aparición de ideas/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes.
Anticonceptivos hormonales.
Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de la lamotrigina.
Se han obtenido datos que indican que la combinación «etinilestradiol 30 µg / levonorgestrel 150 µg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en 2 veces, lo que a su vez disminuye los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Para obtener el máximo efecto terapéutico, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta 2 veces). En mujeres que no usan medicamentos inductores de la glucuronización de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales (con una semana de descanso entre ciclos, conocida como semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento gradual y temporal de los niveles de lamotrigina durante la semana de descanso. Este aumento será mayor si la dosis de lamotrigina se incrementa unos días antes o durante la semana de descanso. Para más detalles sobre la dosificación, ver el subapartado «Recomendaciones generales de dosificación para grupos especiales de pacientes» en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Por lo tanto, las mujeres que comienzan o finalizan el uso de anticonceptivos orales deben estar bajo supervisión médica continua y, en la mayoría de los casos, necesitarán ajuste de la dosis de lamotrigina.
Otros anticonceptivos orales y terapias hormonales sustitutivas no han sido estudiados, pero podrían afectar de forma similar las propiedades farmacocinéticas de lamotrigina.
Efecto de la lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
Según un estudio clínico de interacción con 16 voluntarios sanos, se observó un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante cuando lamotrigina se administró junto con anticonceptivos hormonales (combinación «etinilestradiol 30 µg / levonorgestrel 150 µg») (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El impacto de estos cambios sobre la ovulación es desconocido. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman lamotrigina y anticonceptivos hormonales simultáneamente, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en el ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.
Efecto de la lamotrigina sobre los sustratos de los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2).
La lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal mediada por proteínas transportadoras de cationes orgánicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos que se excretan principalmente por esta vía. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Epileptal® con sustratos de OCT2 que tengan un índice terapéutico estrecho, por ejemplo, dofetilida.
Dihidrofolato reductasa.
Epileptal® es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que con su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el uso prolongado de Epileptal® no se han observado cambios significativos en la hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración de folatos en suero y eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.
Alteraciones de la función renal.
En estudios de dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se modificaron significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar pacientes con afectación renal.
Pacientes que usan otros medicamentos que contienen lamotrigina.
No se debe administrar Epileptal® a pacientes que ya están siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina, sin consulta médica previa.
Síndrome de Brugada.
En pacientes que han recibido lamotrigina se han observado anomalías arritmogénicas en el segmento ST-T y un patrón electrocardiográfico típico del síndrome de Brugada. Debe evaluarse cuidadosamente la posibilidad de usar lamotrigina en pacientes con síndrome de Brugada.
Desarrollo en niños.
No hay datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual, cambios cognitivos, emocionales y conductuales en niños.
Epilepsia.
La interrupción repentina del tratamiento con Epileptal®, como con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la interrupción inmediata del medicamento (por ejemplo, en caso de erupciones cutáneas), la dosis de Epileptal® debe reducirse gradualmente durante al menos 2 semanas.
Según datos de la literatura, crisis epilépticas graves pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace fatal. Casos similares son posibles también durante el tratamiento con Epileptal®.
Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, la mejoría en el control de un tipo de crisis debe evaluarse cuidadosamente en comparación con el empeoramiento en el control de otro tipo.
El tratamiento con lamotrigina puede exacerbar crisis mioclónicas.
Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con lamotrigina en combinación con medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.
El tratamiento de niños con crisis ausencias típicas no siempre produce efecto en todos los pacientes.
Trastornos bipolares.
Niños (menores de 18 años)
El tratamiento con antidepresivos se asocia con un riesgo aumentado de ideas y comportamientos suicidas en niños (menores de 18 años) con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.
Fertilidad.
El uso de lamotrigina en estudios reproductivos en animales no alteró la fertilidad. No existen datos sobre el efecto de Epileptal® sobre la fertilidad en humanos.
Teratogenicidad.
Epileptal® es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa. Teóricamente existe riesgo de malformaciones congénitas en el feto humano si la mujer recibe inhibidores de folatos durante el embarazo. Estudios toxicológicos reproductivos con lamotrigina en animales, a dosis inferiores a la dosis humana de 400 mg/día [ajustada por área de superficie corporal (mg/m²)], mostraron efectos tóxicos en el desarrollo de la descendencia (aumento de la mortalidad, disminución del peso corporal, aumento de cambios estructurales, alteraciones neuroconductuales), pero no mostraron efecto teratogénico.
Epileptal® contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Riesgo asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos en general.
Las mujeres en edad fértil deben consultar a su médico. Antes de planificar un embarazo debe reevaluarse la necesidad de tratamiento con medicamentos antiepilépticos. Las mujeres con epilepsia en tratamiento deben evitar la interrupción repentina de la terapia antiepiléptica, ya que esto puede provocar empeoramiento de las crisis y tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. En todo caso, debe preferirse la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada con medicamentos antiepilépticos puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los medicamentos antiepilépticos utilizados.
Riesgo asociado con el uso de lamotrigina.
Embarazo.
Se han obtenido datos poscomercialización de un estudio con más de 8700 mujeres que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre del embarazo. En general, estos datos no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluyendo fisuras orales.
Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.
Si es necesario tratar con Epileptal® durante el embarazo, debe usarse la dosis terapéutica más baja posible.
La lamotrigina tiene un efecto inhibitorio débil sobre la dihidrofolato reductasa y, teóricamente, podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embriofetal debido a la disminución de los niveles de ácido fólico (ver sección «Características de uso»). Por lo tanto, debe considerarse la necesidad de administrar ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del mismo.
Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado casos de disminución de la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, lo que aumenta el riesgo de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, el nivel de lamotrigina puede aumentar rápidamente, con riesgo potencial de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, los niveles séricos de lamotrigina deben monitorearse antes, durante y después del parto. Si es necesario, la dosis de lamotrigina debe ajustarse para mantener la concentración sérica en los niveles previos al embarazo o adaptarse según el estado clínico. Además, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de reacciones adversas dependientes de la dosis tras el parto.
Período de lactancia.
Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en concentraciones variables, lo que produce niveles en lactantes que alcanzan hasta el 50 % de los niveles maternos. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, los niveles séricos de lamotrigina pueden alcanzar concentraciones con posible efecto farmacológico.
Por lo tanto, debe compararse el beneficio de la lactancia con el riesgo potencial de efectos adversos en el niño. Si una mujer decide amamantar durante el tratamiento con Epileptal®, el niño debe vigilarse para detectar efectos adversos como sedación, erupciones cutáneas y deficiencia en el aumento de peso.
Fertilidad
Estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
En dos estudios con voluntarios se demostró que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. Durante estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía; por lo tanto, los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Dado que existe una respuesta individual a los medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las particularidades del manejo de vehículos en tales casos.
Vía de administración y dosis.
Las tabletas de Epileptal® deben tragarse enteras, sin masticar ni partir.
Si la dosis calculada de Epileptal®, por ejemplo para uso en niños (solo epilepsia) o en pacientes con alteración de la función hepática, no corresponde a la cantidad de principio activo en tabletas enteras, se debe prescribir la dosis correspondiente a la cantidad más cercana inmediatamente inferior en tabletas enteras.
Reinicio del tratamiento.
Cuando se indica el reinicio del tratamiento en un paciente que ha interrumpido previamente el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente la necesidad de aumentar la dosis de mantenimiento, ya que existe riesgo de aparición de erupciones cutáneas debido a una dosis inicial elevada y al exceso sobre el esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Cuanto mayor sea el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la atención que debe prestarse al régimen de aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo tras la interrupción del tratamiento con lamotrigina exceda en cinco veces el tiempo de semivida (ver sección «Farmacocinética»), la dosis de lamotrigina debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento según el esquema establecido.
No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si el tratamiento previo fue interrumpido debido a la aparición de erupciones cutáneas tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tal caso, al decidir sobre la posibilidad de reutilizar el medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.
Epilepsia.
A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (tabla 2), así como para niños de 2 a 12 años de edad (tabla 3). Debido al riesgo de desarrollo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento de la dosis (ver sección «Precauciones de uso»).
Si se interrumpe el uso de AIE concomitantes o se añaden otros AIE o medicamentos a los regímenes de tratamiento que contienen lamotrigina, debe considerarse el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Tabla 2.
Esquema terapéutico recomendado para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años de edad.
| Regimen de tratamiento |
Semana 1 y 2 |
Semana 3 y 4 |
Dosis de mantenimiento |
| Monoterapia |
25 mg/día (1 toma) |
50 mg/día (1 toma) |
100–200 mg/día (en 1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 50–100 mg cada 1 ó 2 semanas hasta obtener la respuesta óptima. Algunos pacientes requirieron una dosis de 500 mg/día para lograr la respuesta deseada. |
| Terapia adyuvante con valproato sódico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
|||
| Este régimen de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes |
12,5 mg/día (tomar 25 mg cada día) |
25 mg/día (1 toma) |
100–200 mg/día (en 1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 25–50 mg cada 1–2 semanas hasta obtener la respuesta óptima. |
| Terapia adyuvante sin uso de valproato, pero con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
|||
| Este régimen de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero incluye el uso de:
|
50 mg/día (1 toma) |
100 mg/día (2 tomas) |
200–400 mg/día (en 2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 100 mg cada 1–2 semanas hasta obtener la respuesta óptima. Algunos pacientes requirieron una dosis de 700 mg/día para lograr la respuesta deseada. |
| Terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
|||
| Este régimen de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina |
25 mg/día (1 toma) |
50 mg/día (1 toma) |
100–200 mg/día (en 1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 50–100 mg cada 1–2 semanas hasta obtener la respuesta óptima. |
| A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe administrar el régimen de tratamiento recomendado para el uso concomitante de lamotrigina y valproato. |
|||
Tabla 3.
Esquema recomendado de tratamiento de la epilepsia para niños de 2 a 12 años
(dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)**.
| Esquema de tratamiento |
Semanas 1 y 2 |
Semanas 3 y 4 |
Dosis de mantenimiento |
|
| Monoterapia de ausencias típicas |
0,3 mg/kg/día (1–2 tomas al día) |
0,6 mg/kg/día (1–2 tomas al día) |
1–15 mg/kg/día (en 1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada 1–2 semanas hasta obtener una respuesta óptima, con un máximo de 200 mg/día |
|
| Terapia adyuvante con ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») |
||||
| Este esquema de tratamiento implica el uso de ácido valproico, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes |
0,15 mg/kg/día* (1 toma al día) |
0,3 mg/kg/día (1 toma al día) |
1–5 mg/kg/día (en 1–2 tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 0,3 mg/kg/día cada 1–2 semanas hasta obtener una respuesta óptima, máximo 200 mg/día |
|
| Terapia adyuvante sin ácido valproico, pero con inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») |
||||
| Este esquema de tratamiento no incluye el uso de ácido valproico, pero sí incluye el uso de:
|
0,6 mg/kg/día (2 tomas) |
1,2 mg/kg/día (2 tomas) |
5–15 mg/kg/día (en 1–2 tomas) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 1,2 mg/kg/día cada 1–2 semanas hasta obtener una respuesta óptima, máximo 400 mg/día |
|
| Terapia adyuvante sin ácido valproico ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») |
||||
| Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina |
0,3 mg/kg/día (1–2 tomas) |
0,6 mg/kg/día (1–2 tomas) |
1–10 mg/kg/día (en 1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada 1–2 semanas hasta alcanzar una respuesta óptima, máximo 200 mg/día |
|
| A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»), se les debe administrar el esquema de tratamiento recomendado para el uso concomitante de lamotrigina y ácido valproico. |
||||
* Si la dosis calculada es inferior a 1 mg, no se recomienda tomar Epileptal®.
** Si la dosis calculada de lamotrigina no puede alcanzarse con la ingestión de comprimidos enteros, la dosis debe redondearse a la dosis más cercana correspondiente a un número entero de comprimidos.
Para asegurar el mantenimiento de la dosis terapéutica, debe controlarse el peso corporal del niño y ajustarse la dosis en caso de cambios en el peso. Es muy probable que los pacientes de entre 2 y 6 años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.
Si se logra el control epiléptico mediante terapia de adición, puede suspenderse el uso de los AED concomitantes y continuar con monoterapia con Epileptal®.
Debe tenerse en cuenta que, dada la ausencia de comprimidos de Epileptal® en dosis de 2 mg, no es posible iniciar adecuadamente el tratamiento en niños con un peso corporal inferior a 17 kg.
Niños menores de 2 años.
Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia de adición en crisis parciales en niños de entre 1 mes y 2 años de edad (véase la sección «Propiedades farmacológicas») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Epileptal® en niños menores de 2 años. Si, basándose en la necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento con Epileptal®, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas».
Trastornos bipolares.
Adultos (de 18 años o más).
Las pautas recomendadas de aumento de dosis y las dosis de mantenimiento para adultos (de 18 años o más) se indican en las siguientes tablas.
Debe seguirse el régimen de transición descrito a continuación. Este régimen incluye un aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora durante 6 semanas (véase la tabla 4), tras lo cual, si clínicamente es conveniente, puede suspenderse la toma de otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos (véase la tabla 5).
Debido al riesgo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad de aumento posterior de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Tabla 4.
Pauta recomendada de aumento de la dosis de lamotrigina para alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de adultos (de 18 años o más) con trastornos bipolares.
| Esquema de tratamiento |
Semana 1 y 2 |
Semana 3 y 4 |
Semana 5 |
Dosis objetivo de estabilización∗ (semana 6) |
| Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
||||
| Este esquema de tratamiento supone el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina |
25 mg/día (1 toma) |
50 mg/día (1–2 tomas) |
100 mg/día (1–2 tomas) |
200 mg/día dosis habitual objetivo para obtener una respuesta óptima (1–2 tomas) En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día |
| Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina — ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
||||
| Este esquema de tratamiento supone el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes |
12,5 mg/día (25 mg cada dos días) |
25 mg/día (1 toma) |
50 mg/día (1–2 tomas) |
100 mg/día — dosis habitual objetivo para obtener una respuesta óptima (1–2 tomas). Se puede utilizar una dosis diaria máxima de 200 mg según la respuesta clínica |
| Terapia adyuvante sin valproato, pero con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
||||
| Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir |
50 mg/día (1 toma) |
100 mg/día (2 tomas) |
200 mg/día (2 tomas) |
300 mg/día en la semana 6, aumentando hasta 400 mg/día si es necesario en la semana 7 para alcanzar una respuesta óptima (en 2 tomas) |
| A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de titulación recomendado para el uso concomitante con valproato. |
||||
* La dosis de mantenimiento establecida como objetivo puede modificarse según la respuesta clínica.
Después de alcanzar la dosis de mantenimiento establecida necesaria, el uso de otros medicamentos psicotrópicos puede interrumpirse según el esquema indicado a continuación (ver tabla 5).
Tabla 5.
Adultos (de 18 años de edad en adelante): dosis de mantenimiento establecida en trastornos bipolares tras la interrupción de los medicamentos concomitantes.
| Regimen de tratamiento |
Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (hasta la interrupción) |
1.ª semana (comienza con la interrupción) |
2.ª semana |
3.ª semana y posteriores∗ |
|
| Interrupción del ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina |
|||||
| En caso de interrumpir el ácido valproico, se duplica la dosis de mantenimiento sin superar un incremento de 100 mg/semana |
100 mg/día |
200 mg/día |
Mantener la dosis de 200 mg/día (dividida en 2 tomas) |
||
| 200 mg/día |
300 mg/día |
400 mg/día |
Mantener la dosis de 400 mg/día |
||
| Interrupción de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina |
|||||
| Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir el uso de:
|
400 mg/día |
400 mg/día |
300 mg/día |
200 mg/día |
|
| 300 mg/día |
300 mg/día |
225 mg/día |
150 mg/día |
||
| 200 mg/día |
200 mg/día |
150 mg/día |
100 mg/día |
||
| Interrupción de medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
|||||
| Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina |
Mantener la dosis alcanzada durante el aumento de dosis (200 mg/día), dividida en 2 tomas (rango de dosis 100–400 mg) |
||||
| A los pacientes que toman medicamentos con influencia desconocida sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe mantener el régimen de tratamiento con la dosis actual de Epileptal® y ajustarla según el estado clínico. |
|||||
* La dosis puede aumentarse si es necesario hasta 400 mg/día.
Cambio de la dosificación de lamotrigina en pacientes con trastornos bipolares al añadir otros medicamentos.
No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos, pero basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, se puede recomendar el siguiente esquema (véase la tabla 6).
Tabla 6.
Adultos (de 18 años o más): ajuste de la dosis diaria de lamotrigina en pacientes con trastornos bipolares al añadir otros medicamentos.
| Esquema de tratamiento |
Dosis estabilizada actual (antes del tratamiento adicional) |
1.ª semana (comienza con el tratamiento adicional) |
2.ª semana |
3.ª semana y siguientes |
| Tratamiento adicional con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina |
||||
| Este esquema de tratamiento debe aplicarse cuando se añada valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes |
200 mg/día |
100 mg/día |
Mantener la dosis 100 mg/día |
|
| 300 mg/día |
150 mg/día |
Mantener la dosis 150 mg/día |
||
| 400 mg/día |
200 mg/día |
Mantener esta dosis 200 mg/día |
||
| Tratamiento adicional con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), según la dosis inicial de lamotrigina |
||||
| Este esquema de tratamiento debe aplicarse cuando se añadan los siguientes medicamentos sin valproato:
|
200 mg/día |
200 mg/día |
300 mg/día |
400 mg/día |
| 150 mg/día |
150 mg/día |
225 mg/día |
300 mg/día |
|
| 100 mg/día |
100 mg/día |
150 mg/día |
200 mg/día |
|
| Tratamiento adicional con medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») |
||||
| Este esquema de tratamiento debe aplicarse cuando se añadan otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina |
Mantener la dosis alcanzada tras el esquema de aumento de dosis (200 mg/día) (rango de dosis 100–400 mg/día) |
|||
| A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para el uso concomitante de valproato. |
||||
Interrupción del tratamiento con lamotrigina en pacientes con trastornos bipolares.
Según los datos de estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la interrupción repentina del medicamento en comparación con placebo. Por lo tanto, el tratamiento puede interrumpirse inmediatamente sin necesidad de reducción progresiva de la dosis.
Niños (menores de 18 años).
Epitale® no está indicado para el tratamiento de trastornos bipolares en niños (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de retirada no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento en el nivel de conducta suicida (ver secciones «Propiedades de uso especiales» y «Farmacodinamia»).
Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales.
Mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales.
La administración conjunta de etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg / 150 µg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción de los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, pueden ser necesarias dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la respuesta terapéutica máxima. Durante la semana en que no se toma etinilestradiol/levonorgestrel, se observa un aumento del doble en los niveles de lamotrigina. No se pueden excluir reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, debe considerarse el uso de métodos anticonceptivos que no incluyan una pausa semanal como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Propiedades de uso especiales» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no utilizan inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
La dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá aumentarse generalmente al doble (ver secciones «Propiedades de uso especiales» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda que, tras el inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina aumente entre 50 y 100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual al tratamiento. El aumento de la dosis no debe superar este nivel, salvo que la respuesta clínica al tratamiento lo justifique.
La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales con una pausa semanal sin comprimidos, el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, entre el día 15 y el 21 del ciclo de toma de comprimidos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana de pausa como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Propiedades de uso especiales» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Interrupción del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no utilizan inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
La dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá reducirse generalmente al 50 % (ver secciones «Propiedades de uso especiales» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda reducir la dosis diaria de lamotrigina progresivamente entre 50 y 100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante 3 semanas, salvo que la respuesta clínica individual al tratamiento indique otra pauta.
Medir la concentración de lamotrigina en suero sanguíneo antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean interrumpir el uso de anticonceptivos hormonales con una semana de pausa sin comprimidos, el control del nivel de lamotrigina en suero sanguíneo debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, entre el día 15 y el 21 del ciclo de toma de comprimidos. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina tras la interrupción definitiva del anticonceptivo no deben tomarse durante la primera semana tras la interrupción.
Inicio del tratamiento con lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.
El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas anteriores.
Inicio e interrupción del uso de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y también toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.
No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.
Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.
No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade al tratamiento actual con atazanavir/ritonavir.
En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar atazanavir/ritonavir, y reducirla al interrumpir su uso.
Para determinar la necesidad de ajuste de la dosis de lamotrigina, debe realizarse un control del nivel de lamotrigina en plasma antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción del tratamiento con atazanavir/ritonavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.
No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade al tratamiento actual con lopinavir/ritonavir.
En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar lopinavir/ritonavir, y reducirla al interrumpir su uso. Para determinar la necesidad de ajuste de la dosis de lamotrigina, debe realizarse un control del nivel de lamotrigina en plasma antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción del tratamiento con lopinavir/ritonavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes de edad avanzada (65 años o más).
No es necesario modificar la dosis. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere de la observada en pacientes menores de 65 años (ver sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función hepática.
La dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse en un 50 % para pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la escala de Child-Pugh) y en un 75 % para pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la escala de Child-Pugh). La dosis de titulación y la dosis de mantenimiento se ajustarán según la respuesta clínica (ver sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función renal.
Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal. En el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se basará en el esquema individual de tratamiento antiepiléptico. En pacientes con alteración significativa de la función renal, debe reducirse la dosis de mantenimiento de lamotrigina (ver secciones «Propiedades de uso especiales» y «Farmacocinética»).
Niños.
No se ha estudiado el uso de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adicional en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adicional en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños de esta categoría de edad.
Lamotrigina no está indicada para su uso en niños (menores de 18 años) con trastornos bipolares, ya que no se ha demostrado su eficacia y debido al riesgo aumentado de pensamientos suicidas (ver sección «Propiedades de uso especiales»).
Sobredosis.
Síntomas y signos
Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyeron ataxia, nistagmo, alteración del estado de conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se han observado prolongación del intervalo QRS en el electrocardiograma (retraso en la conducción intraventricular) en pacientes con sobredosis. Una ampliación del complejo QRS superior a 100 ms puede asociarse con una toxicidad más grave.
Tratamiento
En caso de sobredosis, el paciente debe hospitalizarse para recibir la terapia de soporte adecuada. El tratamiento debe dirigirse a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento adicional se indicará según las indicaciones clínicas, considerando el posible efecto sobre la conducción cardíaca (ver sección «Propiedades de uso especiales»). En caso de cardiotoxicidad que no responda adecuadamente al bicarbonato de sodio, puede considerarse la administración de terapia lipídica intravenosa. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis como tratamiento de la sobredosis. En 6 voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con lamotrigina en epilepsia y trastorno bipolar se basan en datos procedentes de estudios clínicos controlados y en otra experiencia clínica, y se indican en la tabla 7 a continuación. Las categorías de frecuencia se han obtenido de estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia† y trastorno bipolar§). Cuando las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de los ensayos en epilepsia y trastorno bipolar, se indica la frecuencia más baja. Sin embargo, cuando no existen datos controlados de ensayos clínicos, las categorías de frecuencia se han obtenido a partir de otra experiencia clínica.
Para evaluar la frecuencia de aparición de una reacción adversa se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 7.
| Sistemas de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Alteraciones hematológicas1 (que incluyen neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica y agranulocitosis), linfohistiocitosis hemofagocítica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso») Linfadenopatía1, pseudolinfoma cutáneo |
Muy raro No conocido |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Síndrome de hipersensibilidad2 Hipogammaglobulinemia |
Muy raro No conocido |
| Alteraciones psiquiátricas |
Agresividad, irritabilidad Tics (motor y/o fonético), alucinaciones y confusión mental Pesadillas |
Frecuente Muy raro No conocido |
| Alteraciones del sistema nervioso |
Dolor de cabeza§ Somnolencia†§, insomnio†, vértigo†§, temblor†, estado de ansiedad§ Ataxia† Nistagmo†, meningitis aséptica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso») |
Muy frecuente Frecuente Ocasional Raro Muy raro |
| Alteraciones oculares |
Diplopía†, visión borrosa† Conjuntivitis |
Ocasional Raro |
| Alteraciones gastrointestinales |
Náuseas†, vómitos†, diarrea†, sequedad de boca§ |
Frecuente |
| Alteraciones del sistema hepatobiliar |
Aumento de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas, alteración de la función hepática4, insuficiencia hepática |
Muy raro |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea5§† Alopecia, reacción de fotosensibilidad Síndrome de Stevens-Johnson§ Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS2 |
Muy frecuente Ocasional Raro Muy raro |
| Alteraciones renales y del sistema urinario |
Nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis |
No conocido |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Artralgia§ Reacciones lúpicas |
Frecuente Muy raro |
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Cansancio†, dolor§, dolor de espalda§ |
Frecuente |
Descripción de reacciones adversas individuales.
1 Las alteraciones hematológicas y el aumento de los ganglios linfáticos pueden estar o no relacionados con una reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) / síndrome de hipersensibilidad (ver «Precauciones de uso» y Trastornos del sistema inmunológico).
2 También se han notificado erupciones cutáneas como parte de un síndrome conocido como DRESS, asociado con manifestaciones sistémicas, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones hematológicas, disfunción hepática y renal. El síndrome puede presentarse con grados variables de gravedad y, rara vez, puede conducir al desarrollo del síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) y a insuficiencia multiorgánica. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, aumento de los ganglios linfáticos) pueden estar presentes incluso antes de la aparición de la erupción cutánea. Si están presentes estos signos y síntomas, el paciente debe acudir inmediatamente al médico y se debe suspender el tratamiento con Epileptal®, a menos que se pueda establecer una etiología alternativa.
3 Estos efectos se han registrado durante otra experiencia clínica.
Se han notificado casos en los que lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson ya existente, así como informes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta patología.
4 La disfunción hepática generalmente se observa en relación con reacciones de hipersensibilidad, pero se han notificado casos aislados sin signos evidentes de hipersensibilidad.
5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en el 8-12 % de los pacientes que tomaban lamotrigina y en el 5-6 % de los pacientes que tomaban placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 2 % de los pacientes. La erupción cutánea generalmente era de tipo máculo-papular, aparecía dentro de las ocho semanas posteriores al inicio del tratamiento y remitía tras la suspensión del fármaco (ver sección «Precauciones de uso»).
Se han notificado reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión del fármaco, algunos presentan cicatrices irreversibles; en casos aislados, estos síntomas han conducido a un desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).
El riesgo general de aparición de erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo por el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido identificado.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por estuche.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. AT «Farmak».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.