ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЭНКОРАТ ХРОНО (ENCORATE CHRONO)

Состав:

Действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 133,5 мг и вальпроевой кислоты 58 мг, что соответствует 200 мг вальпроата натрия;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг, что соответствует 300 мг вальпроата натрия;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг, что соответствует 500 мг вальпроата натрия;

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, стеарат магния, акрилатный сополимер, диоксид титана (Е 171), жёлтый «Западный FCF» (Е 110), полиэтиленгликоль 6000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (200 мг, 300 мг);

таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (500 мг).

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами в различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогичным образом в ходе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противосудорожное действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие основано на ГАМК-ергической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предотвращает или ограничивает распространение разрядов.

В ходе некоторых исследований in vitro было отмечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект слабый и в большинстве исследований не воспроизводился. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема препарата Энкорат Хроно его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %.

В плазме крови препарат находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Энкорат Хроно, таблеток, покрытых оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и имеет равномерный и пролонгированный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объём распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточными жидкостями, которые быстро обновляются.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля её свободной фракции обычно составляет 6–15 %.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости сопоставима с концентрацией её свободной фракции в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, однако объём выведенной фракции значительно уменьшается из-за её связывания с альбумином (около 10 %).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Энкорат Хроно в период лактации.

После начала длительной терапии препаратом Энкорат Хроно равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дня, в некоторых случаях — через более длительный период времени.

Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты сохраняется на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Энкорат Хроно 500 мг метаболизируется главным образом в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстрогены и прогестерон. Это свойство находит своё отражение в отсутствии какого-либо индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450.

Элиминация. При постоянном применении вальпроевой кислоты её средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приёма. У доношенных новорождённых полувыведение начинается через 20–30 часов и постепенно, в зависимости от развития ребёнка, приближается к значениям, характерным для взрослых.

Выведение вальпроевой кислоты происходит преимущественно почками. Небольшая часть выводится в неизменённом виде, а большая часть введённой дозы экскретируется в форме метаболитов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Почечная недостаточность. Снижается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответствующим образом уменьшить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинической эффективности (то есть контроля судорог).

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 1250 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно.

У молодых крыс снижение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышавших максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрь или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечалось. Исходя из этих данных, влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания. Беременность. Период грудного вскармливания. Фертильность» и «Побочные реакции»).

Клинические характеристики.

Показания.

Основным показанием к применению препарата Энкорат Хроно, предпочтительно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие припадки эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат Энкорат Хроно в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами эффективен при следующих заболеваниях:

вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
эпилепсия со вторичной генерализацией;
смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, для которых не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжёлый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент ДНК-полимеразу гамма, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие нарушения, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением цикла орнитина в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства.

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Препарат может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск развития побочных реакций, связанных с оланзапином, таких как нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения речи и сонливость.

Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Оланзапин. Вальпроат может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Фенобарбитал. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала за счёт ингибирования печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно уменьшить и, при необходимости, определить его плазменную концентрацию.

Примидон. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом усиливаются связанные с ним нежелательные эффекты (такие как сонливость). Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенилтоин. Вальпроат снижает общие плазменные концентрации фенилтоина, в частности, увеличивает концентрацию свободной фракции фенилтоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенилтоин из мест связывания с белками плазмы крови и снижает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа для определения плазменных концентраций фенилтоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты за счёт усиления её печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический контроль, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Ламотриджин. Повышенный риск серьёзных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможное увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, необходимо осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фелбамата на 16 %.

Руфинамид. Возможное увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрации общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, за счёт снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). У пациентов, одновременно получающих вальпроат натрия и нимодипин, концентрация нимодипина в плазме крови может увеличиться на 50 %, поэтому при артериальной гипотензии дозу нимодипина необходимо уменьшить.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Азтреонам. Риск возникновения судорог за счёт снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенилтоин и, как экстраполяция, фосфенилтоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Мефлохин и хлорохин усиливают метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, они могут вызывать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственных средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Энкорат Хроно.

Применение препарата Энкорат Хроно одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, с ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина и других кумариновых антикоагулянтов за счёт конкуренции за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточной концентрации вальпроевой кислоты (за счёт снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панопенем, меропенем, имипенем), что приводит к 60–100 % снижению уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней и риску развития судорог. В связи с быстрым и значительным уменьшением концентрации препарата одновременного применения карбапенемов у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, следует избегать (см. раздел «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками избежать невозможно, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Риск развития судорог за счёт усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический контроль, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта.

Фелбамат снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50 %, соответственно увеличивается концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический контроль, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови.

Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие лекарственные средства, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы, участвующих в глюкуронизации вальпроата, они могут увеличивать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в плазме крови и снижению его эффективности (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в плазме крови.

С другой стороны, вальпроевая кислота не оказывает ферментиндукционного влияния, поэтому она не снижает общую плазменную концентрацию эстрогена и прогестерона у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Другие взаимодействия.

Рекомендуется с осторожностью применять вальпроат в сочетании с новыми антиэпилептическими средствами, фармакодинамика которых может быть недостаточно изучена.

Топирамат. Увеличение энцефалопатии и повышение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Особливості застосування.

Програма запобігання вагітності.

Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Енкорат Хроно не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. Якщо лікування іншими препаратами неможливе, вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Умови Програми запобігання вагітності.

Лікар, який призначає препарат, повинен:

у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протягом лікування;
порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
видати Інформаційний буклет для пацієнтів;
впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані із застосуванням вальпроату (Форма щорічного інформування про ризики).

Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.

Діти жіночої статі.

Лікар, який призначає препарат, повинен впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.
Лікар, який призначає препарат, повинен впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.
У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, повинен щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст повинен вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.

Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких бар’єрний метод. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона повинна виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.

Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст повинен обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнитися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики повинна бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).

Планування вагітності. Якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення використання методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, жінка повинна отримати додаткові консультації щодо ризиків, пов’язаних із вальпроатом для ненародженої дитини, щоб мати належну інформацію для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніла, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Провізор повинен впевнитися, що:

при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;
пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.

Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнткам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій щодо застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картку пацієнта необхідно видати усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).

Незважаючи на відсутність конкретних доказів щодо несподіваного рецидиву основних симптомів після припинення застосування вальпроату, припинення терапії зазвичай слід проводити лише під наглядом лікаря, поступово знижуючи дозу. Це пов’язано з можливістю раптових змін концентрації препарату в плазмі крові, що призводить до рецидиву симптомів захворювання.

Тяжке ураження печінки.

Умови виникнення. Відзначені випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

Дітям віком до 3 років препарат Енкорат Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після зважування клінічних переваг та ризику ураження печінки або панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцилати дітям віком до 16 років (див. довідкову інформацію щодо ацетилсаліцилової кислоти/саліцилатів щодо синдрому Рея).

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які потрібно звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):

неспецифічні симптоми, що з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі;
у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.

Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) потрібно поінформувати щодо необхідності негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, у т. ч. провести клінічні обстеження, лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно проводити протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображають синтез білка, особливо рівнень протромбіну. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівня фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів), необхідно негайно припинити терапію препаратом Енкорат Хроно. Як застережний захід та при одночасному застосуванні слід також припинити терапію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ, особливо на початку терапії. У таких пацієнтів рекомендовано провести більш розгорнуте лабораторне дослідження (включаючи визначення рівня протромбіну), за необхідності рекомендовано розглянути зменшення дозування і повторити лабораторне дослідження.

Панкреатит.

Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Він може виникати незалежно від віку пацієнта та тривалості лікування, особливо високий цей ризик у дітей раннього віку.

Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком зазвичай спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку або у тих, хто отримує політерапію протиепілептичними препаратами.

Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летального випадку значно зростає.

У разі виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів, як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід зважити діагноз панкреатиту, для пацієнтів із підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів альтернативної терапії.

Дітям віком до 3 років препарат Енкорат Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту.

Рекомендується виконувати аналіз крові (розгорнутий загальний аналіз крові із визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі і показників зсідання крові) до призначення препарату, потім через 15 днів та при завершенні лікування, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і у разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).

Посилення судом.

Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці судоми необхідно диференціювати з тими, що можуть спостерігатися через фармакокінетичну взаємодію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичність (ураження печінки або енцефалопатія, див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») або передозування.

Оскільки цей лікарський засіб метаболізується до вальпроєвої кислоти, його не можна комбінувати з іншими лікарськими засобами, що зазнають такої ж трансформації, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад, із вальпроатом семінатрію, вальпромідом).

Суїцидальні думки та поведінка.

Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у процесі рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту не відомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на тлі застосування вальпроату.

У зв’язку з цим слід спостерігати за пацієнтами для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів та осіб, які за ними доглядають, слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.

Вплив довгострокового лікування на метаболізм кісткової тканини.

Зафіксовано випадки зниження мінеральної щільності кісткової тканини, які можуть свідчити про наявність остеопенії або остеопорозу і навіть призводити до виникнення атипових переломів, у пацієнтів, які проходили тривале лікування вальпроєвою кислотою. Механізм дії вальпроєвої кислоти на метаболізм кісткової тканини ще не з’ясований (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Супутнє застосування препарату Енкорат Хроно з ламотриджином і карбапенемами не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Цей лікарський засіб містить 18,5 мг натрію в одній таблетці по 200 мг, 28 мг натрію у одній таблетці по 300 мг, 46 мг натрію в одній таблетці по 500 мг. Це необхідно враховувати пацієнтам, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію.

Когнітивні або екстрапірамідні розлади.

Когнітивні або екстрапірамідні розлади можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень. Через це такий тип клінічної картини може помилково інтерпретуватися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням.

Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент-полімеразу гамма (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад, із синдромом Альперса-Гуттенлохера), зафіксовано випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних із POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).

Гематологічні дослідження.

До початку терапії пацієнту необхідно зробити аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, часу кровотечі та часу згортання крові), якщо планується хірургічна операція або у разі виникнення гематом чи спонтанної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність зменшити дозу. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Слід уникати одночасного призначення дітям похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності і ризиком кровотеч.

Цей лікарський засіб протипоказаний до застосування пацієнтам із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою (див. розділ «Протипоказання»).

У дітей, в анамнезі яких є печінкові та шлунково-кишкові розлади нез’ясованого походження (відсутність апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізоди летаргії або коми, затримка розумового розвитку або у сімейному анамнезі яких відмічаються випадки смерті новонародженого або немовляти, перед початком будь-якої терапії вальпроатом необхідно виконати аналізи з оцінкою метаболічних показників, особливо тести з оцінки вмісту аміаку в крові натще і після вживання їжі.

Хоча відомо, що цей лікарський засіб обумовлює імунологічні розлади лише у виняткових випадках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик.

На початку лікування слід проінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла. Для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.

Системний червоний вовчак.

Порушення циклу утворення сечовини.

Збільшення маси тіла.

На початку лікування слід проінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла.Для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.

Пацієнти з цукровим діабетом.

Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.

Пацієнти із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ).

Пацієнтів із супутнім дефіцитом КПТ типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Алкоголь.

Не слід вживати алкогольні напої під час лікування вальпроатом.

Допоміжні речовини лікарського засобу містять азобарвник жовтий захід FCF (E 110), що може спричиняти розвиток алергічних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Вальпроат протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»):

під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними;
жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності.

Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату під час вагітності.

Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з вищим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку.

Дані, отримані при метааналізі, в який були включені дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ: 8,16 – 13,29). Такий ризик найчастіших вад розвитку вищий, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2–3 %. Цей ризик дозозалежний, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3 %), лицевий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи, дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Порушення розвитку.

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, дозозалежний, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно у 30–40 % випадків відзначалася затримка їх розвитку: затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навички (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7‑10 балів нижчий, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно у 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно у 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та розділ «Особливості застосування»).

Препарат Енкорат Хроно не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли інші засоби лікування неефективні або погано переносяться пацієнткою. У разі неможливості застосування інших засобів лікування препарат Енкорат Хроно можна призначити лише за умови дотримання вимог Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), зокрема:

пацієнтка не є вагітною (негативні результати аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл на початку лікування та періодично під час лікування);
пацієнтка використовує принаймні один ефективний метод контрацепції;
пацієнтка поінформована про ризики застосування вальпроату під час вагітності.

Жінкам репродуктивного віку необхідно виконувати повторну оцінку співвідношення користь/ризик через регулярні інтервали часу на тлі лікування (принаймні щорічно).

Якщо жінка планує вагітність.

Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка повина отримати додаткові консультації щодо ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сім’ї.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам або вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Вагітні жінки.

Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування неефективні (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода або інших вад розвитку.

Внутрішньоутробний вплив вальпроатів також може призвести до погіршення слуху або глухоти через вади розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) та/або безпосереднього токсичного впливу на функцію слуху. Випадки описують як односторонню, так і двосторонню глухоту або порушення слуху. Не у всіх випадках були відомі наслідки. У більшості випадків з відомим наслідком одужання не наступило.

Внутрішньоутробний вплив вальпроатів може призвести до вад розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Перед пологами.

Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівня фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час, (а ЧТЧ)).

Застосування добавок, які містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Проте наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам або вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Ризик для новонароджених.

Зафіксовано окремі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких отримували вальпроат натрію/вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром зумовлений тромбоцитопенією та гіпофібриногенемією. Також повідомляли про випадки афібриногенемії, деякі з яких були летальними. Однак цей синдром слід відрізняти від зниження рівнів факторів зсідання крові, залежних від вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини.

У зв’язку з цим для новонароджених слід робити аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, плазмового рівня фібриногену, тести на зсідання крові та визначення рівня факторів зсідання крові.

Випадки гіпоглікемії були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом ІІІ триместру вагітності.

Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.

Абстинентний синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчування) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.

Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку.

У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Період годування груддю. Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко становить приблизно 1 –10 % від його концентрації в сироватці крові. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігалися розлади з боку крові. Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Енкорат Хроно, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність.

Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівня тестостерону у жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції у чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція оборотна та зникає після припинення лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через можливі небажані ефекти препарат Енкорат Хроно може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або при застосуванні препарату в комбінації з бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Способ применения и дозы.

Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста.

Лечение вальпроатом должно начинаться и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначают в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпилепсия.

Обычная доза. Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента. Однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в зависимости от полученной клинической реакции. При недостаточном контроле судорог или при подозрении на возможное развитие побочных реакций может потребоваться, помимо клинического наблюдения, определение концентрации лекарственного средства в плазме крови.

В качестве монотерапии первой линии.

Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированного действия) суточную дозу препарата можно применять в один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Наиболее часто применяют следующие суточные дозы:

25 мг/кг для детей;
20–25 мг/кг для подростков;
20 мг/кг для взрослых;
15–20 мг/кг для пожилых пациентов.

Если возможно, терапию препаратом Энкорат Хроно следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая рекомендованной суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы препарата, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сут для пожилых пациентов; 20 мг/кг/сут для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительна, следует продолжать применение этой дозы.

В редких случаях, особенно при монотерапии, может потребоваться применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг для пожилых пациентов, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.

Если эти дозы по-прежнему не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Энкорат Хроно в комбинации с другими противосудорожными средствами.

Начинать применение натрия вальпроата следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5–10 мг/кг.

Также следует учитывать влияние препарата Энкорат Хроно на другие противосудорожные средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противосудорожного средства на препарат Энкорат Хроно.

Если планируется постепенная и полная замена предыдущего лекарственного средства на препарат Энкорат Хроно, его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу некоторых предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, следует сразу уменьшить, а затем постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна продолжаться 2–8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами.

Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу следует как можно быстрее увеличивать до достижения минимальной терапевтической дозы, позволяющей достичь желаемого клинического эффекта.

Обычно желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сут. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня — 3000 мг/сут. Дозу следует корректировать в зависимости от индивидуальной клинической реакции.

Дети и подростки: эффективность и безопасность применения препарата Энкорат Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не изучались.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства.

Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, позволяющей адекватно контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Специальные инструкции по дозированию. Таблетку следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая.

У пациентов с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы или коррекция дозы у пациентов, находящихся на гемодиализе. Натрия вальпроат и вальпроевая кислота подвергаются диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в зависимости от клинического наблюдения за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Девочки, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Препарат следует назначать только в том случае, если другие виды терапии неэффективны или непереносимы пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Обычно препарат Энкорат Хроно назначают в качестве монотерапии в минимальной дозе, при которой наблюдается терапевтический эффект, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять как минимум на два приема.

Дети.

Препарат назначают детям с массой тела более 20 кг.

Применение данной лекарственной формы не рекомендуется детям в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, однако перед началом терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата по сравнению с риском поражения печени или развития панкреатита (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности применения препарата Энкорат Хроно для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка.

При концентрациях в плазме, превышающих терапевтический максимум в 5–6 раз, возможны тошнота, рвота и головокружение.

Признаки острой массивной передозировки (концентрация в плазме крови превышает максимальные терапевтические уровни в 10–20 раз) обычно включают: поверхностную или глубокую кому, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, нарушения дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок.

Были случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Симптомы при передозировке могут варьироваться; при очень высоких уровнях действующего вещества в плазме крови возможно развитие судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные мероприятия при передозировке: промывание желудка может быть полезным в течение 10–12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. При передозировке успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Врождённые, семейные и генетические нарушения, врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях развития тяжёлого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда со смертельным исходом. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является транзиторным.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания дёсен (в основном гиперплазия дёсен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но обычно проходят через несколько дней без отмены препарата. Частоту возникновения этих нарушений можно значительно снизить, если принимать препарат во время или после приёма пищи.

Нечасто: панкреатит, иногда со смертельным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные нарушения. Сообщалось о случаях седации (особенно при приёме с другими противосудорожными препаратами). При монотерапии такие случаи были преходящими и возникали редко в начале лечения.

*Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии; они могут быть изолированными или связаны с увеличением частоты приступов энцефалопатии во время терапии; их проявления уменьшаются после прекращения приёма или снижения дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований.

Со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*.

Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.

* Эти побочные реакции в основном наблюдаются у детей.

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Часто: гипонатриемия; увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать).

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

*Зарегистрированы единичные случаи умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов на оценку функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны системы крови.

Часто: анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые обычно выявлялись при систематическом обследовании и не имели клинических последствий. У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учётом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, включая истинную эритропоэтическую аплазию, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось об отдельных случаях снижения уровня фибриногена и/или увеличения протромбинового времени (особенно при применении высоких доз препарата), обычно без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция (восстановление роста волос обычно происходит в течение 6 месяцев), поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отёк, сыпь, нарушения роста волос (необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны репродуктивной системы.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез, в частности снижение подвижности сперматозоидов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); поликистоз яичников.

Очень редко: гинекомастия.

Со стороны сосудов.

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: васкулит.

Со стороны органов зрения.

Редко: диплопия.

Со стороны органов слуха.

Часто: глухота, причинно-следственная связь не установлена.

Со стороны мочевыделительной системы.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, ассоциированный с приёмом вальпроата, однако механизм действия пока ещё не выяснен.

Общие нарушения.

Нечасто: гипотермия, незначительные периферические отёки.

Со стороны костно-мышечной системы.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих длительную терапию с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определён.

Редко: системная красная волчанка и рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: плевральный выпот.

Результаты обследований.

Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на свёртывание (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы).

Редко: миелодиспластический синдром.

Вспомогательное вещество жёлтый азорубин FCF (E 110), входящее в состав препарата, может вызывать аллергические реакции.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 200 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной коробке.

Таблетки по 300 мг или 500 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 1 или по 3 стрипа в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Сан Фарма Лабораториз Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт. Индл. Эрия, Фаза II, Пипария, Силваса – 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.
6-9, ЭПИП, Картоли, Бари Брахмана, Джамму – 181133, Джамму и Кашмир, Индия.

Энкорат хроно