Энзалутамид-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНЗАЛУТАМИД-ВИСТА (ENZALUTAMID-VISTA)

Состав:

действующее вещество: энзалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит энзалутамида 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: метакриловый сополимер (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, стеарат магния;

оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 40 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, желтого цвета, с тиснением 40 на одной стороне;

для дозировки 80 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, желтого цвета, с тиснением 80 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и родственные средства, антиандрогены. Код АТХ L02B B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогеновых рецепторов на клетках. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, не определяемые при анализе, активность андрогеновых рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток посредством андрогеновых рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогеновых рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогеновых рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогеновыми рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогеновых рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогеновых рецепторов.

Фармакодинамические свойства

В ходе III фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось не менее чем 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем.

В ходе III фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, у пациентов, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50 % снижения по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших плацебо: 78 % против 3,5 % (разница – 74,5 %, р < 0,0001).

В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, ранее не получавших химиотерапию, у пациентов, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50 % снижения по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: 82,1 % против 20,9 % (разница – 61,2 %, р < 0,0001).

В исследовании с участием одной когорты пациентов (9785-CL-0410), ранее получавших в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизон), у 22,4 % пациентов было зарегистрировано ≥ 50 % снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. В зависимости от предыдущего анамнеза химиотерапии доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50 % составила 22,1 % и 23,2 % в группе без предыдущей химиотерапии и группе применения химиотерапии соответственно. В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтверждённого ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой применения бикалутамида: 81,3 % и 31,3 % соответственно (разница = 50 %, р < 0,0001).

В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтверждённого ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой плацебо: 76,3 % и 2,4 % соответственно (разница – 73,9 %, р < 0,0001).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в трёх рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с метастатическим раком предстательной железы при прогрессировании заболевания на фоне андроген-депривационной терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, ранее не получавшие лечение с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, ранее получавшие доцетаксель; исследование PROSPER включало пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Кроме того, эффективность у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) также была установлена в одном рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Все пациенты получали аналог ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию. В исследуемой группе энзалутамид применяли перорально в дозе 160 мг в сутки. В пяти клинических исследованиях (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза).

Независимые изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в четырёх исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, соответствующих критериям выбывания из исследования, как указано ниже для каждого исследования.

Исследование MDV3100-13 (EMBARK) (пациенты с высоким риском неметастатического рака мочевого пузыря с BCR).

В исследовании EMBARK приняли участие 1068 пациентов с высоким риском неметастатического рака мочевого пузыря с BCR, которые были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения лечения энзалутамидом перорально в дозе 160 мг один раз в сутки одновременно с АДТ (N = 355), энзалутамидом перорально в дозе 160 мг один раз в сутки в открытой монотерапии (N = 355) или плацебо перорально 1 раз в сутки одновременно с АДТ (N = 358) (АДТ определяется как лейпролид). Все пациенты ранее проходили окончательную терапию радикальной простатэктомией или лучевой терапией (включая брахитерапию) или обоими методами с лечебной целью. Пациенты должны были иметь подтверждение неметастатического заболевания с помощью слепого независимого центрального обзора (BICR) и биохимический рецидив высокого риска (определён как время удвоения ПСА ≤9 месяцев). Пациенты также должны были иметь значение ПСА ≥1 нг/мл, если им ранее проводилась радикальная простатэктомия (с лучевой терапией или без неё) как первичное лечение рака простаты, или значение ПСА не менее чем на 2 нг/мл выше надирного уровня, если им ранее проводили только лучевую терапию. Пациенты, ранее перенесшие простатэктомию и подходящие кандидаты для лучевой терапии, определённые исследователем, были исключены из исследования.

Пациенты были стратифицированы по скрининговому уровню ПСА (≤10 нг/мл против >10 нг/мл), времени удвоения ПСА (≤3 месяца против >3 месяцев до ≤9 месяцев) и предыдущей гормональной терапии (предыдущая гормональная терапия против отсутствия предыдущей гормональной терапии). Для пациентов, у которых значения ПСА были неопределяемыми (<0,2 нг/мл) на 36-й неделе, лечение было приостановлено на 37-й неделе, а затем возобновлено, когда значения ПСА увеличились до ≥2,0 нг/мл для пациентов с предыдущей простатэктомией или ≥5,0 нг/мл для пациентов без предыдущей простатэктомии. Для пациентов, у которых значения ПСА были выявлены на 36-й неделе (≥0,2 нг/мл), лечение продолжалось без приостановки до достижения критериев окончательного прекращения лечения. Лечение окончательно прекращалось, когда развитие рентгенологической прогрессии было подтверждено централизованным обзором после первоначальной локальной оценки.

Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между тремя группами лечения. Общая медиана возраста на момент рандомизации составила 69 лет (диапазон: 49–93). Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (83,2 %), 7,3 % были азиатами и 4,4 % — негроидной расы. Медиана времени удвоения ПСА составила 4,9 месяца. 74 % пациентов ранее проходили окончательную терапию радикальной простатэктомией, 75 % пациентов ранее проходили лучевую терапию, а 49 % пациентов ранее проходили терапию обоими методами. 32 % пациентов имели балл по шкале Глисона ≥8. Балл по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) на момент включения в исследование составил 0 для 92 % пациентов и 1 для 8 % пациентов.

Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов (ВБМ) у пациентов, рандомизированных для получения энзалутамида плюс АДТ, по сравнению с пациентами, рандомизированными для получения плацебо плюс АДТ. Выживаемость без метастазов определялась как время от рандомизации до рентгенологической прогрессии или летального исхода во время исследования, в зависимости от того, что наступило раньше.

Вторичные конечные точки, оценивавшиеся по множественной проверке, включали время до прогрессирования ПСА, время до первого применения противоопухолевой терапии и общую выживаемость. Другой вторичной конечной точкой, проверяемой по множественной проверке, была ВБМ у пациентов, рандомизированных для получения энзалутамида как монотерапии, по сравнению с пациентами, рандомизированными для получения плацебо плюс АДТ. После введения АДТ в виде энзалутамида плюс АДТ или плацебо плюс АДТ уровень тестостерона быстро снижался до кастрационного уровня и оставался низким до прерывания лечения через 37 недель. После прерывания уровень тестостерона постепенно повышался почти до исходного уровня. После повторного начала лечения он снова снижался до кастрационного уровня. В группе монотерапии энзалутамидом уровень тестостерона повышался после начала лечения и возвращался к исходному уровню после прерывания лечения. Они снова выросли после возобновления лечения энзалутамидом.

Исследование 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенты с мГЧРПЖ)

В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с мГЧРПЖ, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения энзалутамидом плюс АДТ или плацебо плюс АДТ (АДТ, определённый как аналог ЛГРГ, или билатеральная орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид по 160 мг один раз в сутки (N = 574) или плацебо (N = 576).

Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, подтверждённым положительным результатом радиологического исследования (по заболеванию костей) или зафиксированными метастатическими поражениями, установленными по КТ или МРТ (для мягких тканей), соответствовали критериям включения. Пациенты, у которых распространение заболевания ограничивалось региональными тазовыми лимфатическими узлами, не включались в исследование. Пациенты могли получать до 6 циклов терапии доцетакселом в течение 2 месяцев с первого дня применения лекарственного средства без каких-либо признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Из исследования исключались пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в мозг или активными лептоменингеальными заболеваниями, или с наличием судорог в анамнезе или наличием каких-либо расстройств, которые могут способствовать судорожному приступу.

Демографические и исходные характеристики участников в двух группах лечения были хорошо сбалансированы. Средний возраст при рандомизации составил 70 лет в обеих группах терапии. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (80,5 %); 13,5 % были монголоидной расы и 1,4 % — негроидной расы. На начале исследования оценка состояния по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составила 0 для 78 % и 1 для 22 % пациентов. Участников стратифицировали по низкой и высокой степени патологического процесса и предыдущей терапии доцетакселом при раке предстательной железы. 37 % пациентов имели низкую степень заболевания, а 63 % пациентов имели высокую степень патологического процесса. 82 % пациентов не получали предыдущей терапии доцетакселом, 2 % — получили 1–5 циклов и 16 % — 6 предыдущих циклов. Параллельная терапия доцетакселом не допускалась.

Показатель выживаемости без радиографической прогрессии (рБПВ), основанный на независимом центральном обзоре, был основной конечной точкой, определённой как время от рандомизации до первых объективных доказательств рентгенографической прогрессии заболевания или летального исхода (по любой причине с момента рандомизации до 24 недель с момента прекращения приёма лекарственного средства) в зависимости от того, что наступило раньше. Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска рБПВ на 61 % по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95 % ДИ: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Последовательные результаты рБПВ наблюдались у пациентов с высокой или низкой степенью заболевания и пациентов с предыдущей терапией доцетакселом и без неё. Медиана времени до рБПВ не была достигнута в группе энзалутамида и составила 19 месяцев (95 % ДИ: 16,6, 22,2) в группе плацебо. Основными вторичными конечными точками эффективности, оценёнными в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время начала новой противоопухолевой терапии, уровень неопределяемого ПСА (снижение до < 0,2 мкг/л) и уровень объективного ответа (RECIST 1.1 на основе независимого обзора). Для всех этих вторичных конечных точек было продемонстрировано статистически значимое улучшение у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Ещё одной основной вторичной конечной точкой эффективности, оценивавшейся в исследовании, был показатель общей выживаемости. В предварительно определённом итоговом анализе общей выживаемости, проведённом, когда зарегистрировано 356 летальных случаев, продемонстрировано статистически значимое снижение риска летального исхода на 34 % в группе пациентов, которые были рандомизированы для приёма энзалутамида, по сравнению с группой, рандомизированной для приёма плацебо [HR = 0,66, (95 % ДИ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Среднее время общей выживаемости не было достигнуто ни в одной группе лечения. Расчётное среднее время наблюдения для всех пациентов составило 44,6 месяца. Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЖ)

В исследование PROSPER было включено 1401 пациент с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, эти пациенты продолжали андроген-депривационную терапию (АДТ; применение аналога ЛГРГ или предыдущая билатеральная орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании было необходимо время удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев, уровень ПСА ≥ 2 нг/мл и подтверждение неметастатического заболевания при централизованной независимой слепой оценке (ЦНСО).

В исследовании было разрешено участие пациентов с сердечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентов, принимающих средства, которые приводят к снижению судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными припадками в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или те, кто ранее получал некоторые лекарственные средства по поводу рака предстательной железы (т.е. химиотерапию, кетоконазол, абиратерон ацетат, аминоглутетимид и/или энзалутамид). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на приём энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удвоения уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ЧУПСА) (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев) и применения остеомодифицирующих средств (да или нет). Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составила 74 года в группе энзалутамида и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (приблизительно 71 %) в исследовании были европеоидной расы; 16 % — монголоидной расы, 2 % — негроидной расы. У 81 % пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) составила 0, а у 19 % пациентов — составила 1.

Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до рентгенографической прогрессии или летального исхода в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографической прогрессии, в зависимости от того, какое событие наступило первым. Основные вторичные конечные точки, оценивавшиеся в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ОВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии.

При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически достоверное снижение относительного риска рентгенографической прогрессии или летального исхода на 71 % по сравнению с плацебо [HR = 0,29 (95 % ДИ: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Медиана ВБМ составила 36,6 месяца (95 % ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 14,7 месяца (95 % ДИ: 14,2–15) в группе плацебо.

Сопоставимые результаты ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, стратифицированных по ЧУПСА (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев), демографическому региону (Северная Америка, Европа, другие регионы), возрасту (< 75 лет или ≥ 75 лет), предыдущему применению остеомодифицирующих лекарственных средств (да или нет). Итоговый анализ общей выживаемости, проведённый после регистрации 466 летальных случаев, показал статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов, рандомизированных для приёма энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приёма плацебо, с 26,6 % снижением риска летального исхода [коэффициент риска (HR) = 0,734, (95 % ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Медиана времени наблюдения составила 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо соответственно. 33 % пациентов, получавших энзалутамид, и 65 % пациентов, получавших плацебо, прошли по меньшей мере один последующий цикл противоопухолевой терапии, что может продлить общую выживаемость.

Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93 % по сравнению с плацебо [HR = 0,07 (95 % ДИ: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составила 37,2 месяца (95 % ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,8, 4) в группе плацебо.

Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное удлинение времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [HR = 0,21 (95 % ДИ: 0,17–0,26), p < 0,0001]. Медиана времени до первого применения новой противоопухолевой терапии составила 39,6 месяца (95 % ДИ: 37,7–НД) в группе энзалутамида и 17,7 месяца (95 % ДИ: 16,2–19,7) в группе плацебо.

Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с неметастатическим / метастатическим КРРПЖ, которые не получали химиотерапию)

В исследование STRIVE было включено 396 пациентов с КРРПЖ (неметастатическим или метастатическим), которые имели подтверждённое (серологически или рентгенологически) прогрессирование заболевания, несмотря на первичную андроген-депривационную терапию; больные были рандомизированы на приём либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 198), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 198). ВБП (выживаемость без прогрессирования) было установлено основной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первых объективных доказательств прогрессии по рентгенологическим данным, ПСА-прогрессии или летального исхода во время исследования.

Медиана ВБП составила 19,4 месяца (95 % ДИ: 16,5, не достигнуто) в группе энзалутамида по сравнению с 5,7 месяца (95 % ДИ: 5,6, 8,1) в группе бикалутамида [HR = 0,24 (95 % ДИ: 0,18, 0,32), р < 0,0001].

Значимое преимущество энзалутамида по сравнению с бикалутамидом и стабильное улучшение ВБП наблюдались во всех предварительно определённых подгруппах пациентов. Из подгруппы пациентов с неметастатическим КРРПЖ (N = 139) у 19 из 70 (27,1 %) лиц, получавших энзалутамид, и у 49 из 69 (71 %) лиц, получавших бикалутамид, регистрировали ВБП (всего 68 случаев). Отношение риска составило 0,24 (95 % ДИ: 0,14, 0,42), а медиана периода ВБП не была достигнута в группе энзалутамида против 8,6 месяца в группе бикалутамида.

Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, которые не получали химиотерапию)

В исследование TERRAIN было включено 375 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые не получали хими- и антиандрогенную терапию. Они были рандомизированы на приём либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 184), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 191). Медиана ВБП составила 15,7 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, против 5,8 месяца для пациентов, получавших бикалутамид [HR = 0,44 (95 % ДИ: 0,34, 0,57), р < 0,0001]. Выживаемость без прогрессирования была определена по объективным рентгенологическим данным о прогрессировании заболевания путём независимого центрального обзора связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или летального исхода по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше. Стабильное улучшение ВБП наблюдалось во всех предварительно определённых подгруппах пациентов.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с КРРПЖ, которые не получали химиотерапию). Всего 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами, которые не получали химиотерапию, были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными расстройствами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)] в анамнезе, и пациенты, которые принимали лекарственные средства, которые могут снижать судорожный порог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванной раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии, осложнения со стороны костей или клинического прогрессирования) и начала или цитотоксической терапии, или лечения другим исследуемым средством или до развития непереносимой токсичности.

Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 71 год (42–93 года), а расовое распределение было следующим: европейцы составляли 77 %, азиаты — 10 %, афроамериканцы — 2 %, представители других или не установленных рас — 11 %. У 68 % отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG, и у 32 % пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG. У 67 % пациентов исходная оценка боли составляла 0–1 (отсутствие симптомов), а у 32 % пациентов — 2–3 (умеренные симптомы) при оценке по короткому опроснику по оценке боли (сокращённая форма) (усиление боли за последние 24 часа по шкале от 0 до 10). Приблизительно у 45 % пациентов на начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12 % пациентов отмечались висцеральные (лёгкие и/или печень) метастазы. Составными первичными точками показателей эффективности были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, лучшей общей ответной реакцией со стороны мягких тканей, времени до первого костного осложнения, ПСА-ответу (снижение ≥ 50 % от исходного уровня), периоду прогрессии по уровню ПСА и периоду ухудшения общего балла по шкале FACT-P.

Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и/или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.

В промежуточном анализе общей выживаемости при летальном исходе 540 пациентов было показано, что при лечении энзалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска летального исхода на 29,4 % [отношение рисков (ОР) = 0,706 (95 % ДИ: 0,60; 0,84), р < 0,0001]. Обновлённый анализ проводился при наличии 784 летальных случаев.

Результаты обновлённого анализа выживаемости (средний период выживаемости составил 35,3 и 31,3 месяца соответственно [ОР = 0,77 (95 % ДИ: 0,67; 0,88), р < 0,0002]) соответствовали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости составил 32,4 и 30,2 месяца соответственно [ОР = 0,71 (95 % ДИ: 0,60; 0,84), р < 0,00041]).

В обновлённом анализе 52 % пациентов, принимавших энзалутамид, и 81 % пациентов, принимавших плацебо, проходили лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, что может продлевать период общей выживаемости.

Заключительный анализ пятилетних данных исследования PREVAIL показал, что у пациентов, получавших энзалутамид, сохранялось статистически значимое увеличение показателя общей выживаемости (ОВ) по сравнению с таким у пациентов группы плацебо [HR = 0,835, (95 % ДИ: 0,75, 0,93); p-значение = 0,0008], несмотря на то, что 28 % пациентов, получавших плацебо, переходили на энзалутамид. Пятилетний показатель ОВ составил 26 % для группы энзалутамида по сравнению с 21 % для группы плацебо.

В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или летального исхода на 81,4 % в группе энзалутамида [ОР = 0,19 (95 % ДИ: 0,15; 0,23), р < 0,0001]. Прогрессия отмечалась у 118 (14 %) пациентов, получавших лечение энзалутамидом, и у 321 (40 %) пациентов, получавших плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95 % ДИ: 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определённых подгруппах пациентов (например, возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, заболевание внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ во время наблюдения было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или летального исхода на 69,3 % в группе энзалутамида [ОР = 0,31 (95 % ДИ: 0,27; 0,35), р < 0,0001]. Медиана рБПВ составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по следующим проспективно определённым конечным точкам. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 месяцев для пациентов, получавших энзалутамид, и 10,8 месяца для пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,35; (95 % ДИ: 0,3; 0,4), р < 0,0001].

Пациенты из группы энзалутамида с определённым заболеванием на начальном уровне и наличием объективного ответа со стороны мягких тканей составили 58,8 % (95 % ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5 % (95 % ДИ: 3; 7,7) пациентов, получавших плацебо. Абсолютная разница в объективном ответе со стороны мягких тканей между пациентами группы энзалутамида и плацебо составила 53,9 % [(95 % ДИ: 48,5; 59,1), р < 0,0001]. Полный ответ отмечался у 19,7 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1 % пациентов, получавших плацебо, а частичный ответ отмечался у 39,1 % пациентов, получавших энзалутамид, против 3,9 % пациентов, получавших плацебо.

Энзалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28 % [ОР = 0,718 (95 % ДИ: 0,61; 0,84), р < 0,0001]. Осложнение со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление спинного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66,3 %) — в результате лучевой терапии, 79 случаев (13,5 %) — сдавление спинного мозга, 70 случаев (11,9 %) — патологический костный перелом, 45 случаев (7,6 %) — изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случая (3,7 %) — хирургия на костной ткани.

У пациентов, получавших энзалутамид, отмечалась достоверно более высокая ПСА-ответная реакция (определялась как снижение ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78 % против 3,5 % (разница = 74,5 %, р < 0,0001).

Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составила 11,2 месяца у пациентов из группы энзалутамида и 2,8 месяца — у пациентов группы плацебо [ОР = 0,17 (95 % ДИ: 0,15; 0,2), р < 0,0001].

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5 % по сравнению с плацебо (р < 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяца в группе энзалутамида и 5,6 месяца в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатической карциномой предстательной железы, которые получали химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые получали доцетаксель и которым проводили орхиэктомию, оценивались в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы применения энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизон, но это не было обязательным (максимальная суточная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или до развития непереносимой токсичности или выбывания.

Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 69 лет (41–92 года), а расовое распределение было следующим: 93 % пациентов составляли европейцы, 4 % — афроамериканцы, 1 % — азиаты и 2 % — представители других рас. У 91,5 % пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0–1, а 8,5 % пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28 % пациентов балл по оценке короткого опросника по возникновению боли (сокращённая форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за последние 24 часа, определявшееся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91 %) отмечались метастазы в кости, а у 23 % — висцеральные повреждения лёгких и/или печени. При включении в исследование у 41 % пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, тогда как у 59 % пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51 % пациентов получали бисфосфонаты.

Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. раздел «Побочные реакции»), пациенты, принимавшие средства, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такими как неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе, сердечная недостаточность (класс III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при отсутствии фракции выброса ≥ 45 %), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма). Предусмотренный протоколом промежуточный анализ после 520 летальных случаев показал статистически значимое преимущество применения энзалутамида по отношению к общей выживаемости. В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, принимавших энзалутамид, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медиана периода выживания составила 18,4 и 13,6 месяца соответственно), [ОР = 0,63 (95 % ДИ: 0,53; 0,75), р < 0,0001]. В дополнение к улучшению общей выживаемости, отмечавшемуся, в пользу энзалутамида свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани); было отмечено преимущество энзалутамида и по данным многократного тестирования были показаны статистически значимые результаты.

Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,40 (95 % ДИ: 0,35; 0,47), р < 0,0001]. Анализ включал 216 случаев летальных исходов без документального подтверждения прогрессирования заболевания и 645 случаев документально подтверждённого прогрессирования, 303 из которых (47 %) были связаны с мягкими тканями, 268 (42 %) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11 %) были связаны с поражением мягких и костной тканей.

Подтверждённое снижение ПСА на 50 % или 90 % отмечалось у 54 % и 24,8 % соответственно для пациентов, применявших энзалутамид, и у 1,5 % и 0,9 % соответственно для пациентов, получавших плацебо (р < 0,0001). Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составило 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3 месяца — у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,25 (95 % ДИ: 0,20; 0,30), р < 0,0001).

Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составила 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,69 (95 % ДИ: 0,57; 0,84), р < 0,0001).

Осложнение со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 277 из которых (62 %) — лучевая терапия костей, 95 (21 %) — компрессия спинного мозга, 47 (10 %) — патологические переломы костей, 36 (8 %) — изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2 %) — оперативное вмешательство на кости.

Исследование 9785-CL-0410 (энзалутамид после абиратерона у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы CRPC)

В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недель с применением абиратерона ацетата плюс преднизон. Медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составила 8,1 месяца (95 % ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50 % уменьшение по сравнению с исходным) отмечался у 22,4 % пациентов (95 % ДИ: 17; 28,6). Для 69 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составила 7,9 месяца (95 % ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечался у 23,2 % пациентов (95 % ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживания без прогрессирования рентгенологических симптомов составила 8,1 месяца (95 % ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечался у 22,1 % пациентов (95 % ДИ: 15,6; 29,7). У некоторых пациентов было зарегистрировано ограниченное ответ на лечение энзалутамидом после абиратерона, хотя причина этого факта на данный момент неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором энзалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов.

Пациенты пожилого возраста

Из 4403 пациентов, получавших энзалутамид в исследованиях III фазы, 3451 пациент (78 %) были в возрасте от 65 лет, в т.ч. 1540 пациентов (35 %) — в возрасте старше 75 лет. У пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий по безопасности и эффективности применения энзалутамида.

Фармакокинетика

Энзалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость лекарственного средства увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридов и эмульгатора / поверхностно-активного вещества. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицериде.

Фармакокинетику энзалутамида изучали у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приёма составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении однократной дозы. Ежедневные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Выведение энзалутамида осуществляется главным образом путём печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) энзалутамида у пациентов отмечалась через 1–2 часа после приёма. По данным исследования баланса массы у людей, всасывание при пероральном приёме энзалутамида оценивалось как минимум на уровне 84,2 %. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (Сmax) энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23 %) и 12,7 мкг/мл (CV 30 %) соответственно.

Приём пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований энзалутамид применяли независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний объём распределения энзалутамида (V/F) у пациентов после однократного перорального приёма составляет 110 л (29 % CV). Объём распределения энзалутамида больше, чем объём общей количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных (грызунах) показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97–98 % связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95 %. В исследованиях in vitro не отмечалось вытеснения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследованиях in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счёт карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизируется ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не оказывает клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Средний видимый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приёме меченого 14C-энзалутамида на 77-й день после введения выводилось 84,6 % радиоактивной дозы: 71 % выводилось почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6 % выводилось через кишечник (0,39 % дозы энзалутамида в неизменённом виде). Данные лабораторных исследований in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1 и N-десметилэнзалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.

По данным лабораторных исследований энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1. Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьёзных отклонений от пропорциональности дозы. Значения стабильного уровня Сmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более чем 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня. Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводились. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучали у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что энзалутамид будет выводиться в значительной степени с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с начальной печеночной недостаточностью лёгкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжёлой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлда–Пью соответственно) и у 22 пациентов с контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приёма энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени увеличивались на 5 % и 24 % соответственно, значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29 % и снижались на 11 % соответственно, а значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжёлой степени увеличивались на 5 % и снижались на 41 % соответственно по сравнению с контрольной группой. AUC и Сmax несвязанного энзалутамида и несвязанных активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени повышались на 14 % и 19 % соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14 % и снижались на 17 % соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью тяжёлой степени повышались на 34 % и снижались на 27 % соответственно по сравнению с контрольной группой.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях (> 75 %), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной желез

Клинические характеристики

Показания

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) у взрослых мужчин в качестве монотерапии или в комбинации с андрогендеprivationной терапией;
неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин с высоким риском прогрессирования;
метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неэффективной андрогендеprivationной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии;
метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксель.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Противопоказан беременным женщинам и женщинам, способным к зачатию (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень энзалутамида

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и образовании его активного метаболита. После перорального приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг дважды в сутки), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 326 %, а Cmax энзалутамида снижался на 18 %. Значение AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивалось на 77 %, а показатель Cmax снижался на 19 %. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью энзалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременное применение мощного ингибитора CYP2C8, следует уменьшить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в сутки) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC энзалутамида увеличивался на 41 %, тогда как значение Cmax не изменялось. Показатель AUC несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27 %, тогда как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы CYP2C8 и CYP3A4

После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 рифампицина (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC энзалутамида и активного метаболита снизилась на 37 %, а Cmax не изменялась. При одновременном применении препарата с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Потенциал энзалутамида оказывать влияние на экспозицию других лекарственных средств

Индукторы ферментов

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов, повышающим синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являющимися субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск повышенного образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5’-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (относится к UGTs — ферменты, конъюгирующие с глюкуронидом). Некоторые транспортеры также могут быть индуцированы, например, белок мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2) и органический анион-транспортирующий полипептид 1В1 (OATP1B1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86 %, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56 % и к снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 70 %. Также возможна индукция UGT1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (75 мг/м² инфузионно каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12 % [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0,882 (90 % ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как Cmax снизилась на 4 % [СГО = 0,963 (90 % ДИ: 0,834, 1,11)].

Также ожидается взаимодействие с нижеперечисленными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с энзалутамидом, относятся следующие группы средств:

Анальгетики (например, фентанил, трамадол)
Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
Противоопухолевые средства (например, кабазитаксел)
Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
Антипсихотические лекарственные средства (например, галоперидол)
Противотромботические средства (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрель)
Бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
Сердечные гликозиды (например, дигоксин)
Кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)
Снотворные лекарственные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
Иммунносупрессанты (например, такролимус)
Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол)
Статины, метаболизирующиеся ферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
Тиреоидные лекарственные средства (например, левотироксин)

Полностью индукционные свойства энзалутамида могут проявляться примерно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации энзалутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом скорректировать дозы. В связи с длительным периодом полувыведения энзалутамида (5,8 дня, см. раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении применения энзалутамида может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственных средств.

Субстраты CYP1A2 и CYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20 %, тогда как Cmax снижается на 18 %. AUC и Cmax кофеина снижаются на 11 % и 4 % соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применяются с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера P-гликопротеина. Умеренное ингибиторное действие энзалутамида в равновесном состоянии на P-гликопротеин наблюдалось в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу пробного субстрата P-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (сопутствующее введение с последующим приемом 160 мг энзалутамида один раз в сутки не менее 55 дней). AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33 % и 17 % соответственно. Уровни дигоксина в плазме крови измерялись с помощью валидированного метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.

Влияние на лабораторные тесты

У пациентов, получавших энзалутамид, независимо от лечения дигоксином, были выявлены ложноповышенные результаты определения уровня дигоксина в плазме крови с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализа с микрочастицами (ХЛИМ), независимо от лечения дигоксином. Поэтому результаты определения уровня дигоксина в плазме крови, полученные с помощью ХЛИМ, следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать другим типом анализа, прежде чем предпринимать какие-либо меры по коррекции доз дигоксина. Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для P-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с энзалутамидом, и для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы BCRP

В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения экспозиции розувастатина, субстрата пробного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (сопутствующее применение с последующим приемом 160 мг энзалутамида один раз в сутки не менее 55 дней). AUC розувастатина снизилась на 14 %, тогда как Cmax увеличилась на 6 %. Нет необходимости в коррекции дозы, если субстрат BCRP используется одновременно с энзалутамидом.

Субстраты белков мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1)

На основании данных лабораторных исследований in vitro невозможно исключить ингибирование MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

Лекарственные средства, удлиняющие интервалы QT

В связи с тем, что андрогендеprivationная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать риски одновременного применения препарата со средствами, удлиняющими интервал QT, а также лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типа torsade de pointes, такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние пищи на экспозицию энзалутамида

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания энзалутамида.

Особенности применения

Риск развития судорог

Применение энзалутамида связано со случаями развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о продолжении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

При применении препарата у пациентов редко сообщалось о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром задней обратимой энцефалопатии — это обратимое неврологическое заболевание, которое возникает редко. Оно характеризуется быстро развивающимися симптомами: судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические нарушения, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гипертензией. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии должен быть подтверждён результатами томографии головного мозга, предпочтительно — данными МРТ. При подтверждённом диагнозе следует прекратить приём препарата.

Другие первичные злокачественные новообразования

В клинических исследованиях сообщалось о случаях других первичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших энзалутамид, чаще всего сообщалось о случаях рака мочевого пузыря (0,3 %), аденокарциномы толстой кишки (0,2 %), переходноклеточного рака (0,2 %) и злокачественной меланомы (0,2 %).

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если во время лечения энзалутамидом появляются признаки желудочно-кишечного кровотечения, макрогематурии или другие симптомы, такие как дизурия или императивное мочеиспускание.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, которые одновременно применяются с энзалутамидом.

В целом следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, являющимися чувствительными субстратами ключевых метаболизирующих ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); если терапевтический эффект этих препаратов имеет большое значение для пациента, а коррекция дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме крови затруднена, следует избегать применения этих лекарственных средств или применять их с осторожностью.

Следует избегать одновременного применения варфарина и кумариноподобных антикоагулянтов. При одновременном применении препарата с антикоагулянтами, метаболизирующимися CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку применение энзалутамида у таких пациентов не изучалось.

Тяжёлая печеночная недостаточность

У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения препарата, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может потребоваться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени для начала и снижения индукции ферментов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Недавно перенесённые сердечно-сосудистые заболевания

В клинические исследования III фазы не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или пациентов с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса III–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥45 %, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении препарата таким пациентам.

Андрогендеprivationная терапия может удлинять интервал QT

У пациентов с удлинённым интервалом QT или с факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способствующими развитию удлинения интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначением препарата должен оценить соотношение польза/риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Одновременное применение с химиотерапией

Безопасность и эффективность одновременного применения препарата с цитотоксической химиотерапией не оценивались. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, применяемого внутривенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетаксела.

Тяжёлые кожные реакции

При лечении энзалутамидом сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу.

При назначении препарата пациентов следует информировать о признаках и симптомах, а также тщательно наблюдать за кожными реакциями.

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, энзалутамид следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Реакции гиперчувствительности

При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, проявлявшиеся симптомами, включая сыпь, отёк лица, языка, отёк губ и глотки (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны кожи при применении энзалутамида. При назначении энзалутамида пациентам следует сообщать о перечисленных признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями.

Дисфагия, связанная с лекарственной формой

Поступали сообщения о случаях, когда пациенты испытывали трудности с проглатыванием препарата, включая случаи удушья. Трудности с проглатыванием и случаи удушья в основном наблюдались при применении капсульной формы, что может быть связано с размером капсул. Пациентам следует рекомендовать глотать капсулы целиком, запивая достаточным количеством воды.

Пациентам, которым трудно глотать крупные капсулы, или пациентам с дисфагией в анамнезе рекомендуется использовать таблетированную форму энзалутамида.

Важная информация о вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит 16,25 мг натрия (таблетки по 40 мг) и 32,5 мг (таблетки по 80 мг). Следует быть осторожным при применении у пациентов, соблюдающих диету с ограниченным содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста

Отсутствуют данные о применении энзалутамида женщинам в период беременности; этот препарат не предназначен для женщин репродуктивного возраста. Препарат может нанести вред нерождённому ребёнку или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет половые контакты с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приёма энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения энзалутамида следует использовать презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Беременность и лактация

Энзалутамид не следует применять женщинам. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста (см. раздел «Противопоказания»). Неизвестно, присутствует ли энзалутамид в грудном молоке женщин. Однако энзалутамид и/или его метаболиты присутствуют в молоке крыс.

Способность к зачатию

Исследования на животных показали, что энзалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования влияния энзалутамида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако энзалутамид может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, поскольку сообщалось о психических и неврологических побочных реакциях, включая судороги (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщить о возможных психических или неврологических нежелательных реакциях, которые могут возникнуть при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться врачами-специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы.

Дозировка

Рекомендуемая доза энзалутамида составляет 160 мг (4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг или 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг) перорально 1 раз в сутки. Медикаментозная кастрация с использованием аналога лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон ЛГРГ, должна продолжаться во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разжевывать, растворять или делить, их следует принимать целиком, запивая водой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать с едой или натощак. Если пациент пропустил прием лекарственного средства в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее до обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы. Если у пациента развивается токсичность (III степени и выше) или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо прекратить на одну неделю или до снижения симптомов (до уровня II степени токсичности и ниже), а затем, если это оправдано, возобновить прием в той же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг).

Пациенты с высоким риском биохимического рецидива (BCR) с неметастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы (nmHSPC) могут применять энзалутамид с аналогом ЛГРГ или без него. Для пациентов, получающих энзалутамид с аналогом ЛГРГ или без него, лечение можно приостановить, если ПСА не определяется (<0,2 нг/мл) после 36 недель терапии. Лечение следует возобновить, когда ПСА увеличится до ≥2,0 нг/мл у пациентов, перенесших ранее радикальную простатэктомию, или до ≥5,0 нг/мл у пациентов, перенесших ранее первичную лучевую терапию. Если после 36 недель терапии определяется ПСА (≥0,2 нг/мл), лечение следует продолжать.

Если пациент пропускает прием энзалутамида в обычное время, назначенную дозу следует принимать как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропускает прием дозы в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента возникает токсичность ≥3 степени или непереносимая побочная реакция, прием следует приостановить на одну неделю или до улучшения симптомов до ≤2 степени, а затем, если это оправдано, возобновить прием в той же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо уменьшить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует вернуть к дозе, которую принимали до начала терапии сильным ингибитором CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировать дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно по классификации Чайлда–Пью), хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения препарата (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность

Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Энзалутамид не применять детям, поскольку терапевтические показания предусматривают лечение взрослых мужчин с карциномой предстательной железы и мГЧРПЗ.

Способ введения

Дети

Лекарственное средство не применять детям.

Передозировка

Симптомы. При передозировке у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог.
Лечение. Антидота энзалутамида не существует. Лечение энзалутамидом следует прекратить при передозировке и принять соответствующие меры, учитывая, что период полувыведения составляет 5,8 дня.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями были астения/усталость, приливы, артериальная гипертензия, переломы и падения. Другие важные побочные реакции включали ишемическую болезнь сердца и судороги.

Судороги возникали у 0,6 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,3 % пациентов, получавших бикалутамид.

При лечении энзалутамидом редко наблюдались случаи заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении энзалутамидом сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, распределённые по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции в каждой группе перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.

Система органа по классификации MedDRA	Частота
Со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто: лейкопения, нейтропения Неизвестно*: тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	Неизвестно*: отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки
Со стороны психики	Часто: тревожность Нечасто: зрительные галлюцинации
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль, нарушение памяти, амнезия, нарушение внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног Нечасто: когнитивные расстройства, судороги1 Неизвестно*: задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром
Со стороны сердца	Часто: ишемическая болезнь сердца2 Неизвестно*: удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Со стороны сосудов	Очень часто: приливы, гипертония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Неизвестно*: тошнота, рвота, диарея, дисфагия
Со стороны печени и желчевыводящих путей:	Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сухость кожи, зуд Неизвестно*: мультиформная эритема, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто: переломы** Неизвестно*: миалгия, спазмы мышц, мышечная слабость, боль в спине
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез	Часто: гинекомастия, боль в сосках*, чувствительность молочных желез*.
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто: астения / утомляемость
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Очень часто: падения

* Спонтанные случаи из пострегистрационного наблюдения.

1 По оценке с использованием узкого термина SMQ «судороги», включая судороги, большие судорожные припадки, комплексные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептический статус. Включая редкие случаи судорог со осложнениями, приводящими к летальному исходу.

2 По оценке с использованием узких терминов SMQ «Инфаркт миокарда» и «Другие виды ишемической болезни сердца», включая такие определённые термины, которые используются для обозначения побочных реакций, наблюдавшихся по крайней мере у двух пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и атеросклероз коронарных артерий.

** Включает все случаи, описанные как переломы костей.

*** Случаи при монотерапии энзалутамидом.

Описание отдельных побочных реакций

Судороги

В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 31 (0,6 %) из 4403 пациентов, принимавших 160 мг энзалутамида в сутки, и у 4 пациентов (0,1 %), получавших плацебо, а также у одного пациента (0,3 %), получавшего бикалутамид. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чём свидетельствуют данные доклинических исследований и исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований исключали пациентов с анамнезом судорог или факторами риска возникновения судорог.

В клиническом исследовании с одной когортой 9785-CL-0403 (UPWARD) оценивалось возникновение судорог у пациентов с наличием фактора риска возникновения судорог (1,6 % имели судороги в анамнезе). У 8 (2,2 %) из 366 пациентов, принимавших энзалутамид, отмечались судороги. Средняя продолжительность терапии составляла 9,3 месяца. Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Данные исследования in vitro указывают на то, что энзалутамид и его активные метаболиты связываются и могут подавлять активность хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших энзалутамид плюс андрогендеprivationную терапию, по сравнению с 2 % пациентов, получавших плацебо плюс андрогендеprivationную терапию.

У 15 (0,4 %) пациентов, получавших энзалутамид, и у 3 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась ишемическая болезнь сердца, осложнения которой привели к летальным исходам.

В исследовании EMBARK ишемическая болезнь сердца возникла у 5,4 % пациентов, получавших энзалутамид плюс лейпролид, и у 9 % пациентов, получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Ни у одного пациента, получавшего энзалутамид плюс лейпролид, и у одного (0,3 %) пациента, получавшего энзалутамид в качестве монотерапии, не возникла ишемическая болезнь сердца, приведшая к летальному исходу.

Гинекомастия

В исследовании EMBARK гинекомастия (всех степеней) наблюдалась у 29 из 353 пациентов (8,2 %), получавших энзалутамид плюс лейпролид, и у 159 из 354 пациентов (44,9 %), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Гинекомастия 3 степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего энзалутамид плюс лейпролид, и наблюдалась у 3 пациентов (0,8 %), получавших энзалутамид в качестве монотерапии.

Боль в сосках

В исследовании EMBARK боль в сосках (всех степеней) наблюдалась у 11 из 353 пациентов (3,1 %), получавших энзалутамид плюс лейпролид, и у 54 из 354 пациентов (15,3 %), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Боль в сосках 3 степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего энзалутамид плюс лейпролид или энзалутамид в качестве монотерапии.

Боль в груди

В исследовании EMBARK чувствительность в груди (всех степеней) наблюдалась у 5 из 353 пациентов (1,4 %), получавших энзалутамид плюс лейпролид, и у 51 из 354 пациентов (14,4 %), получавших энзалутамид в качестве монотерапии. Боль в груди 3 степени или выше не наблюдалась ни у одного пациента, получавшего энзалутамид плюс лейпролид или энзалутамид в качестве монотерапии.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке для дозировки 40 мг. По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной пачке для дозировки 80 мг.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ФАРОС МТ Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Nf62х, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта.