Enzalutamid-Vista

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku ENZALUTAMID-VISTA (ENZALUTAMID-VISTA)

Skład:

substancja czynna: enzalutamid;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 40 mg lub 80 mg enzalutamidu;

substancje pomocnicze: kopolimer metakrylowy (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu;

powłoka tabletki: hipromeloza, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), żelazokwas żelaza żółty (E 172), talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawki 40 mg – tabletki powlekane powłoką filmową, o kształcie okrągłym, żółte, z oznaczeniem tłoczonym 40 po jednej stronie;

dla dawki 80 mg – tabletki powlekane powłoką filmową, o kształcie owalnym, żółte, z oznaczeniem tłoczonym 80 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i związki pokrewne, antyandrogeny. Kod ATC L02B B04.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Rozwój złośliwego nowotworu gruczołu krokowego zależy od obecności androgenów i reaguje na hamowanie aktywności receptorów androgenowych na komórkach. Pomimo niskich lub bardzo niskich poziomów androgenów we krwi, które nie są wykrywalne, aktywność receptorów androgenowych w komórkach nowotworowych nadal sprzyja postępowi choroby. Stymulacja wzrostu komórek nowotworowych za pomocą receptorów androgenowych wymaga ich translokacji do jądra komórkowego i wiązania z DNA. Enzalutamid-Vista jest silnym inhibitorem receptorów androgenowych, który blokuje kilka etapów szlaku sygnałowego receptorów androgenowych. Enzalutamid-Vista konkurencyjnie hamuje wiązanie androgenów z receptorami androgenowymi, hamuje translokację jądrową aktywowanych receptorów oraz hamuje wiązanie aktywowanych receptorów androgenowych z DNA, nawet w warunkach nadmiernego wyrażania receptorów androgenowych i w komórkach nowotworowych opornych na antyandrogeny. Leczenie enzalutamidem-Vista hamuje wzrost komórek nowotworowych gruczołu krokowego i może indukować śmierć komórek oraz regresję guza. W badaniach przedklinicznych enzalutamid-Vista nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W trzeciej fazie badania klinicznego (AFFIRM) u pacjentów po nieefektywnej chemioterapii doustnym docetakselem, u 54 % pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista, w porównaniu do 1,5 % pacjentów otrzymujących placebo, zaobserwowano co najmniej 50-procentowe zmniejszenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W trzeciej fazie innego badania klinicznego (PREVAIL) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, u pacjentów przyjmujących enzalutamid-Vista zaobserwowano istotnie wyższy wskaźnik zmniejszenia PSA (określony jako zmniejszenie ≥ 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo: 78 % vs. 3,5 % (różnica – 74,5 %, p < 0,0001).

W drugiej fazie badania klinicznego (TERRAIN) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, u pacjentów przyjmujących enzalutamid-Vista zaobserwowano istotnie wyższy wskaźnik zmniejszenia PSA (określony jako zmniejszenie ≥ 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi bicalutamid: 82,1 % vs. 20,9 % (różnica – 61,2 %, p < 0,0001).

W badaniu z udziałem jednej kohorty pacjentów (9785-CL-0410), którzy wcześniej otrzymywali przez co najmniej 24 tygodnie abirateron (plus prednizon), u 22,4 % pacjentów zarejestrowano zmniejszenie poziomu PSA ≥ 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Według wcześniejszej historii chemioterapii, frakcja pacjentów z redukcją PSA ≥ 50 % wynosiła 22,1 % i 23,2 % odpowiednio w grupie bez wcześniejszej chemioterapii i w grupie zastosowania chemioterapii. W badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) u pacjentów z niemetastatycznym i metastatycznym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC) w grupie stosowania enzalutamidu-Vista zaobserwowano istotnie wyższą częstotliwość potwierdzonej odpowiedzi według ogólnego poziomu PSA (określonego jako zmniejszenie o ≥ 50 % w porównaniu z wartością wyjściową) w porównaniu z grupą stosowania bicalutamidu: 81,3 % i 31,3 % odpowiednio (różnica = 50 %, p < 0,0001).

W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) u pacjentów z niemetastatycznym CRPC w grupie stosowania enzalutamidu-Vista zaobserwowano istotnie wyższą częstotliwość potwierdzonej odpowiedzi według ogólnego poziomu PSA (określonego jako zmniejszenie o ≥ 50 % w porównaniu z wartością wyjściową) w porównaniu z grupą placebo: 76,3 % i 2,4 % odpowiednio (różnica – 73,9 %, p < 0,0001).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność enzalutamidu-Vista została potwierdzona w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego z postępującą chorobą mimo terapii deprywacyjnej androgenowej (przy stosowaniu analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (LHRH) lub po dwustronnej orchiectomii). W badaniu PREVAIL uczestniczyli pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z zastosowaniem chemioterapii; w badaniu AFFIRM uczestniczyli pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel; badanie PROSPER obejmowało pacjentów z niemetastatycznym CRPC. Ponadto skuteczność u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (mHRPC) została również potwierdzona w jednym randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Wszyscy pacjenci otrzymywali analog LHRH lub przeszli dwustronną orchiectomię. W grupie badawczej enzalutamid-Vista stosowano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W pięciu badaniach klinicznych (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali placebo; pacjentom umożliwiono, ale nie wymagano stosowania prednizolonu (maksymalna dozwolona dawka dzienna prednizolonu 10 mg lub dawka równoważna).

Nieprzywiązane zmiany poziomu PSA nie zawsze określają skuteczność kliniczną. W związku z tym w czterech badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali przyjmowanie przepisanego leczenia do pojawienia się objawów spełniających kryteria wycofania z badania, jak określono poniżej dla każdego badania.

Badanie MDV3100-13 (EMBARK) (pacjenci z wysokim ryzykiem niemetastatycznego raka gruczołu krokowego z BCR).

W badaniu EMBARK wzięło udział 1068 pacjentów z wysokim ryzykiem niemetastatycznego raka gruczołu krokowego z BCR, którzy zostali zrandomizowani w stosunku 1:1:1 w celu otrzymania leczenia enzalutamidem-Vista doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w połączeniu z terapią androgen-deprywacyjną (ADT) (N = 355), enzalutamidem-Vista doustnie w dawce 160 mg raz na dobę w monoterapii otwartej (N = 355) lub placebo doustnie raz na dobę w połączeniu z ADT (N = 358) (ADT określone jako leuprolid). Wszyscy pacjenci wcześniej poddani byli leczeniu radykalnej prostatektomii lub radioterapii (w tym brachyterapii) lub obu metodami z terapeutycznym celem. Pacjenci powinni mieć potwierdzone niemetastatyczne choroby za pomocą ślepego niezależnego przeglądu centralnego (BICR) oraz biochemiczny nawrót wysokiego ryzyka (określony jako czas podwojenia PSA ≤9 miesięcy). Pacjenci powinni również mieć wartość PSA ≥1 ng/ml, jeśli wcześniej przeszli radykalną prostatektomię (z radioterapią lub bez niej) jako pierwotne leczenie raka prostaty, lub wartość PSA co najmniej o 2 ng/ml wyższą niż poziom nadir, jeśli wcześniej otrzymali tylko radioterapię. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli prostatektomię i byli odpowiednimi kandydatami do radioterapii, określonej przez badacza, zostali wykluczeni z badania.

Pacjenci zostali zrandomizowani według poziomu PSA w czasie skriningu (≤10 ng/ml vs. >10 ng/ml), czasu podwojenia PSA (≤3 miesiące vs. >3 miesiące do ≤9 miesięcy) oraz wcześniejszej terapii hormonalnej (wcześniejsza terapia hormonalna vs. brak wcześniejszej terapii hormonalnej). U pacjentów, u których wartości PSA były nieokreślone (<0,2 ng/ml) w 36. tygodniu, leczenie zostało wstrzymane w 37. tygodniu, a następnie wznowione, gdy wartości PSA wzrosły do ≥2,0 ng/ml u pacjentów z wcześniejszą prostatektomią lub ≥5,0 ng/ml u pacjentów bez wcześniejszej prostatektomii. U pacjentów, u których wartości PSA zostały wykryte w 36. tygodniu (≥0,2 ng/ml), leczenie kontynuowano bez przerwy do osiągnięcia kryteriów ostatecznego zakończenia leczenia. Leczenie zostało ostatecznie zakończone, gdy rozwój progresji rentgenologicznej został potwierdzony przez przegląd centralny po wstępnym lokalnym ocenieniu.

Cechy demograficzne i wyjściowe były dobrze zrównoważone między trzema grupami leczenia. Średni wiek w momencie randomizacji wynosił 69 lat (zakres: 49–93). Większość pacjentów w populacji ogólnej była rasy europejskiej (83,2 %), 7,3 % było Azjatami, a 4,4 % – rasy czarnej. Mediana czasu podwojenia PSA wynosiła 4,9 miesiąca. 74 % pacjentów wcześniej poddanych zostało leczeniu radykalnej prostatektomii, 75 % pacjentów wcześniej poddanych zostało radioterapii, a 49 % pacjentów wcześniej poddanych zostało terapii obiema metodami. 32 % pacjentów miało punktację Gleasona ≥8. Punktacja według skali Wschodniej Grupy Kooperacyjnej Onkologicznej (ECOG PS) w momencie włączenia do badania wynosiła 0 u 92 % pacjentów i 1 u 8 % pacjentów.

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie bez przerzutów (MFS) u pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania enzalutamidu-Vista plus ADT w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do otrzymywania placebo plus ADT. Przeżycie bez przerzutów było definiowane jako czas od randomizacji do progresji rentgenologicznej lub zgonu podczas badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Wtórne punkty końcowe oceniane w ramach wielokrotnego testowania obejmowały czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania terapii przeciwnowotworowej oraz przeżycie ogólne. Innym wtórnym punktem końcowym ocenianym w ramach wielokrotnego testowania była MFS u pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania enzalutamidu-Vista jako monoterapii w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do otrzymywania placebo plus ADT. Po wprowadzeniu ADT w postaci enzalutamidu-Vista plus ADT lub placebo plus ADT, poziom testosteronu szybko spadał do poziomu kastracyjnego i pozostawał niski do przerwania leczenia po 37 tygodniach. Po przerwaniu poziom testosteronu stopniowo wzrastał prawie do poziomu wyjściowego. Po ponownym rozpoczęciu leczenia spadał ponownie do poziomu kastracyjnego. W grupie monoterapii enzalutamidem-Vista poziom testosteronu wzrastał po rozpoczęciu leczenia i wracał do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia. Ponownie wzrosły po wznowieniu leczenia enzalutamidem-Vista.

Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z mHRPC)

Do badania ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHRPC, zrandomizowanych w stosunku 1:1 do leczenia enzalutamidem-Vista plus ADT lub placebo plus ADT (ADT określone jako analog LHRH lub dwustronna orchiectomia). Pacjenci otrzymywali enzalutamid-Vista w dawce 160 mg raz na dobę (N = 574) lub placebo (N = 576).

Pacjenci z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego potwierdzonym pozytywnym wynikiem badania radiologicznego (na chorobę kości) lub potwierdzonymi przerzutami do tkanek miękkich ustalonymi za pomocą TK lub MRI (dla tkanek miękkich) spełniały kryteria włączenia. Pacjenci, u których zaawansowanie choroby było ograniczone do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie byli włączani do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli terapii docetakselem w ciągu 2 miesięcy od pierwszego dnia stosowania leku bez żadnych oznak progresji choroby podczas lub po zakończeniu terapii docetakselem. Z badania wykluczono pacjentów z znanymi lub podejrzanymi przerzutami do mózgu lub aktywnymi chorobami opon mózgowo-rdzeniowych, lub z wywiadem drgawek lub obecnością jakichkolwiek zaburzeń, które mogą sprzyjać napadom drgawkowym.

Cechy demograficzne i wyjściowe uczestników w dwóch grupach leczenia były dobrze zrównoważone. Średni wiek przy randomizacji wynosił 70 lat w obu grupach terapii. Większość pacjentów w populacji ogólnej była rasy europejskiej (80,5 %); 13,5 % było rasy mongolskiej, a 1,4 % – rasy czarnej. Na początku badania ocena stanu według kryteriów Wschodniej Grupy Kooperacyjnej Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 dla 78 % i 1 dla 22 % pacjentów. Uczestników zrandomizowano według niskiego i wysokiego stopnia zaawansowania choroby oraz wcześniejszej terapii docetakselem w raku gruczołu krokowego. 37 % pacjentów miało niski stopień choroby, a 63 % pacjentów miało wysoki stopień zaawansowania choroby. 82 % pacjentów nie otrzymywało wcześniejszej terapii docetakselem, 2 % – otrzymało 1–5 cykli, a 16 % – 6 wcześniejszych cykli. Równoległa terapia docetakselem nie była dozwolona.

Wskaźnik przeżycia bez progresji radiologicznej (rPFS), oparty na niezależnym przeglądzie centralnym, był głównym punktem końcowym, zdefiniowanym jako czas od randomizacji do pierwszych obiektywnych dowodów progresji rentgenologicznej choroby lub zgonu (z powodu dowolnej przyczyny od czasu randomizacji do 24 tygodni od momentu zakończenia przyjmowania leku), w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Enzalutamid-Vista wykazał istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka rPFS o 61 % w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95 % CI: 0,30, 0,50); p < 0,0001]. Spójne wyniki rPFS obserwowano u pacjentów z wysokim lub niskim stopniem zaawansowania choroby oraz u pacjentów z wcześniejszą terapią docetakselem i bez niej. Mediana czasu do rPFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu-Vista i wynosiła 19 miesięcy (95 % CI: 16,6, 22,2) w grupie placebo. Głównymi wtórnymi punktami końcowymi skuteczności ocenianymi w badaniu były czas do progresji PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, poziom nieokreślalnego PSA (zmniejszenie do < 0,2 μg/l) oraz poziom odpowiedzi obiektywnej (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla wszystkich tych wtórnych punktów końcowych wykazano istotne statystycznie poprawienie u pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo. Kolejnym głównym wtórnym punktem końcowym skuteczności ocenianym w badaniu był wskaźnik przeżycia ogólnego. W wcześniej zdefiniowanej analizie podsumowującej przeżycie ogólne, przeprowadzonej po zarejestrowaniu 356 zgonów, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 34 % w grupie pacjentów zrandomizowanych do przyjmowania enzalutamidu-Vista w porównaniu z grupą zrandomizowaną do przyjmowania placebo [HR = 0,66, (95 % CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Średni czas przeżycia ogólnego nie został osiągnięty w żadnej grupie leczenia. Obliczony średni czas obserwacji dla wszystkich pacjentów wyniósł 44,6 miesiąca.

Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (pacjenci z niemetastatycznym CRPC)

Do badania PROSPER włączono 1401 pacjentów z niemetastatycznym CRPC z wysokim ryzykiem progresji i bezobjawowym przebiegiem, którzy kontynuowali terapię androgen-deprywacyjną (ADT; stosowanie analogu LHRH lub wcześniejsza dwustronna orchiectomia). Do udziału w badaniu wymagany był czas podwojenia poziomu PSA ≤ 10 miesięcy, poziom PSA ≥ 2 ng/ml oraz potwierdzenie niemetastatycznej choroby w centralnej niezależnej ocenie ślepej (CNSO).

W badaniu dozwolono udział pacjentów z niewydolnością serca lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasa I lub II według NYHA) oraz pacjentów przyjmujących leki prowadzące do obniżenia progu drgawkowego. Z badania wykluczono pacjentów z wywiadem drgawek lub stanem sprzyjającym rozwojowi drgawek, lub tych, którzy wcześniej otrzymywali niektóre leki z powodu raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i/lub enzalutamid-Vista). Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do przyjmowania enzalutamidu-Vista doustnie w dawce 160 mg raz na dobę (N = 933) lub placebo (N = 468). Pacjenci zostali zrandomizowani według czasu podwojenia poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) (CPSA) (< 6 miesięcy lub ≥ 6 miesięcy) oraz stosowania środków modyfikujących kości (tak lub nie). Cechy demograficzne i wyjściowe były dobrze zrównoważone w obu grupach. Mediana wieku przy randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu-Vista i 73 lata w grupie placebo. Większość pacjentów (około 71 %) w badaniu była rasy europejskiej; 16 % – rasy mongolskiej, 2 % – rasy czarnej. U 81 % pacjentów ocena stanu ogólnego według skali Wschodniej Grupy Kooperacyjnej Onkologicznej (ECOG) wynosiła 0, a u 19 % pacjentów – 1.

Przeżycie bez przerzutów (MFS) było pierwotnym punktem końcowym, zdefiniowanym jako czas od randomizacji do progresji rentgenologicznej lub zgonu w ciągu 112 dni po zakończeniu leczenia bez oznak progresji rentgenologicznej, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce wcześniej. Głównymi wtórnymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu były czas do progresji PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (TTPC), przeżycie ogólne (OS). Dodatkowe wtórne punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej i przeżycie bez chemioterapii.

W przypadku stosowania enzalutamidu-Vista wykazano istotne statystycznie zmniejszenie względnego ryzyka progresji rentgenologicznej lub zgonu o 71 % w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95 % CI: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Mediana MFS wynosiła 36,6 miesiąca (95 % CI: 33,1–ND) w grupie enzalutamidu-Vista i 14,7 miesiąca (95 % CI: 14,2–15) w grupie placebo.

Porównywalne wyniki MFS zaobserwowano również we wszystkich wcześniej przewidzianych podgrupach pacjentów zrandomizowanych według CPSA (< 6 miesięcy lub ≥ 6 miesięcy), regionu demograficznego (Ameryka Północna, Europa, inne regiony), wieku (< 75 lat lub ≥ 75 lat), wcześniejszego stosowania środków modyfikujących kości (tak lub nie). Ostateczna analiza przeżycia ogólnego, przeprowadzona po zarejestrowaniu 466 zgonów, wykazała istotne statystycznie poprawienie przeżycia ogólnego u pacjentów zrandomizowanych do przyjmowania enzalutamidu-Vista w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do przyjmowania placebo, z 26,6 % zmniejszeniem ryzyka zgonu [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95 % CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Mediana czasu obserwacji wynosiła odpowiednio 48,6 i 47,2 miesiąca dla grup enzalutamidu-Vista i placebo. 33 % pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista i 65 % pacjentów otrzymujących placebo przebyło co najmniej jeden kolejny cykl terapii przeciwnowotworowej, co może przedłużać przeżycie ogólne.

Enzalutamid-Vista wykazał istotne statystycznie zmniejszenie względnego ryzyka progresji PSA o 93 % w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95 % CI: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 37,2 miesiąca (95 % CI: 33,1–ND) w grupie enzalutamidu-Vista i 3,9 miesiąca (95 % CI: 3,8, 4) w grupie placebo.

Enzalutamid-Vista wykazał istotne statystycznie wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95 % CI: 0,17–0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej wynosiła 39,6 miesiąca (95 % CI: 37,7–ND) w grupie enzalutamidu-Vista i 17,7 miesiąca (95 % CI: 16,2–19,7) w grupie placebo.

Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z niemetastatycznym / metastatycznym CRPC, którzy nie otrzymywali chemioterapii)

Do badania STRIVE włączono 396 pacjentów z CRPC (niemetastatycznym lub metastatycznym), którzy mieli potwierdzoną (serologicznie lub rentgenologicznie) progresję choroby pomimo pierwotnej terapii androgen-deprywacyjnej; pacjenci zostali zrandomizowani do przyjmowania enzalutamidu-Vista w dawce 160 mg raz na dobę (N = 198) lub bicalutamidu w dawce 50 mg raz na dobę (N = 198). PFS (przeżycie bez progresji) zostało ustalone jako główny punkt końcowy, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszych obiektywnych dowodów progresji na podstawie danych rentgenologicznych, progresji PSA lub zgonu podczas badania.

Mediana PFS wynosiła 19,4 miesiąca (95 % CI: 16,5, nie osiągnięto) w grupie enzalutamidu-Vista w porównaniu z 5,7 miesiąca (95 % CI: 5,6, 8,1) w grupie bicalutamidu [HR = 0,24 (95 % CI: 0,18, 0,32), p < 0,0001].

Istotna przewaga enzalutamidu-Vista w porównaniu z bicalutamidem i stabilne poprawienie PFS obserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów. W podgrupie pacjentów z niemetastatycznym CRPC (N = 139) u 19 z 70 (27,1 %) osób otrzymujących enzalutamid-Vista i u 49 z 69 (71 %) osób otrzymujących bicalutamid zarejestrowano PFS (łącznie 68 przypadków). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,24 (95 % CI: 0,14, 0,42), a mediana okresu PFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu-Vista w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bicalutamidu.

Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z metastatycznym CRPC, którzy nie otrzymywali chemioterapii)

Do badania TERRAIN włączono 375 pacjentów z metastatycznym CRPC, którzy nie otrzymywali chemio- i antyandrogenowej terapii. Zostali zrandomizowani do przyjmowania enzalutamidu-Vista w dawce 160 mg raz na dobę (N = 184) lub bicalutamidu w dawce 50 mg raz na dobę (N = 191). Mediana PFS wynosiła 15,7 miesiąca dla pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista w porównaniu z 5,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących bicalutamid [HR = 0,44 (95 % CI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Przeżycie bez progresji było określone na podstawie obiektywnych danych rentgenologicznych dotyczących progresji choroby przez niezależny przegląd centralny powiązanych ze szkieletem zdarzeń, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Stabilne poprawienie PFS obserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów.

Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z CRPC, którzy nie otrzymywali chemioterapii). Ogółem 1717 pacjentów bezobjawowych lub z umiarkowanie nasilonymi objawami, którzy nie otrzymywali chemioterapii, zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grup enzalutamidu-Vista w dawce 160 mg 1 raz na dobę (N = 872) lub placebo 1 raz na dobę (N = 845). Do badania włączono pacjentów z zaburzeniami wewnętrznych narządów, z obecnością umiarkowanej i nasilonej niewydolności serca [klasa I lub II przewlekłej niewydolności serca według funkcjonalnej klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)] w wywiadzie, oraz pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać próg drgawkowy. Z badania wykluczono pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub stanem sprzyjającym napadom drgawkowym oraz pacjentów z umiarkowanym lub nasilonym bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie w badaniu kontynuowano do progresji choroby (obecność progresji radiograficznej, powikłań ze strony kości lub progresji klinicznej) i rozpoczęcia terapii cytotoksycznej lub leczenia innym badanym środkiem lub do rozwoju nietolerowanej toksyczności.

Cechy demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek wynosił 71 lat (42–93 lata), a podział rasowy był następujący: Europejczycy stanowili 77 %, Azjaci – 10 %, Afroamerykanie – 2 %, przedstawiciele innych lub nierozpoznanych ras – 11 %. U 68 % odnotowano punktację 0 według skali oceny sprawności życiowej ECOG, a u 32 % pacjentów punktację 1 według skali ECOG. U 67 % pacjentów wyjściowa ocena bólu wynosiła 0–1 (brak objawów), a u 32 % pacjentów – 2–3 (umiarkowane objawy) według oceny zgodnie z krótkim kwestionariuszem oceny bólu (skrócona forma) (nasilenie bólu w ciągu ostatnich 24 godzin według skali od 0 do 10). U około 45 % pacjentów na początku badania stwierdzono choroby tkanek miękkich, a u 12 % pacjentów stwierdzono przerzuty do wewnętrznych narządów (płuc i/lub wątroby). Składanymi pierwotnymi punktami skuteczności były przeżycie ogólne i przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Ponadto skuteczność oceniano według czasu do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej, najlepszej ogólnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich, czasu do pierwszego powikłania kostnego, odpowiedzi PSA (zmniejszenie ≥ 50 % od poziomu wyjściowego), okresu progresji według poziomu PSA i okresu pogorszenia ogólnego wyniku według skali FACT-P.

Progresję radiograficzną oceniano w kolejnych badaniach promieniowych z wykorzystaniem kryteriów PCWG2 (dla zmian kostnych) i/lub RECIST v1.1 (przy zmianach w tkankach miękkich). Do oceny rPFS wykorzystano scentralizowaną ocenę progresji radiograficznej.

W analizie pośredniej przeżycia ogólnego przy zgonie 540 pacjentów wykazano, że leczenie enzalutamidem-Vista wiązało się z istotnym statystycznie zwiększeniem przeżycia ogólnego w porównaniu z placebo ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 29,4 % [stosunek ryzyka (HR) = 0,706 (95 % CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza uaktualniona została przeprowadzona przy 784 zgonach.

Wyniki analizy uaktualnionej przeżycia (średni okres przeżycia wynosił odpowiednio 35,3 i 31,3 miesiąca [HR = 0,77 (95 % CI: 0,67; 0,88), p < 0,0002]) odpowiadały danym analizy pośredniej (średni okres przeżycia wynosił odpowiednio 32,4 i 30,2 miesiąca [HR = 0,71 (95 % CI: 0,60; 0,84), p < 0,00041]).

W analizie uaktualnionej 52 % pacjentów przyjmujących enzalutamid-Vista i 81 % pacjentów przyjmujących placebo poddawanych było leczeniu metastatycznego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, co może przedłużać okres przeżycia ogólnego.

Ostateczna analiza pięcioletnich danych badania PREVAIL wykazała, że u pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista utrzymywało się istotne statystycznie zwiększenie wskaźnika przeżycia ogólnego (OS) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo [HR = 0,835, (95 % CI: 0,75, 0,93); wartość p = 0,0008], mimo że 28 % pacjentów otrzymujących placebo przeszło na enzalutamid-Vista. Pięcioletni wskaźnik OS wyniósł 26 % dla grupy enzalutamidu-Vista w porównaniu z 21 % dla grupy placebo.

W planowanej analizie rPFS zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie w grupach leczenia ze zmniejszeniem ryzyka progresji radiograficznej lub zgonu o 81,4 % w grupie enzalutamidu-Vista [HR = 0,19 (95 % CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Progresja wystąpiła u 118 (14 %) pacjentów otrzymujących leczenie enzalutamidem-Vista i u 321 (40 %) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana rPFS nie została osiągnięta (95 % CI: 3,7; 5,4) w grupie placebo. Jednakowe poprawienie rPFS zaobserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów (np. wiek, status wyjściowy ECOG, wyjściowy poziom PSA i LDH, punktacja Gleasona w momencie diagnozy, choroba narządów wewnętrznych przy skriningu). W planowanej analizie rPFS podczas obserwacji wykazano istotne statystycznie poprawienie w grupach leczenia ze zmniejszonym ryzykiem progresji radiograficznej lub zgonu o 69,3 % w grupie enzalutamidu-Vista [HR = 0,31 (95 % CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie enzalutamidu-Vista i 5,4 miesiąca w grupie placebo.

Ponadto do złożonych pierwotnych wskaźników skuteczności zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie według następujących punktów końcowych określonych prospektywnie. Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej wynosiła 28 miesięcy dla pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista i 10,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,35; (95 % CI: 0,3; 0,4), p < 0,0001].

Pacjenci z grupy enzalutamidu-Vista z potwierdzoną chorobą na poziomie wyjściowym i obiektywną odpowiedzią ze strony tkanek miękkich stanowili 58,8 % (95 % CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5 % (95 % CI: 3; 7,7) pacjentów otrzymujących placebo. Bezwzględna różnica w odpowiedzi obiektywnej ze strony tkanek miękkich między pacjentami z grupy enzalutamidu-Vista i placebo wyniosła 53,9 % [(95 % CI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Odpowiedź pełna wystąpiła u 19,7 % pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista w porównaniu z 1 % pacjentów otrzymujących placebo, a odpowiedź częściowa wystąpiła u 39,1 % pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista w porównaniu z 3,9 % pacjentów otrzymujących placebo.

Enzalutamid-Vista istotnie zmniejsza ryzyko pierwszego powikłania kostnego o 28 % [HR = 0,718 (95 % CI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Powikłanie kostne definiuje się jako radioterapię lub operację na tkankach kostnych z powodu raka gruczołu krokowego, patologiczny złamany kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmianę terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kostnego. Analiza obejmowała 587 powikłań kostnych, z których 389 przypadków (66,3 %) było spowodowanych radioterapią, 79 przypadków (13,5 %) – uciskiem rdzenia kręgowego, 70 przypadków (11,9 %) – patologicznym złamaniem kości, 45 przypadków (7,6 %) – zmianą terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kostnego, 22 przypadki (3,7 %) – operacją na tkankach kostnych.

U pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista zaobserwowano istotnie wyższą odpowiedź PSA (określoną jako zmniejszenie ≥ 50 % od poziomu wyjściowego) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 78 % vs. 3,5 % (różnica = 74,5 %, p < 0,0001).

Mediana czasu do progresji PSA według kryteriów PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca u pacjentów z grupy enzalutamidu-Vista i 2,8 miesiąca u pacjentów z grupy placebo [HR = 0,17 (95 % CI: 0,15; 0,2), p < 0,0001].

Leczenie enzalutamidem-Vista zmniejszało ryzyko pogorszenia się wyniku według skali FACT-P o 37,5 % w porównaniu z placebo (p < 0,001). Mediana czasu do pogorszenia się wyniku według skali FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie enzalutamidu-Vista i 5,6 miesiąca w grupie placebo.

Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali chemioterapię)

Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu-Vista u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, którzy otrzymywali docetaksel i u których przeprowadzono orchiectomię, oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy. 1199 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grup stosowania enzalutamidu-Vista w dawce 160 mg 1 raz na dobę (N = 800) lub placebo 1 raz na dobę (N = 399). Pacjenci mogli przyjmować prednizon, ale nie było to obowiązkowe (maksymalna dzienna dawka prednizolonu lub dawka równoważna wynosiła 10 mg). Pacjenci zrandomizowani do każdej grupy kontynuowali leczenie do progresji choroby (obecność progresji radiograficznej lub pojawienie się powikłania kostnego) i rozpoczęcia nowej systemowej terapii przeciwnowotworowej lub do rozwoju nietolerowanej toksyczności lub wycofania.

Cechy demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek wynosił 69 lat (41–92 lata), a podział rasowy był następujący: 93 % pacjentów stanowiło Europejczycy, 4 % – Afroamerykanie, 1 % – Azjaci i 2 % – przedstawiciele innych ras. U 91,5 % pacjentów odnotowano punktację według skali oceny sprawności życiowej ECOG 0–1, a 8,5 % pacjentów miało punktację 2 według skali ECOG; u 28 % pacjentów punktacja według krótkiego kwestionariusza oceny nasilenia bólu (skrócona forma) wynosiła ≥ 4 (pacjenci zgłosili nasilenie bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, określone w ciągu 7 dni przed randomizacją). U większości pacjentów (91 %) stwierdzono przerzuty do kości, a u 23 % – uszkodzenia narządów wewnętrznych płuc i/lub wątroby. Przy włączeniu do badania u 41 % pacjentów stwierdzono progresję tylko według poziomu PSA, podczas gdy u 59 % pacjentów stwierdzono progresję według danych rentgenologicznych. Przy włączeniu do badania 51 % pacjentów otrzymywało bisfosfoniany.

Z badania AFFIRM wykluczono pacjentów z stanami medycznymi, które mogły sprzyjać wystąpieniu drgawek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), pacjentów przyjmujących środki, które mogą obniżać próg drgawkowy, oraz pacjentów z klinicznie wyrażonymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niekontrolowana nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w wywiadzie, niewydolność serca (klasa III lub IV według skali New York Heart Association (NYHA) przy braku frakcji wyrzutowej ≥ 45 %), klinicznie wyrażona arytmia komorowa lub blok AV bez stałego stymulatora serca. Planowany analizą pośrednią po 520 zgonach wykazał istotną statystycznie przewagę stosowania enzalutamidu-Vista pod względem przeżycia ogólnego. W badaniu zaobserwowano istotną klinicznie przewagę dla pacjentów przyjmujących enzalutamid-Vista w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (mediana okresu przeżycia wynosiła odpowiednio 18,4 i 13,6 miesiąca), [HR = 0,63 (95 % CI: 0,53; 0,75), p < 0,0001]. Ponadto poprawa przeżycia ogólnego, która była obserwowana, świadczyła na korzyść enzalutamidu-Vista według kluczowych wtórnych kryteriów oceny (progresja PSA, przeżycie bez progresji choroby według danych rentgenologicznych i czas do pierwszego powikłania ze strony tkanki kostnej); przewaga enzalutamidu-Vista została również zaobserwowana według wielokrotnego testowania i wykazano istotne statystycznie wyniki.

Przeżycie bez progresji radiograficznej (ocena badacza z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi na terapię guzów stałych (RECIST), wersja 1.1, dla tkanek miękkich lub pojawienie się 2 lub więcej zmian kości na scyntygrafii) wynosiło 8,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista i 2,9 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,40 (95 % CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analiza obejmowała 216 przypadków zgonów bez dokumentalnego potwierdzenia progresji choroby i 645 przypadków dokumentalnie potwierdzonej progresji, z których 303 (47 %) było związane z tkankami miękkimi, 268 (42 %) było spowodowanych progresją przerzutów kostnych i 74 (11 %) było związane z uszkodzeniem tkanek miękkich i kostnych.

Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50 % lub 90 % zaobserwowano odpowiednio u 54 % i 24,8 % pacjentów stosujących enzalutamid-Vista oraz u 1,5 % i 0,9 % odpowiednio u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001). Średni czas progresji według poziomu PSA wynosił 8,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista i 3 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,25 (95 % CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001).

Mediana czasu do pierwszego powikłania kostnego wynosiła 16,7 miesiąca u pacjentów otrzymujących enzalutamid-Vista i 13,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo [HR = 0,69 (95 % CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001].

Powikłanie kostne definiowano przy radioterapii lub zabiegu chirurgicznym na tkankach kostnych, przy obecności patologicznego złamania kości, ucisku rdzenia kręgowego lub zmianie terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kostnego. Analiza obejmowała 448 powikłań kostnych, z których 277 (62 %) to radioterapia kości, 95 (21 %) – ucisk rdzenia kręgowego, 47 (10 %) – patologiczne złamania kości, 36 (8 %) – zmiana terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kostnego i 7 (2 %) – zabieg operacyjny na kości.

Badanie 9785-CL-0410 (enzalutamid-Vista po abirateronie u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego CRPC)

Do badania włączono 214 pacjentów z postępującym metastatycznym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali enzalutamid-Vista (160 mg raz na dobę) po przejściu kursu leczenia trwającego co najmniej 24 tygodnie z zastosowaniem octanu abirateronu plus prednizolon. Mediana czasu przeżycia bez progresji objawów rentgenologicznych (pierwotny punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95 % CI: 6,1; 8,3). Mediana OS nie została osiągnięta. Odpowiedź PSA (określona jako zmniejszenie ≥ 50 % w porównaniu z wartością wyjściową) zaobserwowano u 22,4 % pacjentów (95 % CI: 17; 28,6). Dla 69 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, mediana czasu przeżycia bez progresji objawów rentgenologicznych wynosiła 7,9 miesiąca (95 % CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA zaobserwowano u 23,2 % pacjentów (95 % CI: 13,9; 34,9). Dla 145 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, mediana czasu przeżycia bez progresji objawów rentgenologicznych wynosiła 8,1 miesiąca (95 % CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA zaobserwowano u 22,1 % pacjentów (95 % CI: 15,6; 29,7). U niektórych pacjentów zaobserwowano ograniczoną odpowiedź na leczenie enzalutamidem-Vista po abirateronie, choć przyczyna tego faktu jest obecnie nieznana. Projekt badania nie pozwolił na identyfikację ani pacjentów, u których leczenie może przynieść korzyść, ani kolejności, w której enzalutamid-Vista i abirateron należy stosować sekwencyjnie w celu osiągnięcia optymalnych wyników.

Pacjenci starsi

Spośród 4403 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid-Vista w badaniach III fazy, 3451 pacjentów (78 %) miało co najmniej 65 lat, w tym 1540 pacjentów (35 %) – powyżej 75 lat. U pacjentów starszych i młodszych pacjentów nie zaobserwowano żadnych różnic pod względem bezpieczeństwa i skuteczności stosowania enzalutamidu-Vista.

Farmakokinetyka

Enzalutamid-Vista słabo rozpuszcza się w wodzie. Rozpuszczalność leku została zwiększona dzięki zastosowaniu kaprylokaproil makrogol glicerydów i emulgatora/surfaktantu. W badaniach przedklinicznych absorpcja enzalutamidu-Vista zwiększała się przy rozpuszczaniu w kaprylokaproil makroglicerydach.

Farmakokinetykę enzalutamidu-Vista badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania (T1/2) enzalutamidu-Vista u pacjentów po jednorazowym doustnym przyjęciu wynosi 5,8 doby (od 2,8 do 10,2 doby), a stężenie równowagowe osiągane jest po około miesiącu. Przy codziennym doustnym stosowaniu enzalutamid-Vista kumuluje się około 8,3 razy szybciej niż przy jednorazowym dawkowaniu. Dzienne wahania stężenia we krwi są nieznaczne (stosunek szczytowego do minimalnego 1,25). Wydalanie enzalutamidu-Vista odbywa się głównie poprzez metabolizm wątrobowy z tworzeniem się aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid-Vista i krąży we krwi w przybliżeniu w tej samej koncentracji co enzalutamid-Vista.

Absorpcja

Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) enzalutamidu-Vista u pacjentów występuje po 1–2 godzinach po przyjęciu. Według badań bilansu masy u ludzi, wchłanianie po doustnym przyjęciu enzalutamidu-Vista szacowane jest na co najmniej 84,2 %. Enzalutamid-Vista nie jest substratem transporterów eflluksowych glikoproteiny P ani białka oporności raka piersi (BCRP). Stabilny poziom, średnia wartość (Cmax) enzalutamidu-Vista i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio 16,6 μg/ml (współczynnik zmienności (CV) 23 %) i 12,7 μg/ml (CV 30 %).

Spożycie posiłku nie wykazuje istotnego wpływu na stopień wchłaniania enzalutamidu-Vista. W badaniach klinicznych enzalutamid-Vista stosowano niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład

Średni objętość rozkładu enzalutamidu-Vista (V/F) u pacjentów po jednorazowym doustnym przyjęciu wynosi 110 l (29 % CV). Objętość rozkładu enzalutamidu-Vista jest większa niż objętość całkowitej ilości płynu w organizmie, co wskazuje na aktywny rozkład w tkankach obwodowych. Badania na zwierzętach (gryzonie) wykazały, że enzalutamid-Vista i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg.

Enzalutamid-Vista wiąże się z białkami osocza krwi w 97–98 %, przede wszystkim z albuminą. Aktywny metabolit wiąże się z białkami osocza krwi w 95 %. W badaniach in vitro nie zaobserwowano wypierania wiązania z białkami osocza między enzalutamidem-Vista a innymi lekami o wysokiej zdolności wiązania (warfaryna, ibuprofen i kwas salicylowy).

Metabolizm

Enzalutamid-Vista jest intensywnie metabolizowany. We krwi człowieka występują dwa główne metabolity: N-dzetylenzalutamid (aktywny) i pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny). Enzalutamid-Vista jest metabolizowany przez enzymy CYP2C8 i w mniejszym stopniu CYP3A4/5, które odgrywają ważną rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W badaniach in vitro N-dzetylenzalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego przez karboksyesterazę 1, która również odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu-Vista do metabolitu kwasu karboksylowego. N-dzetylenzalutamid nie jest metabolizowany przez enzymy CYP in vitro. W warunkach klinicznego stosowania enzalutamid-Vista jest silnym induktorem enzymu CYP3A4, umiarkowanym induktorem enzymów CYP2C9 i CYP2C19 i nie ma klinicznie istotnego wpływu na enzym CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie

Średni pozorny klirens enzalutamidu-Vista u pacjentów wynosi od 0,520 do 0,564 l/godz. Po doustnym przyjęciu znakowanego 14C-enzalutamidu-Vista na 77. dzień po podaniu wydalone zostało 84,6 % dawki promieniotwórczej: 71 % przez nerki (głównie jako nieaktywny metabolit z niewielką ilością enzalutamidu-Vista i aktywnego metabolitu) i 13,6 % przez jelita (0,39 % dawki enzalutamidu-Vista w niezmienionej formie). Dane badań laboratoryjnych in vitro wskazują, że enzalutamid-Vista nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani OST1 ani N-dzetylenzalutamid nie jest substratem dla glikoproteiny P i BCRP.

Według danych badań laboratoryjnych enzalutamid-Vista i jego główne metabolity nie hamują takich transporterów przy klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OST2 ani OAT1.

Liniowość

W zakresie dawek od 40 do 160 mg nie zaobserwowano poważnych odchyleń od proporcjonalności dawki. Wartości stężenia równowagowego Cmin enzalutamidu-Vista i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostawały niezmienione przez ponad 1 rok długotrwałej terapii, co wykazuje czasową liniową farmakokinetykę po osiągnięciu stężenia równowagowego.

Niewydolność nerek

Badania dotyczące stosowania enzalutamidu-Vista u pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z poziomem kreatyniny surowicy > 177 μmol/l (2 mg/dl). Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyki, dla pacjentów z klirensem kreatyniny > 30 ml/min (według wzoru Cockcrofta i Gaulta) korekta dawki nie jest wymagana. Skuteczność enzalutamidu-Vista nie była badana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub w końcowym stadium niewydolności nerek, dlatego przy leczeniu takich pacjentów należy zachować ostrożność. Mało prawdopodobne, że enzalutamid-Vista będzie wydawany w znaczącym stopniu za pomocą przerywanej dializy krwi lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej.

Niewydolność wątroby

Niewydolność wątroby nie ma istotnego wpływu na stężenie enzalutamidu-Vista ani jego aktywnego metabolitu. Jednak okres półtrwania leku był 2 razy dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (10,4 dnia w porównaniu z 4,7 dnia), co może być związane z zwiększoną dystrybucją do tkanek. Farmakokinetykę enzalutamidu-Vista badano u pacjentów z wczesną niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (N = 6), niewydolnością wątroby średniego stopnia (N = 8) lub ciężkiego stopnia (N = 8) (klasy A, B i C według skali Childa-Pugh odpowiednio) i u 22 pacjentów z grupy kontrolnej z normalną funkcją wątroby. Po jednorazowym doustnym przyjęciu enzalutamidu-Vista w dawce 160 mg wartości AUC i Cmax enzalutamidu-Vista u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia zwiększały się o 5 % i 24 % odpowiednio, wartości AUC i Cmax enzalutamidu-Vista u pacjentów z zaburzeniami średniego stopnia ciężkości zwiększały się o 29 % i zmniejszały się o 11 % odpowiednio, a wartości AUC i Cmax enzalutamidu-Vista u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia zwiększały się o 5 % i zmniejszały się o 41 % odpowiednio w porównaniu z grupą kontrolną. AUC i Cmax niezwiązanego enzalutamidu-Vista i niezwiązanych aktywnych metabolitów u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia zwiększały się o 14 % i 19 % odpowiednio, AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia ciężkości zwiększały się o 14 % i zmniejszały się o 17 % odpowiednio, AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia zwiększały się o 34 % i zmniejszały się

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

• Metastatyczny rakiem prostaty wrażliwy na hormony (mCRPC) u dorosłych mężczyzn jako monoterapia lub w połączeniu z terapią deprywacji androgenową;
• niemetastatyczny rakiem prostaty oporny na kastację u dorosłych mężczyzn z wysokim ryzykiem progresji;
• metastatyczny rakiem prostaty oporny na kastację u dorosłych mężczyzn bezobjawowych lub z łagodnymi objawami na tle nieskutecznej terapii deprywacji androgenowej przy braku wskazań klinicznych do przeprowadzenia chemioterapii;
• metastatyczny rakiem prostaty oporny na kastację u dorosłych mężczyzn z progresją choroby podczas lub po chemioterapii zawierającej dousteksel.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet, które mogą zajść w ciążę (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki mogące wpływać na poziom enzalutamidu

Inhibitory CYP2C8

Enzym CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu oraz w tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym przyjęciu gemfibrozyłu, silnego inhibitora CYP2C8 (600 mg dwa razy dziennie), u zdrowych ochotników płci męskiej wartość AUC enzalutamidu wzrosła o 326%, a wartość Cmax enzalutamidu zmniejszyła się o 18%. Wartości AUC niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu wzrosły o 77%, a wartość Cmax zmniejszyła się o 19%. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub stosować z ostrożnością enzalutamid z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyłem). Jeżeli pacjent musi jednocześnie stosować silny inhibitor CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz dziennie (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP3A4

Enzym CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 itrakonazolu (200 mg raz dziennie) u zdrowych ochotników płci męskiej wartość AUC enzalutamidu wzrosła o 41%, natomiast wartość Cmax nie uległa zmianie. Wartość AUC niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu wzrosła o 27%, natomiast Cmax pozostała bez zmian. Nie jest konieczna korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4.

Induktory CYP2C8 i CYP3A4

Po doustnym stosowaniu umiarkowanego induktora enzymu CYP2C8 i silnego induktora enzymu CYP3A4 ryfampicyny (600 mg raz dziennie) u zdrowych mężczyzn wartość AUC enzalutamidu i aktywnego metabolitu zmniejszyła się o 37%, natomiast Cmax nie uległa zmianie. Nie jest konieczna korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP2C8 lub CYP3A4.

Potencjał enzalutamidu do wpływu na ekspozycję na inne leki

Induktory enzymów

Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów, który zwiększa syntezę wielu enzymów i transporterów, dlatego należy oczekiwać interakcji z wieloma lekami będącymi substratami enzymów lub transporterów. Obniżenie stężenia we krwi może być istotne i prowadzić do utraty lub zmniejszenia efektu klinicznego. Istnieje również ryzyko zwiększonego tworzenia aktywnych metabolitów. Do enzymów, których syntezę może indukować enzalutamid, należą CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz urydyna-5’-difosfato-glukuronozylotransferaza (należąca do UGTs – enzymy koniugujące glukuronid). Niektóre transportery mogą również być indukowane, np. białko oporności wielolekowej 2 (MRP2) oraz organiczny transporter anionowy polipeptyd 1B1 (OATP1B1).

Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i umiarkowanym induktorem CYP2C9 i CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (160 mg raz dziennie) u pacjentów z rakiem prostaty prowadziło do zmniejszenia AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, do zmniejszenia AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz do zmniejszenia AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym u pacjentów z metastatycznym rakiem prostaty opornym na kastację, stosowanie enzalutamidu (160 mg raz dziennie) nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustekselu podawanego dożylnie (75 mg/m² przez infuzję co 3 tygodnie). AUC doustekselu zmniejszyła się o 12% [średnie geometryczne stosunki (SGS) = 0,882 (90% CI: 0,767, 1,02)], natomiast Cmax zmniejszyła się o 4% [SGS = 0,963 (90% CI: 0,834, 1,11)].

Oczekuje się również interakcji z poniższymi lekami, które są eliminowane w procesie metabolizmu lub aktywnego transportu. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków lub stosować je z ostrożnością, jeżeli działanie terapeutyczne tych leków ma duże znaczenie dla pacjenta i trudno jest dokonać korekty dawki na podstawie monitorowania skuteczności lub poziomu stężenia we krwi. Uważa się, że ryzyko uszkodzenia wątroby po przyjęciu paracetamolu jest wyższe u pacjentów, którym jednocześnie podawano induktory enzymów.

Do leków, które mogą oddziaływać z enzalutamidem, należą następujące grupy:

• Analgetyki (np. fentanil, tramadol)
• Antibiotyki (np. klaritromycyna, doksycyklina)
• Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)
• Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, primidon, kwas walproinowy)
• Leki przeciwpsychotyczne (np. haloperidol)
• Środki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel)
• Beta-blokery (np. bisoprolol, propranolol)
• Blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)
• Glikozydy nasercowe (np. dicygoksyna)
• Glikokortykosteroidy (np. dexametazon, prednizolon)
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV (np. indynawir, rytonawir)
• Środki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)
• Immunosupresanty (np. tacrolymus)
• Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)
• Statyny metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna)
• Leki tarczycy (np. lewotyronina)

Pełne właściwości indukcyjne enzalutamidu mogą ujawnić się około 1 miesiąca po rozpoczęciu leczenia po osiągnięciu stabilnej stężenia enzalutamidu we krwi, choć pewien wpływ indukcyjny może pojawić się wcześniej. U pacjentów przyjmujących leki będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy ocenić możliwe zmniejszenie efektu farmakologicznego (lub zwiększenie działania w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w pierwszym miesiącu leczenia enzalutamidem i odpowiednio skorygować dawki. Z uwagi na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”), wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc i dłużej po zakończeniu stosowania enzalutamidu. Po zakończeniu stosowania enzalutamidu może wystąpić potrzeba zmniejszenia dawek leków.

Substraty CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg raz dziennie) nie powoduje klinicznie istotnych zmian AUC lub Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu wzrasta o 20%, natomiast Cmax zmniejsza się o 18%. AUC i Cmax kofeiny zmniejszają się odpowiednio o 11% i 4%. Jeśli substraty CYP1A2 lub CYP2C8 stosowane są z enzalutamidem, korekta dawki nie jest wymagana.

Substraty białka P-glikoproteiny

Dane in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem eflluksowego transportera P-glikoproteiny. Umiarkowany efekt hamujący enzalutamidu w stanie równowagi na P-glikoproteinę obserwowano w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem prostaty, którzy otrzymywali pojedynczą doustną dawkę testowego substratu P-glikoproteiny dicygoksyny przed i jednocześnie z enzalutamidem (równoczesne podawanie z kolejnym przyjmowaniem 160 mg enzalutamidu raz dziennie przez co najmniej 55 dni). AUC i Cmax dicygoksyny wzrosły odpowiednio o 33% i 17%. Poziomy dicygoksyny we krwi mierzono za pomocą zwalidowanej metody chromatografii cieczowej i spektrometrii mas tandemowej.

Wpływ na badania laboratoryjne

U pacjentów przyjmujących enzalutamid, niezależnie od leczenia dicygoksyną, wykryto fałszywie podwyższone wyniki oznaczenia poziomu dicygoksyny we krwi za pomocą chemiluminescencyjnego testu immunoenzymatycznego z mikrociałkami (CLIA), niezależnie od leczenia dicygoksyną. Wyniki oznaczenia poziomu dicygoksyny we krwi uzyskane metodą CLIA należy interpretować z ostrożnością i potwierdzać innym typem analizy, zanim podejmie się jakiejkolwiek decyzji dotyczącej dawek dicygoksyny. Należy stosować z ostrożnością leki o wąskim zakresie terapeutycznym, które są substratami P-glikoproteiny (np. kolchicyna, dabigatran eteksylat, dicygoksyna), przy jednoczesnym stosowaniu z enzalutamidem, a może być konieczna korekta dawki w celu utrzymania optymalnego stężenia we krwi.

Substraty białka oporności raka piersi BCRP

W stanie równowagi enzalutamid nie powodował klinicznie istotnej zmiany ekspozycji na rosuwastatynę, testowy substrat białka oporności raka piersi (BCRP) u pacjentów z rakiem prostaty, którzy otrzymywali pojedynczą doustną dawkę rosuwastatyny przed i jednocześnie z enzalutamidem (równoczesne stosowanie z kolejnym przyjmowaniem 160 mg enzalutamidu raz dziennie przez co najmniej 55 dni). AUC rosuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast Cmax wzrosła o 6%. Nie ma potrzeby korekty dawki, jeśli substrat BCRP stosowany jest jednoczesnie z enzalutamidem.

Substraty białek oporności wielolekowej leków 2 (MRP2), transportera organicznych anionów człowieka typu 3 (OAT3) i transportera organicznych kationów człowieka 1 (OCT1)

Na podstawie danych badań in vitro nie można wykluczyć hamowania MRP2 (w jelitach), a także transporterów organicznych anionów człowieka typu 3 (OAT3) i transporterów organicznych kationów człowieka 1 (OCT1) (systemowego). Teoretycznie możliwa jest indukcja tych transporterów, całkowity wpływ jest obecnie nieznany.

Leki wydłużające interwały QT

Z uwagi na to, że terapia deprywacji androgenowej może wydłużać interwał QT, należy starannie ocenić ryzyko jednoczesnego stosowania leku z lekami wydłużającymi interwał QT, a także z lekami, przy których stosowaniu może wystąpić arytmia typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, neuroleptyki itp. (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ pokarmu na ekspozycję enzalutamidu

Spożycie pokarmu nie ma klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania enzalutamidu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania

Ryzyko wystąpienia drgawek

Stosowanie enzalutamidu wiąże się z przypadkami wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Decyzja o kontynuacji terapii w przypadku wystąpienia drgawek u pacjenta powinna być rozpatrywana indywidualnie w każdym przypadku.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

W trakcie stosowania leku rzadko zgłaszano wystąpienie zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej to rzadko występujące odwracalne schorzenie neurologiczne, charakteryzujące się szybko rozwijającymi się objawami takimi jak drgawki, ból głowy, dezorientacja, ślepotę oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Rozpoznanie zespołu PRES powinno być potwierdzone wynikami tomografii głowy, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku potwierdzonego rozpoznania należy przerwać przyjmowanie leku.

Inne pierwotne nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki wystąpienia innych pierwotnych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych fazy III u pacjentów przyjmujących enzalutamid najczęściej zgłaszano raka pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakoraka okrężnicy (0,2%), nowotwór komórek przejściowych (0,2%) oraz czerniaka złośliwego (0,2%).

Pacjentom należy zalecić natychmiastową wizytę u lekarza w przypadku pojawienia się objawów krwawienia przewodu pokarmowego, makroskopowej hematurii lub innych objawów takich jak dysuria czy naglące oddawanie moczu.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może prowadzić do zmniejszenia skuteczności wielu często stosowanych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem stosowania enzalutamidu należy przeanalizować wszystkie leki stosowane współbieżnie.

Ogólnie należy unikać jednoczesnego stosowania enzalutamidu z lekami, które są wrażliwymi substratami kluczowych enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); jeśli efekt terapeutyczny tych leków ma duże znaczenie dla pacjenta, a korekta dawki na podstawie kontroli skuteczności lub stężenia we krwi jest trudna, należy unikać stosowania tych leków lub stosować je z ostrożnością.

Należy unikać jednoczesnego stosowania warfaryny i podobnych do kumaryny antykoagulantów. W przypadku jednoczesnego stosowania leku z antykoagulantami metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol) należy dodatkowo monitorować międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność nerek

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ stosowanie enzalutamidu u tych pacjentów nie było badane.

Ciężka niewydolność wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwowano wydłużenie okresu półwyluwywalnia leku, co może być związane z rozkładem w tkankach. Kliniczne znaczenie tego obserwowania jest nieznane. Może być wymagany dłuższy czas do osiągnięcia stężenia ustalonego i maksymalnego efektu farmakologicznego, a także czasu potrzebnego na rozpoczęcie i zmniejszenie indukcji enzymów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niedawno przebyte choroby układu sercowo-naczyniowego

Badania fazy III nie obejmowały pacjentów, którzy niedawno (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) przebyli zawał mięśnia sercowego lub pacjentów z niestabilną dławicą piersiową (w ciągu ostatnich 3 miesięcy), pacjentów z niewydolnością serca klasy III–IV według skali New York Heart Association (NYHA), z wyjątkiem pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥45%, z bradykardią lub z nielеченym nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć pod uwagę te dane przy przepisywaniu leku tym pacjentom.

Terapia deprywacji androgenów może wydłużać odstęp QT

U pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, a także u chorych przyjmujących współbieżnie leki sprzyjające wydłużeniu odstępu QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarz powinien przed przepisaniem leku ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Stosowanie współbieżne z chemioterapią

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania leku z chemioterapią cytotoksyczną nie zostały ocenione. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnej dawkoterapii doxetaxelu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), jednak nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia neutropenii spowodowanej stosowaniem doxetaxelu.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia enzalutamidem zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą być zagrażające życiu lub prowadzić do śmierci.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach tych reakcji oraz dokładnie monitorować reakcje skórne.

W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast przerwać i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania enzalutamidu obserwowano reakcje alergiczne, objawiające się takimi objawami jak wysypka, obrzęk twarzy, języka, warg i gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony skóry podczas stosowania enzalutamidu. Pacjentów należy poinformować o tych objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne.

Dysfagia związana z postacią leku

Zgłaszano przypadki trudności z połykaniem leku, w tym przypadki duszenia się. Trudności z połykaniem i przypadki duszenia się najczęściej obserwowano przy stosowaniu postaci kapsułkowej, co może być związane z rozmiarem kapsułek. Pacjentom należy zalecić połykanie kapsułek całościowo, wypijając je w wystarczającej ilości wody.

Pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem dużych kapsułek, lub pacjentom z anamnezą dysfagii, zaleca się stosowanie postaci tabletek enzalutamidu.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera 16,25 mg sodu (tabletki 40 mg) i 32,5 mg (tabletki 80 mg). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Brak danych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w okresie ciąży; ten lek nie jest przeznaczony dla kobiet w wieku rozrodczym. Lek może szkodzić nienarodzonemu dziecku lub prowadzić do potencjalnej utraty ciąży u kobiety w ciąży.

Ochrona przed ciążą dla mężczyzn i kobiet

Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity występują w nasieniu. Jeśli pacjent ma stosunki seksualne z kobietą w ciąży, należy stosować prezerwatywy podczas leczenia enzalutamidem i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli pacjent ma stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywy i inne skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania enzalutamidu. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża i karmienie piersią

Enzalutamid nie powinien być stosowany u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Nie wiadomo, czy enzalutamid występuje w mleku kobiet. Jednak enzalutamid i/lub jego metabolity występują w mleku szczurów.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid wpływa na układ rozrodczy samców szczurów i psów.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednak enzalutamid może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, ponieważ zgłaszano psychiczne i neurologiczne działania niepożądane, w tym drgawki (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy poinformować o możliwych psychicznych lub neurologicznych niepożądanych reakcjach, które mogą wystąpić podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie enzalutamidem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka enzalutamidu wynosi 160 mg (4 tabletki powlekane powłoką filmową po 40 mg lub 2 tabletki powlekane powłoką filmową po 80 mg) doustnie, raz dziennie. Lekowe kastracje za pomocą analogu hormonu uwalniającego LH-RH należy kontynuować u pacjentów, którzy nie byli poddani kastracji chirurgicznej.

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki powlekane powłoką filmową nie powinny być żuwane, rozpuszczane ani dzielone – należy je połykać całe, popijając wodą. Tabletki powlekane powłoką filmową można przyjmować z posiłkiem lub na czczo. Jeżeli pacjent opuści przyjmowanie leku w ustalonym czasie, zalecaną dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe przed następnym, regularnym czasem przyjmowania. Jeżeli pacjent opuści przyjmowanie leku przez cały dzień, leczenie należy wznowić następnego dnia w dawce dobowej. W przypadku wystąpienia toksyczności (stopień III lub wyższy) lub groźnych działań niepożądanych należy zaprzestać przyjmowania leku na jeden tydzień lub do ustąpienia objawów (do poziomu toksyczności stopnia II lub niższego), a następnie, jeżeli to uzasadnione, wznowić przyjmowanie w tej samej lub zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).

Pacjenci z wysokim ryzykiem (biochemicznego nawrotu (BCR) z niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na kastrację (nmHSPC) mogą stosować enzalutamid z analogiem LH-RH lub bez niego. U pacjentów, którzy otrzymują enzalutamid z analogiem LH-RH lub bez niego, leczenie może zostać wstrzymane, jeśli PSA nie jest wykrywalne (<0,2 ng/ml) po 36 tygodniach terapii. Leczenie należy wznowić, gdy poziom PSA wzrośnie do ≥2,0 ng/ml u pacjentów, którzy wcześniej przeszli radykalną prostatektomię, lub do ≥5,0 ng/ml u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali pierwotną terapię promieniowaniem. Jeżeli po 36 tygodniach terapii stwierdza się poziom PSA (≥0,2 ng/ml), leczenie należy kontynuować.

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie enzalutamidu w ustalonym czasie, zalecaną dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeśli pacjent opuści przyjmowanie dawki przez cały dzień, leczenie należy wznowić następnego dnia w regularnej dawce dobowej.

W przypadku wystąpienia toksyczności ≥stopnia 3 lub nietolerowanej reakcji niepożądanej należy wstrzymać przyjmowanie leku na jeden tydzień lub do poprawy objawów do ≤stopnia 2, a następnie, jeżeli to uzasadnione, wznowić przyjmowanie w tej samej lub zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami enzymu CYP2C8

Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów enzymu CYP2C8. Jeżeli pacjent musi jednocześnie przyjmować silny inhibitor enzymu CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz dziennie. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora enzymu CYP2C8 dawkę enzalutamidu należy przywrócić do dawki stosowanej przed rozpoczęciem terapii silnym inhibitorem CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia (klasa A, B i C według klasyfikacji Childa-Purga), choć u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwowano wydłużony okres półtrwania leku (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

Niewydolność nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Enzalutamid nie powinien być stosowany u dzieci, ponieważ wskazania terapeutyczne obejmują leczenie dorosłych mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i mCRPC.

Sposób podania

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki powlekane powłoką filmową nie powinny być żuwane, rozpuszczane ani dzielone – należy je połykać całe, popijając wodą. Tabletki powlekane powłoką filmową można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Dzieci

Lek nie powinien być stosowany u dzieci.

Przedawkowanie

Objawy. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia drgawek.

Leczenie. Nie istnieje antydotum na enzalutamid. W przypadku przedawkowania należy zaprzestać stosowania enzalutamidu i podjąć odpowiednie działania, biorąc pod uwagę, że okres półtrwania wynosi 5,8 dnia.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi były astenia/wydziw, napoty cieplne, nadciśnienie, złamania i upadki. Inne istotne efekty uboczne obejmowały chorobę niedokrwienną serca oraz drgawki.

Drgawki występowały u 0,6% pacjentów otrzymujących enzalutamid, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 0,3% pacjentów otrzymujących bicalutamid.

Podczas leczenia enzalutamidem rzadko obserwowano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Podczas leczenia enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Poniżej przedstawiono efekty uboczne sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Efekty uboczne w każdej grupie wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Efekty uboczne zarejestrowane podczas badań klinicznych lub nadzoru pozarejestrowego.

* Przypadki samoistne z monitoringu pozarejestracyjnego.

1 Ocena z wykorzystaniem wąskiego terminu SMQ „drugi”, obejmujące drgawki, wielkie napady drgawkowe, złożone napady częściowe, napady częściowe oraz stan padaczkowy. Obejmuje rzadkie przypadki drgawek z powikłaniami prowadzącymi do skutku śmiertelnego.

2 Ocena z wykorzystaniem wąskich terminów SMQ „zawał mięśnia sercowego” oraz „inne postacie choroby wieńcowej”, obejmujące takie określone terminy stosowane do opisu działań niepożądanych obserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo w fazie III: dławica piersiowa, choroba wieńcowa serca, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz miażdżyca tętnic wieńcowych.

** Obejmuje wszystkie przypadki opisane jako złamania kości.

*** Przypadki pod leczeniem enzalutamidem jako monoterapią.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Drgawki

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych drgawki odnotowano u 31 (0,6%) spośród 4403 pacjentów przyjmujących 160 mg enzalutamidu dziennie oraz u 4 pacjentów (0,1%) przyjmujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%) przyjmującego bicalutamid. Ważnym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia drgawek jest dawka, o czym świadczą dane badań doklinicznych oraz badań z zwiększaniem dawki. Z obu badań wykluczono pacjentów z wywiadem drgawek lub czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek.

W jednogrupowym badaniu klinicznym 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniano występowanie drgawek u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek (1,6% miało drgawki w wywiadzie). U 8 (2,2%) spośród 366 pacjentów przyjmujących enzalutamid wystąpiły drgawki. Średnia długość terapii wynosiła 9,3 miesiąca. Mechanizm, przez który enzalutamid może obniżać próg drgawkowy, nie jest znany. Dane badań in vitro wskazują, że enzalutamid oraz jego aktywne metabolity wiążą się i mogą hamować aktywność kanałów chlorkowych kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych chorobę niedokrwienną serca zaobserwowano u 3,5% pacjentów otrzymujących enzalutamid w połączeniu z terapią deprywacji androgenów, w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z terapią deprywacji androgenów.

Chorobę niedokrwienną serca, której powikłania prowadziły do skutku śmiertelnego, zaobserwowano u 15 (0,4%) pacjentów otrzymujących enzalutamid oraz u 3 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu EMBARK chorobę niedokrwienną serca zaobserwowano u 5,4% pacjentów otrzymujących enzalutamid w połączeniu z leuprolide, oraz u 9% pacjentów otrzymujących enzalutamid jako monoterapię. U żadnego pacjenta otrzymującego enzalutamid w połączeniu z leuprolide oraz u jednego (0,3%) pacjenta otrzymującego enzalutamid jako monoterapię nie wystąpiła choroba niedokrwienna serca prowadząca do skutku śmiertelnego.

Ginekomastia

W badaniu EMBARK ginekomastia (wszystkich stopni) wystąpiła u 29 spośród 353 pacjentów (8,2%), którzy otrzymywali enzalutamid w połączeniu z leuprolide, oraz u 159 spośród 354 pacjentów (44,9%), którzy otrzymywali enzalutamid jako monoterapię. Ginekomastia stopnia 3 lub wyższego nie została zaobserwowana u żadnego pacjenta otrzymującego enzalutamid w połączeniu z leuprolide, natomiast wystąpiła u 3 pacjentów (0,8%) otrzymujących enzalutamid jako monoterapię.

Ból brodawek piersiowych

W badaniu EMBARK ból brodawek piersiowych (wszystkich stopni) obserwowano u 11 spośród 353 pacjentów (3,1%), którzy otrzymywali enzalutamid w połączeniu z leuprolide, oraz u 54 spośród 354 pacjentów (15,3%), którzy otrzymywali enzalutamid jako monoterapię. Ból brodawek piersiowych stopnia 3 lub wyższego nie został zaobserwowany u żadnego pacjenta otrzymującego enzalutamid w połączeniu z leuprolide ani enzalutamid jako monoterapię.

Ból piersi

W badaniu EMBARK uczucie ucisku w piersiach (wszystkich stopni) zaobserwowano u 5 spośród 353 pacjentów (1,4%), którzy otrzymywali enzalutamid w połączeniu z leuprolide, oraz u 51 spośród 354 pacjentów (14,4%), którzy otrzymywali enzalutamid jako monoterapię. Ból piersi stopnia 3 lub wyższego nie został zaobserwowany u żadnego pacjenta otrzymującego enzalutamid w połączeniu z leuprolide ani enzalutamid jako monoterapię.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 28 tabletek w blisterze, 4 blistry w tece kartonowej dla dawki 40 mg. Po 14 tabletek w blisterze, 4 blistry w tece kartonowej dla dawki 80 mg.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

FAROS MT Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Nf62x, Strefa Przemysłowa Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.