Эналаприл 10/гидрохлоротиазид 12,5 крка: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНАЛАПРИЛ 10/ ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 12,5 КРКА ЭНАЛАПРИЛ 10/ ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 25 КРКА ЭНАЛАПРИЛ 20/ ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 12,5 КРКА (Enalapril 10/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA Enalapril 10/ hydrochlorothiazide 25 KRKA Enalapril 20/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Состав:

действующие вещества: эналаприл; гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг

или эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг,

или эналаприла малеата 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, магния стеарат, краситель хинолиновый желтый (Е 104) – только в Эналаприл 10/ гидрохлоротиазид 25 КРКА.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

ЭНАЛАПРИЛ 10/ ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 12,5 КРКА: круглые плоские таблетки белого цвета со скошенными краями и риской с одной стороны;

ЭНАЛАПРИЛ 20/ ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 12,5 КРКА: круглые плоские таблетки белого цвета со скошенными краями и риской с одной стороны;

ЭНАЛАПРИЛ 10/ ГИДРОХЛОРОТИАЗИД 25 КРКА: круглые плоские таблетки желтого цвета со скошенными краями и риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Эналаприл и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналаприла малеат

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня в плазме крови ангиотензина II, что вызывает увеличение активности ренина плазмы (вследствие подавления негативной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Следовательно, эналаприл может также блокировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого факта в реализации терапевтических эффектов эналаприла остаётся неясной.

Механизм действия

Хотя механизм, посредством которого эналаприл снижает артериальное давление, в первую очередь связывают с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с гипорениновой гипертензией.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина плазмы. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с гипорениновой гипертензией, одновременное применение гидрохлоротиазида способствует более выраженному снижению артериального давления у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET — текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом, VA NEPHRON-D — исследование нефропатии при диабете, проводившееся Департаментом по делам ветеранов США) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенной пользы в отношении почек или сердечно-сосудистой системы и снижения смертности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом аналогичных фармакодинамических свойств, эти результаты могут также относиться к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE — исследование алискерена при диабете II типа с использованием конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями — исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискерена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обоими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в группе алискерена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные эффекты и серьёзные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискерена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — это диуретическое и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина плазмы крови.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи (НМРК). Одно исследование охватывало пациентов с 71533 случаями базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаями плоскоклеточной карциномы (ПКК), а также 1430883 и 172462 пациентов контрольной группы соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) были связаны с скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Наблюдалась чёткая связь между суммарной дозой и исходами для БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы выявлено среди 63067 человек контрольной группы, с использованием стратегии случайной выборки. Была продемонстрирована чёткая связь с суммарной дозой для каждого пациента со скорректированным КР 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) — для высокой суммарной дозы (не менее 25000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) — для самой высокой суммарной дозы (не менее 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Эналаприл

Всасывание

После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальных концентраций в сыворотке крови в течение 1 часа. На основании показателя выведения с мочой, объём абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет приблизительно 60–70 %.

После абсорбции эналаприл быстро и обширно гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Максимальные концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигаются через 3–4 часа после перорального применения эналаприла малеата. Эналаприл выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40 % дозы, и эналаприл в неизменённом виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием с АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Приём пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объём абсорбции и гидролиз эналаприла аналогичны при приёме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что эналаприл не проникает или проникает в незначительной степени через гематоэнцефалический барьер; эналаприлат не проникает в мозг. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами препарата в моче являются эналаприлат, составляющий около 40 % от дозы, и эналаприл в неизменённом виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после многократного перорального приёма эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме в течение как минимум 24 часов период полувыведения из плазмы варьировался от 5,6 до 14,8 часов. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61 % дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат выводится из системного кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 часов после приёма. Средняя пиковая концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По данным пиковой концентрации в грудном молоке, рассчитанная максимальная доза, получаемая младенцем при грудном вскармливании, составляет около 0,16 % от материнской дозы, пересчитанной на массу тела. У женщины, принимавшей эналаприл для перорального применения по 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, пиковая концентрация эналаприла в молоке составила 2 мкг/л через 4 часа после приёма и пиковая концентрация эналаприлата — 0,75 мкг/л примерно через 9 часов после приёма. Общее количество эналаприла и эналаприлата, определяемое в грудном молоке в течение 24 часов, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (< 0,2 мкг/л) через 4 часа после однократного приёма 5 мг эналаприла у одной женщины и 10 мг у двух женщин; уровни эналаприла не определялись.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для лечения легкой и умеренной гипертензии у пациентов, у которых было достигнуто стабилизации состояния при применении отдельных компонентов в таких же пропорциях (см. разделы «Фармакодинамические свойства», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамидов или к другим компонентам лекарственного средства.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови превышает 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл).
Устойчивая к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия.
Рефрактерная гипонатриемия.
Стеноз почечной артерии.
Период проведения гемодиализа.
Клиническое состояние после трансплантации почки.
Тяжелые нарушения функции печени.
Анурія, первичный гиперальдостеронизм.
Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Беременность или планирование беременности, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).
Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном — из-за повышенного риска ангионевротического отека. Препарат не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана — препарата, содержащего ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эналаприл малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В клинических исследованиях было показано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с приемом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакодинамические свойства», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные препараты

Совместное применение бета-блокаторов, метилдопы, блокаторов кальциевых каналов может усиливать гипотензивный эффект лекарственного средства. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататоров может дополнительно снижать артериальное давление.

Ганглиоблокаторы или адреноблокаторы, применяемые вместе с эналаприлом, следует вводить только под тщательным наблюдением за состоянием пациентов.

Литий

При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается концентрация лития в сыворотке крови и увеличивается его токсичность. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может дополнительно повысить уровень лития и увеличить риск литиевой токсичности, вызванной ингибиторами АПФ. Применение эналаприла/гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется, однако если совместное применение признано необходимым, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, получающих диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует с осторожностью назначать пациентам с ослабленной функцией почек. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости, следует тщательно контролировать функцию почек в начале и регулярно во время сопутствующей терапии.

Эналаприл

Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или заменители соли калия

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может развиваться гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если указанные выше средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предыдущая терапия высокими дозами диуретиков может привести к снижению объема циркулирующей крови, а затем к риску артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Гипотензивный эффект можно уменьшить, отменив диуретик, увеличив потребление жидкости или соли, либо начав лечение с низких доз препарата.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/наркотики

Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению артериального давления.

Препараты золота

Единичные реакции, подобные реакциям на нитриты (симптомы вазодилатации, включая приливы, отек лица, головокружение, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию), наблюдались у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибитор АПФ, включая эналаприл.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Сопутствующий прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина

Одновременное применение с ингибиторами неприлизина (например, сакубитрил, рацекадотрил) повышает риск возникновения ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана нельзя в течение 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать в течение 36 часов после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты

Эпидемиологические исследования указывают на то, что совместное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повысить эффект снижения глюкозы в крови с риском гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет наблюдаться в течение первых недель совместной терапии и при нарушении функции почек. Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-блокаторы

Эналаприл можно с осторожностью применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (когда ее применяют как тромболитическое средство), тромболитиками и бета-блокаторами.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазидные диуретики могут усиливать реакцию на тубокурарин.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики

Возможное потенцирование ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты (пероральные гипогликемические препараты и инсулин)

Применение антидиабетических препаратов и тиазидных диуретиков может потребовать коррекции дозы антидиабетического препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Холестирамин и смолы колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза препарата холестираминовой или смолы колестипола связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Удлинение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск тахикардии типа «пируэт».

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия может активизировать или усиливать реакцию сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон

Одновременное применение с тиазидными диуретиками приводит к интенсивному снижению электролитов, в частности к гипокалиемии.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, адреналин)

Эффект прессорных аминов может быть снижен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать реакцию на прессорные амины, но недостаточно для того, чтобы исключать сопутствующий прием.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эналаприл и гидрохлоротиазид

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. В ходе нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковой при применении одного препарата, воздействующего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Не следует применять эналаприл с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»).

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Симптоматическую артериальную гипотензию редко наблюдают у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Среди пациентов с артериальной гипертензией, получающих эналаприл/гидрохлоротиазид, артериальная гипотензия развивается чаще у пациентов с дефицитом соли/уменьшением объема жидкости, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). Необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови у таких пациентов. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечение препаратом следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы эналаприла/гидрохлоротиазида и/или диуретика наблюдение должно быть особенно тщательным. Аналогичным образом следует вести наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием для лечения, которое можно продолжать после нормализации артериального давления и восстановления объема жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным артериальным давлением препарат может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать, и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом с эналаприлом/гидрохлоротиазидом.

Нарушения функции почек

Сообщалось о нарушениях функции почек, вызванных эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

Эналаприл/гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин), пока титрование эналаприла не достигнет дозы препарата в данной лекарственной форме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретика. В таком случае необходимо учитывать возможность наличия стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

Комбинация эналаприла и диуретика в низких дозах может вызвать развитие гиперкалиемии.

Литий

Совместный прием эналаприла и лития, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и переносимость эналаприла малеата и гидрохлоротиазида, применяемых одновременно, подобны как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых взрослых пациентов с артериальной гипертензией.

Эналаприл

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана и блокадой оттока из левого желудочка. Их применению следует избегать при кардиогенном шоке и обструкции выходного отверстия левого желудочка.

Нарушения функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, которая наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом аорты единственной здоровой почки, которые принимают ингибиторы АПФ, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при слабых изменениях креатинина сыворотки крови может ухудшиться функция почек. У этих пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским контролем, с низких доз и при тщательной коррекции доз и контроле функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. У пациентов, которые находились на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69) и одновременно применяли ингибиторы АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.

Трансплантация почки

Опыт применения эналаприла/гидрохлоротиазида пациентам с недавно пересаженной почкой отсутствует. Поэтому лечение препаратом для них не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Очень редко с применением ингибиторов АПФ связывают синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, которые получают ингибиторы АПФ, при возникновении желтухи или значительном повышении печеночных ферментов следует прекратить их прием и получить соответствующую медицинскую помощь.

Нейтропения/агранулоцитоз

Были сообщения о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, которые получают терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует очень осторожно применять пациентам с коллагенозом, при иммуносупрессивной терапии, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно если ранее установлено нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивную терапию антибиотиками.

При применении эналаприла этим пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов, а пациента следует предупредить о необходимости информирования врача о любых признаках инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов при приеме ингибиторов АПФ, включая эналаприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркурирующие состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. При одновременном применении эналаприла/гидрохлоротиазида и любого из указанных средств следует регулярно проверять уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

У пациентов, которых лечили ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, включая эналаприл/гидрохлоротиазид, в некоторых случаях появлялся ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Он может возникать в любое время в течение лечения. В таком случае применение эналаприла/гидрохлоротиазида необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже если отмечается только отек языка при отсутствии дыхательного дистресса, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными агентами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном ангионевротическом отеке гортани или языка. При возникновении отека языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, которые перенесли операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или меры для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты, которые имеют в анамнезе ангионевротический отек, который не связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения и при применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать в течение 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать в течение 36 часов после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например: сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале применения ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Редко у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли быть угрожающими для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрина сульфата у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать при временной отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в связи с лечением ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические операции/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется путем увеличения объема жидкости.

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективен в отношении снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем преваленции низкоактивной рениновой системы среди пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также когда уровень клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Таблетки эналаприл/гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы препарата в комбинированной таблетке.

Нарушения функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных отклонениях жидкостного и электролитного баланса может возникнуть печеночная кома.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.

На фоне терапии тиазидами может проявляться латентный сахарный диабет.

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении малых доз (12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или об отсутствии такового.

Тиазиды могут снижать выделение кальция с мочой и вызывать периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов по поводу функции щитовидной железы.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать перерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидными диуретиками может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и, таким образом, ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. У пациентов, которые получают диуретическую терапию, следует периодически измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие промежутки времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии повышается у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, у пациентов, у которых пероральное потребление электролитов является недостаточным, и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает умеренным и не требует лечения.

Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гидрохлоротиазид может влиять на результаты лабораторных анализов:

препарат может снизить уровень связывания йода с белками плазмы;
лечение препаратом следует прекратить до проведения лабораторного обследования, которое оценивает функцию паращитовидных желез;
препарат может повысить уровень свободного билирубина в сыворотке крови;
гидрохлоротиазид может дать положительный аналитический результат в антидопинговом тесте.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, внесенных в Датский национальный регистр рака, наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)] в связи с воздействием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациентов, которые принимают гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять их кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность

У пациентов, склонных к аллергии, или у больных с бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

При применении тиазидных диуретиков наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к возникновению хориоидального выпота с нарушениями зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают снижение остроты зрения или боль в глазах, которые, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно быстрее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы включают аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальном этапе симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием эналаприла/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после применения гидрохлоротиазида.

Особые предупреждения относительно неактивных компонентов препарата.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как галактозная недостаточность, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ингибиторы АПФ противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения во время беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Период кормления грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение эналаприла/гидрохлоротиазида в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время управления автомобилем и другими механизмами следует быть осторожными и учитывать возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы.

Артериальная гипертензия

Таблетки с фиксированной комбинацией эналаприла малеата и гидрохлоротиазида назначают пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется только одним эналаприлом.

Фиксированную комбинацию эналаприла малеата и гидрохлоротиазида не применяют для начальной терапии. Обычно такая комбинация рекомендуется после коррекции доз индивидуальных компонентов. При клинической целесообразности возможно непосредственное переключение с монотерапии на фиксированную комбинацию.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести артериальной гипертензии. Лечение следует начинать с низких доз препарата с постепенным увеличением дозировки. Препарат применяют перорально независимо от приема пищи. Установленную суточную дозу следует принимать утром вместе с большим количеством жидкости.

Обычно доза составляет 1 таблетку в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Таблетки с фиксированной комбинацией 10 мг/25 мг и 20 мг/12,5 мг могут заменить терапию, состоящую из приема отдельно 10 или 20 мг эналаприла и соответственно 25 или 12,5 мг гидрохлоротиазида, у пациентов, состояние которых стабилизировано лечением индивидуальными компонентами.

Предшествующая терапия диуретиками. Симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом. Чаще она наблюдается у пациентов, у которых предыдущая терапия диуретиками вызвала нарушение водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратом.

Дозирование при нарушении функции почек

Клиренс креатинина более 30 мл/мин

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) перед переходом на фиксированную комбинацию необходимо корректировать дозу эналаприла путем титрования. Для таких пациентов петлевые диуретики более приемлемы, чем тиазиды. Доза эналаприла и гидрохлоротиазида должна быть минимальной. Необходим периодический контроль калия и креатинина, например, каждые 2 месяца, когда состояние пациента стабилизируется.

Клиренс креатинина менее 30 мл/мин

Применение препарата противопоказано.

Специальные популяции

Для пациентов с дефицитом соли/уменьшением объема жидкости начальная доза эналаприла составляет 5 мг или менее, и рекомендуется титрование монокомпонентов.

Дозирование для пациентов пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и более молодым пациентам. В случае физиологической почечной недостаточности перед переходом на фиксированную комбинацию необходимо корректировать дозу эналаприла путем титрования.

Ограничений по длительности лечения не установлено.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Передозировка

Отсутствует специфическая информация о лечении передозировки эналаприла/гидрохлоротиазида. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Следует прекратить лечение эналаприлом/гидрохлоротиазидом и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Рекомендуемые меры включают вызывание рвоты и/или промывание желудка, коррекцию дегидратации и электролитного дисбаланса, а также артериальной гипотензии.

Эналаприла малеат

Симптомы Наиболее частыми признаками передозировки, согласно имеющимся данным, являются выраженная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через 6 часов после приема препарата и связана с блокадой РААС, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приеме терапевтических доз, регистрировались после приема соответственно 300 мг и 440 мг эналаприла.

Лечение После приема внутрь большого количества таблеток рекомендуется прекратить прием препарата, осуществлять мониторинг жизненно важных показателей в стационаре, промывание желудка, применение активированного угля и слабительного средства. Лечение симптоматическое. Артериальную гипотензию корректируют инфузией 0,9 % раствора натрия хлорида. Обычно достаточно придать пациенту горизонтальное положение с низким изголовьем. В более тяжелых случаях следует проводить инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида и при необходимости — инфузии ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Необходимо контролировать артериальное давление пациента, пульс, дыхание, концентрации мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови и диурез.

В более тяжелых случаях токсические количества эналаприла и/или эналаприлата необходимо удалить из кровотока с помощью гемодиализа. Терапия с применением кардиостимулятора показана при брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам. Постоянно следует контролировать жизненные показатели, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенными являются симптомы, вызванные дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если также применялись сердечные гликозиды, гипокалиемия может спровоцировать сердечную аритмию. Также проявлениями передозировки могут быть тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, судороги мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были головокружение и повышенная утомляемость, которые обычно исчезали при снижении дозы и редко требовали отмены препарата.

Системы органов/ нарушения	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)	Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000)	Очень редко (< 1/10000)	Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)
Доброкачественные, злокачественные и неопределённой этиологии новообразования (включая кисты и полипы)						Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)1)
Со стороны крови и лимфатической системы			Анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию)	Нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, гранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания
Со стороны иммунной системы		Анафилактическая реакция
Нарушения функции эндокринной системы						Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)
Метаболические нарушения		Гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия	Гипогликемия2) гипомагниемия, подагра3), электролитный дисбаланс (гипонатриемия)	Повышение уровня глюкозы крови	Гиперкальциемия2)
Со стороны нервной системы и психики		Головная боль, депрессия, синкопе, изменение вкусовых ощущений	Спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезия, головокружение, снижение либидо3), беспокойство	Патологические сновидения, нарушения сна, парез (вследствие гипокалиемии)
Со стороны органов зрения	Потеря остроты зрения		Ксантопсия			Хориоидальный выпот
Нарушения функции слуха и равновесия			Шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Головокружение	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия	Приливы, сердцебиение, некротизирующий ангиит (васкулит), инфаркт миокарда или инсульт4), возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска2)	Синдром Рейно
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель	Одышка	Ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/астма	Легочные инфильтраты, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/ эозинофильная пневмония	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)2)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Диарея, боль в животе	Илеус, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвы желудка, метеоризм3)	Стоматит/ афтозные язвы, глоссит	Ангионевротический отек кишечника
Со стороны гепато-билиарной системы				Печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (особенно у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания (экзантема), повышенная чувствительность/ ангионевротический отек: лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани2)	Потливость, зуд, крапивница, алопеция	Многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожный красный волчанка, эритродермия, пемфигоид		Комплекс симптомов, который может включать: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/ артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышенную СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Высыпания, фоточувствительность или другие дерматологические проявления
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Мышечные судороги5)	Артралгия2)
Со стороны почек и мочевыделительной системы			Нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, гликозурия	Олигурия, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Импотенция	Гинекомастия
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Астения	Боль в груди, повышенная утомляемость	Недомогание, лихорадка
Лабораторные исследования		Гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Повышение уровня азота мочевины крови, гипонатриемия	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови

Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований, наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).
См. раздел «Особенности применения».
Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг.
Показатель частоты был сопоставим с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.
Частота реакции «судороги мышц» определена как «часто» при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота этой реакции при применении гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток в блистере; 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.