Encorat Chrono: información detallada

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENSORATE CHRONO (ENCORATE CHRONO)

Composición:

Principios activos: valproato de sodio y ácido valproico;

Cada comprimido contiene 133,5 mg de valproato de sodio y 58 mg de ácido valproico, equivalente a 200 mg de valproato de sodio;

Cada comprimido contiene 200 mg de valproato de sodio y 87 mg de ácido valproico, equivalente a 300 mg de valproato de sodio;

Cada comprimido contiene 333 mg de valproato de sodio y 145 mg de ácido valproico, equivalente a 500 mg de valproato de sodio;

Excipientes: hipromelosa, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, copolímero acrílico, dióxido de titanio (E 171), amarillo FCF (E 110), polietilenglicol 6000.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color naranja, lisos en ambos lados (200 mg, 300 mg);

Comprimidos de forma ovalada (tipo cápsula), recubiertos con película de color naranja, lisos en ambos lados (500 mg).

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Código ATC: N03A G01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

En estudios farmacológicos realizados en animales, se ha demostrado que el valproato sódico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental (con convulsiones generalizadas y focales).

De forma análoga, en estudios clínicos se ha demostrado que el valproato sódico ejerce una acción antiepiléptica en diferentes formas de epilepsia en humanos. Probablemente, esta acción se base en la actividad GABAérgica (mediada por el ácido gamma-aminobutírico), que previene o limita la propagación de descargas neuronales.

En algunos estudios in vitro, se ha observado que el valproato sódico puede estimular la replicación del VIH-1, aunque este efecto es débil y no ha sido reproducido en la mayoría de los estudios. Las consecuencias clínicas de este efecto en pacientes infectados con el virus del VIH-1 son desconocidas. Al administrar valproato sódico a pacientes infectados con VIH-1, debe tenerse en cuenta esta información para una correcta interpretación de los resultados del análisis de la carga viral.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral del medicamento Enkorat Chrono, su biodisponibilidad en plasma se aproxima al 100 %.

En el plasma, el fármaco se encuentra en forma de ácido valproico. La absorción del medicamento Enkorat Chrono, comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada, comienza inmediatamente en el tracto gastrointestinal y presenta un carácter uniforme y prolongado. Gracias a esto, se evitan picos en la concentración plasmática del principio activo y se mantiene mejor la concentración terapéutica del ácido valproico a lo largo del tiempo.

Distribución. El volumen de distribución del ácido valproico está limitado principalmente a la sangre y a los líquidos extracelulares de rápida renovación.

La unión a proteínas plasmáticas ocurre principalmente con la albúmina y es dependiente de la dosis y susceptible de saturación. Con una concentración plasmática total de ácido valproico entre 40 y 100 mg/l, la fracción libre suele representar entre el 6 y el 15 %.

La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la de su fracción libre en plasma (aproximadamente 10 %).

El ácido valproico se elimina mediante diálisis, aunque la fracción eliminada se reduce considerablemente debido a su unión a la albúmina (aproximadamente 10 %).

El valproato sódico atraviesa la barrera placentaria. El ácido valproico pasa a la leche materna (1-10 % de la concentración total en suero) en mujeres que reciben Enkorat Chrono durante la lactancia.

Tras iniciar el tratamiento prolongado con Enkorat Chrono, la concentración en estado de equilibrio del ácido valproico en suero se alcanza aproximadamente a los 3-4 días, y en algunos casos, tras un período más prolongado.

La concentración plasmática terapéutica del ácido valproico suele oscilar entre 40 y 100 mg/l (278-694 µmol/l). Si la concentración plasmática total del ácido valproico se mantiene por encima de 150 mg/l (1040 µmol/l), la dosis diaria del medicamento debe reducirse.

Metabolismo. Enkorat Chrono 500 mg se metaboliza principalmente en el hígado. Las principales vías metabólicas son la glucuronidación y la beta-oxidación. A diferencia de la mayoría de otros fármacos antiepilépticos, el valproato sódico no acelera ni su propia degradación ni la de otras sustancias, como los estrógenos y progesterona. Esta propiedad se refleja en la ausencia de cualquier efecto inductor sobre las enzimas implicadas en el sistema del citocromo P450.

Eliminación. Con la administración continua de ácido valproico, su vida media media de eliminación del plasma en adultos es de 10,6 horas (aunque puede oscilar entre 5 y 20 horas), por lo que la dosis diaria debe dividirse en dos tomas. En recién nacidos a término, la semivida de eliminación inicialmente es de 20-30 horas y disminuye progresivamente, acercándose a los valores típicos de los adultos conforme evoluciona el desarrollo del niño.

El ácido valproico se excreta principalmente por vía renal. Una pequeña fracción se elimina sin cambios, mientras que la mayor parte de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes.

Insuficiencia renal. Disminuye el grado de unión a la albúmina. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de un aumento en la concentración sérica de la fracción libre de ácido valproico. En caso de producirse este aumento, la dosis del medicamento debe reducirse adecuadamente.

Pacientes de edad avanzada. Se han observado cambios en los parámetros farmacocinéticos, pero no fueron especialmente significativos. Por ello, la dosis debe ajustarse según la respuesta clínica (es decir, el control de las convulsiones).

Datos preclínicos de seguridad

En estudios de toxicidad por administración repetida se han descrito degeneración/atrofia de los testículos, anomalías en la espermatogénesis y reducción del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral a dosis de 1250 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente.

En ratas jóvenes, la reducción del peso testicular solo se observó a dosis superiores a la máxima dosis tolerada (a partir de 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa), sin cambios histopatológicos asociados. Con dosis toleradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó efecto sobre los órganos reproductores masculinos. Según estos datos, el efecto sobre los testículos en animales jóvenes no se consideró más pronunciado que en adultos. No se conoce la sensibilidad de los testículos frente al efecto de los valproatos en la población pediátrica.

En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato a dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductiva de los machos. Sin embargo, la infertilidad masculina se ha identificado como reacción adversa en humanos (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Periodo de lactancia. Fertilidad» y «Reacciones adversas»).

Características clínicas.

Indicaciones.

La indicación principal del medicamento Enkorat Crono, preferiblemente como monoterapia, es la epilepsia primaria generalizada: ausencias epilépticas pequeñas/epilepsia ausencia, mioclonías bilaterales masivas, crisis epilépticas grandes con o sin mioclonía, formas fotosensibles de epilepsia.

Asimismo, el medicamento Enkorat Crono, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, es eficaz en las siguientes enfermedades:

epilepsia secundaria generalizada, especialmente el síndrome de West (convulsiones en niños pequeños) y el síndrome de Lennox-Gastaut;
epilepsia parcial con sintomatología simple o compleja (formas psicosensoriales, formas psicomotoras);
epilepsia con generalización secundaria;
formas mixtas de epilepsia (generalizadas y parciales).

Tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos afectivos bipolares, cuando existan contraindicaciones o intolerancia al litio. Prevención de recidivas de episodios distímicos en adultos con trastornos bipolares, en quienes se haya observado respuesta terapéutica al tratamiento con valproato durante los episodios de manía.

Contraindicaciones.

Embarazo, salvo en casos en que otros métodos de tratamiento sean ineficaces (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipersensibilidad conocida al valproato, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento.
Hepatitis aguda.
Hepatitis crónica.
Hepatitis grave en la historia clínica personal o familiar del paciente, especialmente si está provocada por medicamentos.
Porfiria hepática.
Combinación con mefloquina y extracto de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, en niños menores de dos años con sospecha de trastorno relacionado con la polimerasa gamma, así como en pacientes con antecedentes de alteración del ciclo de la ornitina (ver sección «Precauciones de uso»).
Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto del valproato sobre otros medicamentos.

Neurolépticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos y benzodiazepinas. El medicamento puede potenciar los efectos de otros fármacos neuropsicotrópicos, como neurolépticos, IMAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Por ello, es necesario un seguimiento clínico y, posiblemente, un ajuste del tratamiento. Datos de estudios clínicos han demostrado que añadir olanzapina al tratamiento con valproato o litio puede aumentar significativamente el riesgo de reacciones adversas relacionadas con olanzapina, tales como neutropenia, temblor, sequedad de boca, aumento del apetito, aumento de peso, trastornos del habla y somnolencia.

Litio. El valproato no afecta los niveles séricos de litio.

Olanzapina. El valproato puede reducir las concentraciones plasmáticas de olanzapina.

Fenobarbital. El valproato aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital por inhibición del metabolismo hepático, lo que puede provocar somnolencia, especialmente en niños. Por ello, se requiere vigilancia clínica durante los primeros 15 días de terapia combinada. Si aparece somnolencia, la dosis de fenobarbital debe reducirse inmediatamente y, si es necesario, determinarse su concentración plasmática.

Primidona. El valproato aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona, intensificando sus efectos adversos (como somnolencia). Esta interacción desaparece con tratamiento prolongado. Se recomienda vigilancia clínica, especialmente al inicio de la terapia combinada, con ajuste de la dosis de primidona si es necesario.

Fenitoína. El valproato disminuye las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína, aumentando la fracción libre de fenitoína, con posible aparición de signos de sobredosis (el ácido valproico desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a las proteínas plasmáticas y reduce su catábolicismo hepático). Por ello, se recomienda vigilancia clínica. Al realizar análisis para determinar concentraciones plasmáticas de fenitoína, debe medirse específicamente el nivel de su fracción libre.

Carbamazepina. Aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de la carbamazepina con signos de sobredosis. Además, disminución de las concentraciones plasmáticas del ácido valproico debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la carbamazepina. Se indica vigilancia clínica, determinación de concentraciones plasmáticas y ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivantes.

Lamotrigina. Mayor riesgo de reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica). Además, posible aumento de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina (por reducción de su metabolismo hepático por el valproato sódico).

Si no puede evitarse la administración simultánea de estos medicamentos, debe realizarse un control clínico cuidadoso del paciente.

Felbamato. El valproato puede reducir el aclaramiento medio del felbamato en un 16 %.

Rufinamida. Posible aumento de las concentraciones de rufinamida, especialmente en niños con peso corporal inferior a 30 kg. En niños con peso inferior a 30 kg, tras la titulación, la dosis total diaria no debe exceder los 600 mg/día.

Propofol. Posible aumento de los niveles sanguíneos de propofol. Al administrarse simultáneamente con valproato, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Zidovudina. Riesgo de aumento de reacciones adversas de la zidovudina, especialmente hematológicas, debido a la reducción de su metabolismo por el ácido valproico. Se recomienda control regular de parámetros clínicos y de laboratorio. Durante los primeros dos meses de tratamiento combinado, debe realizarse un hemograma para detectar anemia.

Zonisamida. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda control regular de parámetros clínicos y de laboratorio.

Nimodipino (vía oral y, por extrapolación, vía parenteral). En pacientes que reciben simultáneamente valproato sódico y nimodipino, la concentración plasmática de nimodipino puede aumentar hasta un 50 %; por ello, en caso de hipotensión arterial, debe reducirse la dosis de nimodipino.

Temozolomida. La administración simultánea de temozolomida y valproato puede provocar una disminución leve del aclaramiento de temozolomida, sin relevancia clínica significativa.

Efecto de otros medicamentos sobre el ácido valproico.

Hipérico. Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de la eficacia del anticonvulsivante.

Aztreonam. Riesgo de convulsiones debido a la disminución de la concentración de ácido valproico en plasma. Es necesario vigilancia clínica del paciente, determinación de concentraciones del medicamento en plasma y, posiblemente, ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante y tras la suspensión del tratamiento antibacteriano.

Fenobarbital y, por extrapolación, primidona. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda control regular de parámetros clínicos y de laboratorio.

Fenitoína y, por extrapolación, fosfenitoína. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda control regular de parámetros clínicos y de laboratorio.

La mefloquina y la cloroquina aumentan el metabolismo del ácido valproico. Además, pueden provocar convulsiones, lo que incrementa el riesgo de crisis epiléptica si ambos medicamentos se administran simultáneamente. Por ello, puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento Enkorat Crono.

La administración simultánea de Enkorat Crono con medicamentos que tienen un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (por ejemplo, con ácido acetilsalícilico) puede provocar un aumento de la concentración de la fracción libre de ácido valproico en plasma.

El ácido valproico puede aumentar la concentración de la fracción libre de warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos por competencia en los sitios de unión a la albúmina. Por ello, en pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K, debe controlarse más cuidadosamente el tiempo de protrombina.

La administración simultánea con cimetidina o eritromicina probablemente aumentará la concentración sérica del ácido valproico (por reducción del metabolismo hepático del ácido valproico).

Carbapenémicos. Se han notificado disminuciones de los niveles sanguíneos de ácido valproico al administrarse simultáneamente con carbapenémicos (panipenem, meropenem, imipenem), lo que provoca una reducción del 60-100 % en los niveles de ácido valproico en dos días, con riesgo de convulsiones. Debido a la rápida y significativa disminución de la concentración del medicamento, debe evitarse la administración simultánea de carbapenémicos en pacientes estabilizados que toman ácido valproico (ver sección «Reacciones adversas»). Si no puede evitarse el tratamiento con estos antibióticos, debe realizarse un control cuidadoso de los niveles sanguíneos de ácido valproico.

Rifampicina. Riesgo de convulsiones por aumento del metabolismo hepático del valproato. Durante y tras la terapia con rifampicina, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis del anticonvulsivante.

Felbamato reduce el aclaramiento del ácido valproico entre un 22-50 %, aumentando así la concentración de ácido valproico en suero con riesgo de sobredosis. Durante y tras la terapia con felbamato, se recomienda vigilancia clínica, control de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis del valproato.

La administración simultánea con inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, aumenta la concentración de valproato en plasma.

Colestiramina. La administración simultánea con colestiramina puede provocar una disminución de la concentración de valproato en plasma.

Medicamentos que contienen estrógenos, incluidos anticonceptivos hormonales con estrógenos. Los estrógenos son inductores de las isoformas de UDP-glucuronosiltransferasa que participan en la glucuronidación del valproato, por lo que pueden aumentar su aclaramiento, lo que podría provocar una disminución de la concentración plasmática de valproato y una reducción de su eficacia (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda monitorear los niveles de valproato en plasma.

Por otro lado, el ácido valproico no ejerce efecto inductor enzimático, por lo que no disminuye la concentración plasmática total de estrógeno y progesterona en mujeres que usan anticonceptivos hormonales.

Otras interacciones.

Se recomienda precaución al usar valproato en combinación con nuevos medicamentos antiepilépticos cuya farmacodinámica pueda no estar suficientemente estudiada.

Topiramato. Aumento de la encefalopatía y mayor riesgo de hiperamonemia. Se recomienda control regular de parámetros clínicos y de laboratorio.

Acetazolamida. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda control regular de parámetros clínicos y de laboratorio.

Quetiapina. La administración simultánea de valproato y quetiapina puede aumentar el riesgo de neutropenia/leucopenia.

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo.

Debido al alto potencial teratogénico y al riesgo de alteraciones en el desarrollo de los recién nacidos expuestos al ácido valproico in útero, el medicamento Enkorat Chrono no debe administrarse a niñas, adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil ni mujeres embarazadas, excepto cuando otros tratamientos no sean eficaces o no sean tolerados. Si no es posible el tratamiento con otros medicamentos, el valproato se puede prescribir únicamente cumpliendo con los requisitos de la Programa de prevención del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Condiciones del Programa de prevención del embarazo.

El médico prescriptor debe:

evaluar en cada caso las circunstancias individuales, involucrar a la paciente en la discusión, garantizar su participación, discutir las opciones terapéuticas y asegurar que comprenda los riesgos y las medidas necesarias para minimizarlos;
evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes;
asegurarse de que la paciente comprenda y conozca los riesgos de malformaciones congénitas y alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso, en particular la importancia de estos riesgos para los niños expuestos al valproato in útero;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y, si es necesario, durante el mismo;
aconsejar a la paciente que utilice métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (se proporciona información adicional en el apartado «Anticoncepción» de esta advertencia) durante todo el período de tratamiento con valproato;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) con un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar a su médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente esta posibilidad y considerar la transición a tratamientos alternativos antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos;
asegurarse de que la paciente comprenda la necesidad de consultar inmediatamente a su médico si queda embarazada;
entregar el folleto informativo para pacientes;
asegurarse de que la paciente comprenda los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato (Formulario anual de información sobre riesgos).

Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no son sexualmente activas, excepto cuando, según el criterio del médico, existan razones convincentes para considerar que no hay riesgo de embarazo.

Niñas de sexo femenino.

El médico prescriptor debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas que toman valproato comprendan la necesidad de consultar inmediatamente a un especialista tan pronto como la niña comience la menstruación.
El médico prescriptor debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas hayan recibido información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso, incluyendo la magnitud de estos riesgos para niños expuestos al valproato durante su desarrollo in útero.
En pacientes que ya han comenzado la menstruación, el médico prescriptor debe reevaluar anualmente la necesidad del tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de recetar tratamientos alternativos. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, se debe discutir la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del Programa de prevención del embarazo. El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas de sexo femenino a tratamientos alternativos antes de que alcancen la pubertad o la edad adulta.

Prueba de embarazo. Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe descartar el embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres en edad fértil si no se ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en plasma con una sensibilidad mínima de 25 mIU/ml, confirmado por un profesional sanitario, para evitar la exposición inadvertida al medicamento durante el embarazo. Esta prueba de embarazo debe repetirse periódicamente durante el tratamiento.

Anticoncepción. Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para consulta sobre anticoncepción si no están usando métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente una forma independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o un implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales con la participación de la paciente para garantizar su compromiso y cumplimiento con las medidas preventivas elegidas. Incluso si la paciente presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.

Revisión anual del tratamiento por un especialista. El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para esta paciente. El especialista debe discutir el Formulario anual de información sobre riesgos al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprenda la información proporcionada. El Formulario anual de información sobre riesgos debe completarse y firmarse adecuadamente por el médico prescriptor y la paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo. Si una mujer planea quedar embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos. Se deben tomar todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a tratamientos alternativos aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos del valproato para el feto, para que pueda tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

Embarazo. Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar tratamientos alternativos. A las pacientes embarazadas que recibieron valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento durante el embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El farmacéutico debe asegurarse de que:

en cada dispensación de valproato, se entregue a la paciente la tarjeta de paciente y que la paciente comprenda la información proporcionada;
se recomiende a las pacientes que no interrumpan el valproato y que consulten inmediatamente a un especialista si se planea o se sospecha un embarazo.

Materiales educativos. Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del registro proporciona materiales educativos que destacan especialmente las advertencias sobre la teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y la fetotoxicidad (capacidad de causar alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso) del valproato, así como instrucciones sobre el uso del valproato en mujeres en edad fértil y detalles sobre los requisitos del Programa de prevención del embarazo. El folleto informativo para pacientes y la tarjeta de paciente deben entregarse a todas las mujeres en edad fértil que toman valproato.

Se debe usar, completar y firmar adecuadamente el Formulario anual de información sobre riesgos en el momento de iniciar el tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato por parte del especialista y la paciente (o su representante legal).

A pesar de la falta de evidencia específica sobre recidivas inesperadas de los síntomas principales tras la interrupción del valproato, la suspensión del tratamiento generalmente debe realizarse solo bajo supervisión médica, reduciendo la dosis gradualmente. Esto se debe a la posibilidad de cambios bruscos en la concentración del medicamento en plasma, lo que puede provocar la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Lesión hepática grave.

Condiciones de aparición. Se han notificado casos de lesión hepática grave, que a veces puede ser fatal. La experiencia muestra que el riesgo más alto, especialmente con el uso concomitante de otros medicamentos antiepilépticos, se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, particularmente en aquellos con lesión cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas de origen genético.

En niños mayores de 3 años, la frecuencia de estas complicaciones disminuye significativamente y continúa reduciéndose con la edad.

El medicamento Enkorat Chrono debe administrarse a niños menores de 3 años únicamente como monoterapia. El tratamiento en este grupo de edad solo debe iniciarse tras evaluar cuidadosamente los beneficios clínicos frente al riesgo de lesión hepática o pancreatitis. Además, no se deben administrar salicilatos a niños menores de 16 años (véase la información de referencia sobre ácido acetilsalicílico/salicilatos respecto al síndrome de Reye).

En la mayoría de los casos, esta lesión hepática se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento, generalmente entre las semanas 2 y 12, y más frecuentemente durante la terapia antiepiléptica combinada.

Signos a tener en cuenta. El diagnóstico precoz se basa en la presentación clínica. En particular, se deben considerar los siguientes síntomas, que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de alto riesgo (véase más arriba «Condiciones de aparición»):

síntomas inespecíficos que aparecen de forma repentina, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, a veces asociados con episodios repetidos de vómitos y dolor abdominal;
en pacientes con epilepsia, recurrencia de crisis epilépticas a pesar del cumplimiento adecuado del tratamiento.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediatamente si aparecen estos síntomas. Se debe realizar una evaluación inmediata del paciente, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de función hepática.

Diagnóstico. Se debe realizar un estudio de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Es importante destacar que a menudo se observa un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas sin signos clínicos, especialmente al inicio del tratamiento. Además de las pruebas habituales, las más informativas son aquellas que reflejan la síntesis proteica, especialmente el nivel de protrombina. Si se confirma un nivel de protrombina patológicamente bajo, especialmente junto con otros indicadores biológicos anormales (disminución significativa del fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de bilirrubina y enzimas hepáticas), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Enkorat Chrono. Como medida preventiva y en caso de uso concomitante, también se debe interrumpir el tratamiento con salicilatos, ya que comparten la misma vía metabólica. Las pruebas de laboratorio deben repetirse según los cambios detectados.

Como con otros medicamentos antiepilépticos, a menudo se observa un aumento aislado y transitorio de los niveles de transaminasas, especialmente al inicio del tratamiento. En estos pacientes, se recomienda realizar un estudio de laboratorio más completo (incluyendo la determinación del nivel de protrombina), y si es necesario, considerar una reducción de la dosis y repetir el estudio de laboratorio.

Pancreatitis.

Muy raramente se han observado casos de pancreatitis grave, a veces con resultado fatal. Puede ocurrir independientemente de la edad del paciente y de la duración del tratamiento, siendo especialmente alto este riesgo en niños muy pequeños.

La pancreatitis con consecuencias clínicas desfavorables generalmente se observa en niños pequeños o en pacientes con epilepsia grave, lesión cerebral o en aquellos que reciben politerapia con medicamentos antiepilépticos.

Si la pancreatitis se desarrolla sobre un fondo de insuficiencia hepática, el riesgo de un resultado fatal aumenta considerablemente.

Si aparece dolor abdominal agudo o síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y/o falta de apetito, se debe considerar el diagnóstico de pancreatitis; en pacientes con niveles elevados de enzimas pancreáticas, se debe suspender el medicamento y tomar las medidas necesarias para una terapia alternativa.

El medicamento Enkorat Chrono debe administrarse a niños menores de 3 años únicamente como monoterapia. El tratamiento en este grupo de edad solo debe iniciarse tras comparar cuidadosamente los beneficios clínicos frente al riesgo de lesión hepática o desarrollo de pancreatitis.

Se recomienda realizar un análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y parámetros de coagulación) antes de prescribir el medicamento, luego a los 15 días y al finalizar el tratamiento, así como antes de cualquier intervención quirúrgica y si aparecen hematomas o hemorragias espontáneas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Agravamiento de convulsiones.

Como con cualquier medicamento antiepiléptico, la administración de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsiones. A los pacientes se les debe recomendar que consulten inmediatamente a su médico si empeoran las convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»).

Estas convulsiones deben diferenciarse de aquellas que pueden observarse debido a interacciones farmacocinéticas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»), toxicidad (lesión hepática o encefalopatía, véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») o sobredosis.

Dado que este medicamento se metaboliza a ácido valproico, no debe combinarse con otros medicamentos que experimenten la misma transformación, para evitar la sobredosis de ácido valproico (por ejemplo, valproato semisódico, valpromida).

Pensamientos y comportamientos suicidas.

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por varias indicaciones. Un metaanálisis de datos de ensayos aleatorizados controlados con placebo también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto no se conoce, y los datos actuales no permiten descartar un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar el tratamiento adecuado. A los pacientes y a quienes los cuidan se les debe advertir que, ante signos de pensamientos o comportamientos suicidas, deben buscar atención médica inmediatamente.

Efecto del tratamiento prolongado sobre el metabolismo óseo.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, que pueden indicar osteopenia u osteoporosis e incluso llevar a fracturas atípicas, en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con ácido valproico. El mecanismo de acción del ácido valproico sobre el metabolismo óseo aún no se ha esclarecido (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos.

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Enkorat Chrono con lamotrigina y carbapenemes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Este medicamento contiene 18,5 mg de sodio por comprimido de 200 mg, 28 mg de sodio por comprimido de 300 mg y 46 mg de sodio por comprimido de 500 mg. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta estricta baja en sodio.

Trastornos cognitivos o extrapiramidales.

Los trastornos cognitivos o extrapiramidales pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen. Debido a esto, este tipo de cuadro clínico puede interpretarse erróneamente como demencia o enfermedad de Parkinson. Estos trastornos son reversibles tras la suspensión del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada.

El valproato puede desencadenar o empeorar los síntomas clínicos de enfermedades mitocondriales preexistentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG).

En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes por fallo hepático. Las alteraciones relacionadas con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de trastornos relacionados con POLG o con síntomas que indiquen tal alteración, incluyendo (pero no limitado a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejia o migraña complicada con aura occipital. Se debe realizar una prueba de mutación POLG según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de estos trastornos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estudios hematológicos.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe realizar un análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, tiempo de sangrado y tiempo de coagulación), especialmente si se planea una intervención quirúrgica o si aparecen hematomas o hemorragias espontáneas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosis. Dado que a veces es difícil interpretar los datos sobre la concentración del medicamento en plasma, la dosis debe ajustarse según el efecto clínico obtenido.

Se debe evitar la prescripción concomitante de derivados salicílicos en niños debido al riesgo de hepatotoxicidad y hemorragia.

Este medicamento está contraindicado en pacientes con deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. En tales pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia con estupor o coma (véase la sección «Contraindicaciones»).

En niños con antecedentes de trastornos hepáticos y gastrointestinales de origen desconocido (falta de apetito, vómitos, episodios agudos de citólisis), episodios de letargo o coma, retraso en el desarrollo mental o antecedentes familiares de muerte neonatal o de lactante, antes de iniciar cualquier tratamiento con valproato se deben realizar análisis para evaluar indicadores metabólicos, especialmente pruebas para determinar el nivel de amoníaco en sangre en ayunas y después de comer.

Aunque se sabe que este medicamento provoca trastornos inmunológicos solo en casos excepcionales, en pacientes con lupus eritematoso sistémico se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

Al inicio del tratamiento se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso. Para minimizar este efecto, se deben tomar medidas adecuadas, principalmente relacionadas con la dieta.

Lupus eritematoso sistémico.

Alteraciones del ciclo de la urea.

Aumento de peso.

Al inicio del tratamiento se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso. Para minimizar este efecto, se deben tomar medidas adecuadas, principalmente relacionadas con la dieta.

Pacientes con diabetes mellitus.

Dado que el valproato se elimina principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un resultado falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.

Pacientes con deficiencia concomitante de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT).

A los pacientes con deficiencia concomitante de CPT tipo II se les debe advertir sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis con el uso de valproato.

Alcohol.

No se deben consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con valproato.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene el colorante azoico Amarillo del Oeste FCF (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El valproato está contraindicado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»):

durante el embarazo, excepto cuando otros tratamientos no sean eficaces;
en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de prevención del embarazo.

Riesgo asociado con la exposición al valproato durante el embarazo.

Tanto la monoterapia con valproato como la politerapia que incluye valproato se asocian con consecuencias negativas del embarazo. Los datos disponibles indican que la politerapia antiepiléptica que incluye valproato se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia con valproato.

Malformaciones congénitas.

Los datos de un metaanálisis que incluyó estudios de registro y estudios de cohorte mostraron que el 10,73 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas (IC 95 %: 8,16 – 13,29). Este riesgo de las malformaciones congénitas más comunes es más alto que en la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2–3 %. Este riesgo es dependiente de la dosis, aunque no se ha podido establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas raras y comunes. Las malformaciones congénitas más frecuentes incluyen defectos del tubo neural (aproximadamente 2–3 %), dismorfismo facial, fisura del labio y paladar, craneosinostosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinogenital, defectos de las extremidades (incluyendo aplasia radial bilateral) y múltiples anomalías de varios sistemas orgánicos.

Alteraciones del desarrollo.

Los datos disponibles indican que la exposición in útero al valproato puede provocar efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. Este riesgo probablemente es dependiente de la dosis, aunque no se ha podido establecer un valor umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente, según los datos disponibles. El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no está determinado, y no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios en niños en edad preescolar expuestos al valproato in útero mostraron que aproximadamente el 30–40 % presentaron retraso en el desarrollo: retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y alteraciones de la memoria.

El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años) expuestos al valproato in útero fue en promedio 7–10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros medicamentos antiepilépticos. Aunque no puede descartarse el papel de otros factores, hay evidencia de que el riesgo de disminución de funciones intelectuales en niños expuestos al valproato puede no depender del CI materno.

Los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos al valproato in útero tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con la población estudiada general.

Datos limitados indican que los niños expuestos al valproato in útero tienen mayor probabilidad de desarrollar síntomas del síndrome de déficit de atención con hiperactividad.

Mujeres en edad fértil (véase la información anterior y la sección «Características de uso»).

El medicamento Enkorat Chrono no debe administrarse a mujeres en edad fértil, excepto cuando otros tratamientos no sean eficaces o no sean tolerados. Si no es posible usar otros tratamientos, Enkorat Chrono puede prescribirse solo si se cumplen las condiciones del Programa de prevención del embarazo (véase la sección «Características de uso»), en particular:

la paciente no está embarazada (resultados negativos en la prueba de embarazo en plasma con sensibilidad mínima de 25 mIU/ml al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo);
la paciente usa al menos un método anticonceptivo eficaz;
la paciente ha sido informada sobre los riesgos del uso de valproato durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben someterse a una evaluación periódica de la relación beneficio/riesgo durante el tratamiento (al menos anualmente).

Si una mujer planea quedar embarazada.

Debe reevaluarse el tratamiento con valproato en mujeres que planean quedar embarazadas o que están embarazadas. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas para sustituir el medicamento en mujeres que planean quedar embarazadas por un método alternativo adecuado antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (véase la sección «Características de uso»). Si esta sustitución no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, para que pueda tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

La administración de suplementos de ácido fólico antes del embarazo y al inicio del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, que pueden ocurrir en cualquier embarazo. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos congénitos o malformaciones debidos a la exposición al valproato.

Mujeres embarazadas.

El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando otros tratamientos no sean eficaces (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden asociarse con un riesgo especial de muerte materna y fetal.

Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, se decide continuar el tratamiento con valproato durante el embarazo, se recomienda lo siguiente. Se debe usar la dosis más baja eficaz y dividir la dosis diaria en varias tomas durante el día. La forma farmacéutica de liberación prolongada es más adecuada que otras formas para evitar concentraciones plasmáticas pico altas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

A todas las pacientes embarazadas que recibieron valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el caso de tratamiento durante el embarazo.

Debe realizarse un seguimiento prenatal especializado para detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones congénitas.

La exposición in útero al valproato también puede provocar pérdida auditiva o sordera debido a malformaciones del oído y/o la nariz (efecto secundario) y/o toxicidad directa sobre la función auditiva. Se han descrito casos de sordera unilateral y bilateral o alteraciones auditivas. No se conocen las consecuencias en todos los casos. En la mayoría de los casos con consecuencia conocida, no hubo recuperación.

La exposición in útero al valproato puede provocar malformaciones oculares (incluyendo colobomas, microftalmia), que se han notificado en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión.

Antes del parto.

Antes del parto, la mujer debe realizarse análisis para evaluar los parámetros de coagulación, incluyendo especialmente el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno y el tiempo de coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activada, TTPa).

La administración de suplementos que contienen folatos antes del embarazo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural fetal, característico de cualquier embarazo. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos congénitos o malformaciones debidos a la exposición al valproato.

Riesgo para el recién nacido.

Se han notificado casos aislados de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres recibieron valproato sódico/ácido valproico durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se debe a trombocitopenia e hipofibrinogenemia. También se han notificado casos de afibrinogenemia, algunos de los cuales fueron fatales. Sin embargo, este síndrome debe diferenciarse de la disminución de factores de coagulación dependientes de vitamina K, provocada por fenobarbital e inductores enzimáticos. Resultados normales en la evaluación de parámetros de hemostasia en la madre no descartan alteraciones de la hemostasia en su recién nacido.

Por ello, a los recién nacidos se les debe realizar un análisis de sangre para determinar el recuento de plaquetas, el nivel plasmático de fibrinógeno, pruebas de coagulación y determinación de factores de coagulación.

Se han registrado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han registrado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

Puede aparecer un síndrome de abstinencia (especialmente agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, síndrome de hiperexcitabilidad neuropsíquica, hiperquinesia, alteraciones del tono, temblores, convulsiones y trastornos alimentarios) en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo.

Control del estado de recién nacidos/hijos mayores.

En niños expuestos al valproato durante su desarrollo in útero, se debe realizar un control cuidadoso de los indicadores de desarrollo neuropsicológico y, si es necesario, iniciar un tratamiento adecuado lo antes posible.

Período de lactancia. La excreción del valproato sódico en la leche materna es aproximadamente del 1–10 % de su concentración en suero. Se han observado trastornos sanguíneos en recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del uso del medicamento Enkorat Chrono debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar alteraciones en la función fértil en hombres (véase la sección «Reacciones adversas»). En los casos notificados, se indica que la disfunción fértil es reversible y desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Debido a posibles efectos adversos, el medicamento Enkorat Chrono puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

A los pacientes se les debe advertir sobre el peligro de somnolencia, especialmente durante la terapia anticonvulsiva combinada o al usar el medicamento en combinación con benzodiazepinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Vía de administración y dosis.

Mujeres adolescentes y mujeres en edad fértil.

El tratamiento con valproato debe iniciarse y controlarse por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

El valproato no debe utilizarse en niños y adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil ni mujeres embarazadas, excepto cuando otros tratamientos no sean eficaces o no sean tolerados. En tal caso, el valproato se administrará de acuerdo con los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Epilepsia.

Dosis habitual. La dosis diaria se determina según la edad y el peso corporal del paciente. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el rango de sensibilidad individual al valproato es bastante amplio. La dosis óptima se determina según la respuesta clínica obtenida. Cuando el control de las convulsiones sea insuficiente o exista sospecha de posibles reacciones adversas, puede ser necesario, además de la observación clínica, determinar la concentración del medicamento en el plasma sanguíneo.

Como monoterapia de primera línea.

Gracias a la forma farmacéutica Chrono (acción prolongada), la dosis diaria del medicamento puede administrarse en una sola toma. Idealmente, el medicamento debe tomarse al comienzo de la ingestión de alimentos. Las dosis diarias más frecuentes son:

25 mg/kg para niños;
20–25 mg/kg para adolescentes;
20 mg/kg para adultos;
15–20 mg/kg para personas de edad avanzada.

Siempre que sea posible, el tratamiento con Enkorat Chrono debe iniciarse de forma gradual. La dosis diaria inicial es de 10–15 mg/kg, que luego debe aumentarse cada 2–3 días, alcanzando la dosis diaria recomendada aproximadamente en una semana. Tras alcanzar la dosis necesaria del medicamento administrado como monoterapia, por ejemplo 15 mg/kg/día para personas de edad avanzada; 20 mg/kg/día para adultos o adolescentes; 25 mg/kg/día para niños, puede ser necesario un período de observación. Si la eficacia clínica en esta etapa es satisfactoria, se debe continuar con esta dosis.

En casos raros, especialmente en monoterapia, puede ser necesario utilizar dosis diarias superiores a 25 mg/kg para personas de edad avanzada, 30 mg/kg para adultos o adolescentes o 25 mg/kg para niños.

Si estas dosis aún no permiten lograr el control de las convulsiones, puede continuar aumentándose la dosis. Si la dosis diaria supera los 50 mg/kg, se recomienda dividirla en tres tomas, con observación clínica adicional y control de los parámetros del análisis bioquímico de la sangre (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Uso de Enkorat Chrono en combinación con otros medicamentos antiepilépticos.

El inicio del tratamiento con valproato sódico debe realizarse de la misma manera que en la monoterapia de primera línea. La dosis diaria media es generalmente idéntica a la recomendada para la monoterapia. Sin embargo, en algunos casos, esta dosis puede aumentarse en 5–10 mg/kg.

También debe considerarse el efecto de Enkorat Chrono sobre otros medicamentos antiepilépticos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Sustitución de otro medicamento antiepiléptico por Enkorat Chrono.

Si se planea sustituir progresiva y completamente el medicamento previo por Enkorat Chrono, este último debe administrarse según las recomendaciones para la monoterapia de primera línea. La dosis de ciertos medicamentos previos, especialmente barbitúricos, debe reducirse inmediatamente, seguido de una reducción progresiva de su dosis hasta la suspensión total. La suspensión debe durar entre 2 y 8 semanas.

Episodios de manía en pacientes con trastornos bipolares.

La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día. Esta dosis debe aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que permita lograr el efecto clínico deseado.

Habitualmente, el efecto clínico deseado se alcanza con una concentración de valproato en plasma sanguíneo entre 45 y 125 µg/ml.

La dosis de mantenimiento recomendada en el tratamiento del trastorno bipolar es de 1000–2000 mg/día. Rara vez, la dosis puede aumentarse hasta el nivel máximo de 3000 mg/día. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica individual.

Niños y adolescentes: no se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Enkorat Chrono en el tratamiento de episodios de manía asociados con trastornos bipolares.

Prevención de recaídas de episodios de manía asociados con trastornos bipolares.

La dosis para la prevención de recaídas corresponde a la dosis eficaz más baja que permita un control adecuado de los síntomas de la manía aguda en el paciente. No debe superarse la dosis diaria máxima de 3000 mg.

Instrucciones especiales sobre la dosificación. La tableta debe tragarse entera, sin triturar ni masticar.

En pacientes con insuficiencia renal

Puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal o aumentarla en pacientes sometidos a hemodiálisis. El valproato sódico y el ácido valproico son dializables (véase la sección «Sobredosis»). La dosis debe ajustarse según la observación clínica del paciente (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Niñas, adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas. El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. El medicamento debe prescribirse únicamente cuando otros tipos de tratamiento no sean eficaces o no sean tolerados por los pacientes (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»); los beneficios y riesgos del uso de este medicamento deben evaluarse cuidadosamente durante las revisiones periódicas del tratamiento. Habitualmente, Enkorat Chrono se prescribe como monoterapia en la dosis más baja que produzca efecto terapéutico, y, si es posible, en forma de liberación prolongada para evitar picos elevados de concentración en plasma sanguíneo. La dosis diaria debe dividirse en al menos dos tomas.

Niños.

El medicamento se prescribe a niños con un peso corporal superior a 20 kg.

No se recomienda el uso de esta forma farmacéutica en niños menores de 6 años (existe riesgo de aspiración durante la deglución).

Se recomienda el uso de valproato como monoterapia en niños menores de 3 años, pero antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el beneficio terapéutico frente al riesgo de daño hepático o desarrollo de pancreatitis (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Debe evitarse la administración concomitante de salicilatos para el tratamiento de niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad.

En pacientes menores de 18 años, no se ha evaluado la eficacia ni la seguridad del uso de Enkorat Chrono en el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastornos bipolares.

Sobredosis.

A concentraciones plasmáticas 5-6 veces superiores al máximo terapéutico, pueden aparecer náuseas, vómitos y mareos.

Los signos de sobredosis aguda masiva (concentración en plasma sanguíneo 10-20 veces superior a los niveles terapéuticos máximos) incluyen generalmente: coma superficial o profundo, hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, alteraciones de la función respiratoria, acidosis metabólica, hipotensión arterial y colapso circulatorio/choque.

Se han registrado casos en los que la sobredosis masiva ha tenido un desenlace letal. Sin embargo, el pronóstico en caso de sobredosis es generalmente favorable.

Los síntomas de sobredosis pueden variar; con niveles muy altos de principio activo en plasma sanguíneo, puede aparecer convulsiones.

Se han notificado casos de hipertensión arterial intracraneal provocada por edema cerebral.

La presencia de sodio en la composición del valproato puede provocar hipernatremia en caso de sobredosis.

Medidas hospitalarias en caso de sobredosis: el lavado gástrico puede ser útil durante las primeras 10-12 horas tras la ingestión del medicamento; se requiere control de la función cardíaca y respiratoria.

En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. En caso de sobredosis, la hemodiálisis y la hemoperfusión han demostrado ser eficaces.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1000); muy raros (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos congénitos, familiares y genéticos, malformaciones congénitas y alteraciones del desarrollo del sistema nervioso (ver secciones «Precauciones de uso» e «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: lesión hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de lesión hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, a veces fatal. Elevación de los niveles de enzimas hepáticas, especialmente al inicio del tratamiento, que generalmente es transitoria.

Del tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor en la parte superior del abdomen, diarrea, que a menudo se observan en algunos pacientes al inicio del tratamiento, pero que generalmente desaparecen en pocos días sin necesidad de suspender el tratamiento. La frecuencia de estos trastornos puede reducirse significativamente si el medicamento se toma durante o después de las comidas.

Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere suspensión inmediata del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso.

Muy frecuentes: temblor.

Frecuentes: trastornos extrapiramidales**, estupor*, somnolencia, convulsiones*, deterioro de la memoria, cefalea, nistagmo, náuseas o mareo.

Poco frecuentes: coma*, encefalopatía*, letargo*, síndrome parkinsoniano reversible**, ataxia, parestesia, empeoramiento de las convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»).

Raros: demencia reversible asociada con atrofia cerebral reversible, trastornos cognitivos. Se han notificado casos de sedación (especialmente cuando se toma junto con otros medicamentos anticonvulsivos). En monoterapia, estos casos fueron transitorios y raramente ocurrieron al inicio del tratamiento.

*Estupor y letargo que pueden conducir a coma/encefalopatía transitoria; pueden presentarse de forma aislada o asociada con un aumento en la frecuencia de crisis de encefalopatía durante el tratamiento. Sus síntomas disminuyen tras la interrupción o reducción de la dosis del medicamento. Estos efectos ocurren principalmente con tratamiento combinado (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato.

** Estos síntomas pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen.

Del sistema psíquico.

Frecuentes: confusión mental, alucinaciones, agresividad*, excitación*, trastornos de atención*.

Raros: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotriz*, dificultades de aprendizaje*.

* Estas reacciones adversas se observan principalmente en niños.

Trastornos metabólicos y nutricionales.

Frecuentes: hiponatremia; aumento de peso (dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, el peso corporal debe controlarse cuidadosamente).

Raros: hiperamonemia* (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad.

* Se han registrado casos aislados de hiperamonemia moderada sin alteraciones significativas en las pruebas estándar de función hepática, especialmente en el contexto de politerapia. En ausencia de síntomas clínicos, la suspensión del tratamiento no es necesaria. Sin embargo, si la hiperamonemia se acompaña de síntomas neurológicos, se requieren pruebas adicionales (ver también sección «Precauciones de uso»).

Del sistema endocrino.

Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia en hombres y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).

Raros: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Del sistema sanguíneo.

Frecuentes: anemia, trombocitopenia. Se han notificado casos de trombocitopenia dependiente de la dosis, que generalmente se detectan sistemáticamente y no tienen consecuencias clínicas. En pacientes con trombocitopenia asintomática, una simple reducción de la dosis del medicamento, si es posible, considerando el nivel de plaquetas y el control de la enfermedad, generalmente conduce a la resolución de la trombocitopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.

Raros: aplasia de médula ósea, incluyendo aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis; anemia macrocítica, macrocitosis.

Se han notificado casos aislados de disminución del nivel de fibrinógeno y/o prolongación del tiempo de protrombina (especialmente con dosis altas del medicamento), generalmente sin consecuencias clínicas. El valproato inhibe la segunda fase de la agregación plaquetaria (ver secciones «Precauciones de uso» e «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

De la piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis (la recuperación del crecimiento del cabello generalmente ocurre dentro de los 6 meses), alteraciones de las uñas y lecho ungueal.

Poco frecuentes: angioedema, erupciones cutáneas, alteraciones en el crecimiento del cabello (textura anormal del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anormal del cabello).

Raros: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (síndrome de reacción cutánea por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa.

Del sistema reproductivo.

Frecuentes: dismenorrea.

Poco frecuentes: amenorrea.

Raros: alteraciones en la espermatogénesis, especialmente disminución de la movilidad de los espermatozoides (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»); ovario poliquístico.

Muy raros: ginecomastia.

Del sistema vascular.

Frecuentes: hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: vasculitis.

De los órganos de la visión.

Raros: diplopía.

De los órganos del oído.

Frecuentes: sordera, relación causal no establecida.

Del sistema urinario.

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Raros: enuresis, incontinencia urinaria, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible asociado con el uso de valproato, aunque el mecanismo de acción aún no está claro.

Trastornos generales.

Poco frecuentes: hipotermia, edemas periféricos leves.

Del sistema osteomuscular.

Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes que reciben terapia prolongada con valproato. El mecanismo por el cual el valproato afecta el metabolismo óseo no está determinado.

Raros: lupus eritematoso sistémico y rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema respiratorio.

Poco frecuentes: derrame pleural.

Resultados de pruebas.

Raros: disminución de los niveles de factores de coagulación (al menos uno), resultados anormales en pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del índice de normalización internacional) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Uso durante el embarazo o la lactancia»), deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos).

Raros: síndrome mielodisplásico.

El excipiente Amarillo ocaso FCF (E 110), presente en la formulación del medicamento, puede provocar reacciones alérgicas.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 200 mg: 10 tabletas por blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Tabletas de 300 mg o 500 mg: 10 tabletas por blíster, 1 o 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

San Pharmaceutical Industries Ltd.
San Pharma Laboratories Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Surya nº 214, Parcela nº 20, Gavt. Indl. Area, Fase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra y Nagar Haveli, India.
6-9, EPÍP, Kartoli, Barí Brahmán, Jammu - 181133, Jammu y Cachemira, India.