Enalapryl 10/ hydrochlorothiazid 12,5 KRKA

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ENALAPRYL 10/ HYDROCHLOROTHIAZID 12,5 KRKA ENALAPRYL 10/ HYDROCHLOROTHIAZID 25 KRKA ENALAPRYL 20/ HYDROCHLOROTHIAZID 12,5 KRKA (Enalapril 10/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA Enalapril 10/ hydrochlorothiazide 25 KRKA Enalapril 20/ hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Skład:

substancje czynne: enalapril; hydrochlorothiazid;

1 tabletka zawiera maleinian enalaprylu 10 mg i hydrochlorothiazid 12,5 mg

lub maleinian enalaprylu 10 mg i hydrochlorothiazid 25 mg,

lub maleinian enalaprylu 20 mg i hydrochlorothiazid 12,5 mg;

substancje pomocnicze: węglan sodu, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana, talk, stearynian magnezu, barwnik żółty chinolinowy (E 104) – tylko w Enalapryl 10/ hydrochlorothiazid 25 KRKA.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Enalapryl 10/ hydrochlorothiazid 12,5 KRKA: okrągłe, płaskie tabletki białego koloru z postrzępionymi krawędziami i podziałką z jednej strony;

Enalapryl 20/ hydrochlorothiazid 12,5 KRKA: okrągłe, płaskie tabletki białego koloru z postrzępionymi krawędziami i podziałką z jednej strony;

Enalapryl 10/ hydrochlorothiazid 25 KRKA: okrągłe, płaskie tabletki żółtego koloru z postrzępionymi krawędziami i podziałką z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory ACE. Enalapril i diuretyki. Kod ATC C09BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enalaprylu maleat

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydylo-dipeptydaza katalizująca przekształcenie angiotensyny I w substancję presorową angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co powoduje zwiększenie aktywności reniny osocza (poprzez hamowanie ujemnej sprzężonej zwrotnej przy wydzielaniu reniny) oraz zmniejszenie sekrecji aldosteronu.

ACE jest identyczny z kininazą II. W związku z tym enalapryl może również blokować rozpad bradykininy, która jest silnym peptydem obniżającym ciśnienie. Jednak rola tego faktu w realizacji efektów terapeutycznych enalaprylu pozostaje niejasna.

Mechanizm działania

Choć mechanizm, dzięki któremu enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, jest przede wszystkim związany z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającego kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, enalapryl może wykazywać działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskim stężeniu reniny.

Enalaprylu maleat – hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid to lek moczopędny i przeciw nadciśnieniowy, który zwiększa aktywność reniny osocza. Choć enalapryl wykazuje działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskim stężeniu reniny, jednoczesne stosowanie hydrochlorothiazidu sprzyja większemu obniżeniu ciśnienia tętniczego u tych pacjentów.

Podwójna blokada

Dwa duże randomizowane badania kontrolowane (ONTARGET – bieżące międzynarodowe badanie stosowania telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprylem, VA NEPHRON-D – badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Wy退eteranów USA) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszoną objawami uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnej korzyści w odniesieniu do nerek ani układu sercowo-naczyniowego oraz zmniejszenia śmiertelności, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na analogiczne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki mogą dotyczyć również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

W związku z tym inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE, badanie aliskirenem u chorych na cukrzycę typu II z wykorzystaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi – badanie zaprojektowane w celu sprawdzenia korzyści dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub układu sercowo-naczyniowego, lub obydwoma patologiami. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a wspomniane działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid to lek moczopędny i przeciw nadciśnieniowy, który zwiększa aktywność reniny osocza krwi.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwowano skumulacyjną zależność dawkowo-skutkową między hydrochlorothiazidem a nieczerniakowym rakiem skóry (NMSC). Jedno badanie objęło pacjentów z 71533 przypadkami raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadkami raka płytkokomórkowego (SCC), z 1430883 i 172462 pacjentów grupy kontrolnej odpowiednio. Wysokie dawki hydrochlorothiazidu (≥ 50000 mg skumulowana dawka) były związane ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (RR) 1,29 (95 % przedział ufności (CI): 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla SCC. Obserwowano wyraźny związek między dawką skumulowaną a wynikami dla BCC i SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a wpływem hydrochlorothiazidu: wykryto 633 przypadki raka wargi wśród 63067 osób populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próbki. Wykazano wyraźny związek z dawką skumulowaną dla każdego pacjenta ze skorygowanym RR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), RR 3,9 (3,0–4,9) – dla wysokiej dawki skumulowanej (co najmniej 25000 mg) i RR 7,7 (5,7–10,5) – dla najwyższej dawki skumulowanej (co najmniej 100000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka.

Enalapryl

Wchłanianie

Po doustnym podaniu enalapryl jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy krwi w ciągu 1 godziny. Na podstawie wskaźnika wydalania z moczem, objętość wchłonięcia enalaprylu po doustnym podaniu wynosi około 60–70 %.

Po wchłonięciu enalapryl jest szybko i szeroko hydrolizowany do enalaprylatu – silnego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę. Maksymalne stężenia enalaprylatu w surowicy krwi osiągane są po 3–4 godzinach po doustnym podaniu enalaprylu maleatu. Enalapryl jest wydalany głównie przez nerki. Głównymi składnikami w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapryl w postaci niezmienionej. Poza przekształceniem w enalaprylat nie ma oznak istotnego metabolizmu enalaprylu. Profil stężenia enalaprylatu w surowicy krwi charakteryzuje się przedłużoną fazą terminalną, co najprawdopodobniej jest związane z wiązaniem ACE. U osób z prawidłową funkcją nerek stan równowagi stężeń enalaprylatu w surowicy krwi osiągany jest w 4. dniu doustnego podawania enalaprylu. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie enalaprylu w przewodzie pokarmowym. Objętość wchłonięcia i hydroliza enalaprylu są podobne przy podawaniu różnych dawek w ramach zalecanego zakresu terapeutycznego.

Rozkład

Badania na psach wskazują, że enalapryl nie przenika lub przenika w niewielkich ilościach przez barierę krew-mózg; enalaprylat nie dostaje się do mózgu. Enalapryl przenika przez barierę łożyskową. Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja

Poza przekształceniem w enalaprylat nie ma oznak istotnego metabolizmu enalaprylu. Hydrochlorothiazid nie ulega metabolizmowi i jest szybko wydalany przez nerki.

Wydalanie

Enalaprylat jest wydalany głównie przez nerki. Głównymi składnikami leku w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapryl w postaci niezmienionej. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprylatu po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu enalaprylu maleatu wynosi 11 godzin. W badaniach stężenia hydrochlorothiazidu w osoczu przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania z osocza zmieniał się w granicach od 5,6 do 14,8 godziny. Hydrochlorothiazid nie ulega metabolizmowi i jest szybko wydalany przez nerki. Po doustnym podaniu co najmniej 61 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.

Niewydolność nerek

Enalaprylat jest usuwany z obiegu ogólnego za pomocą hemodializy.

Laktacja

Po jednorazowej dawce doustnej 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres od 0,54 do 5,9 μg/l) po 4–6 godzinach od przyjęcia. Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 1,7 μg/l (zakres 1,2–2,3 μg/l); szczyty obserwowano w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Na podstawie maksymalnego stężenia w mleku matki, obliczona maksymalna dawka, jaką otrzymuje noworodek przy karmieniu piersią, wynosi około 0,16 % dawki matki przeliczonej na masę ciała. Kobieta przyjmująca enalapryl doustnie w dawce 10 mg dziennie przez 11 miesięcy miała maksymalne stężenie enalaprylu w mleku 2 μg/l po 4 godzinach od przyjęcia oraz maksymalne stężenie enalaprylatu 0,75 μg/l około 9 godzin po przyjęciu. Całkowita ilość enalaprylu i enalaprylatu wykryta w mleku matki w ciągu 24 godzin wynosiła odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l mleka. Stężenie enalaprylatu w mleku matki nie było wykrywalne (< 0,2 μg/l) po 4 godzinach od jednorazowego przyjęcia 5 mg enalaprylu u jednej kobiety i 10 mg u dwóch kobiet; stężenia enalaprylu nie były wykrywalne.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany w leczeniu łagodnej i umiarkowanej nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia składnikami oddzielnie w takich samych proporcjach (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na enalapryl i inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), hydrochlorotiazyd i inne pochodne sulfonamidów lub inne składniki leku.
• Wywiad albo angioedemu spowodowanego wcześniejszym leczeniem inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę.
• Dziedziczny lub idiopatyczny angioedem.
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 265 µmol/l (3 mg/100 ml).
• Utrwale hipokaliemia lub hiperkaliemia oporna na leczenie.
• Hiponatriemia oporna na leczenie.
• Zwężenie tętnicy nerkowej.
• Okres przeprowadzania hemodializy.
• Stan kliniczny po przeszczepieniu nerki.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Anuria, pierwotny hiperaldosteronizm.
• Objawowa hiperurykemia (duszica).
• Ciąża lub planowanie ciąży, okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitrylem/valsartanem – ze względu na zwiększony ryzyko angioedemu. Nie należy stosować leku w ciągu 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitrylu/valsartanu – leku zawierającego inhibitor neprylizy – ani bezpośrednio po przejściu z niego na inny lek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Enalapryl malian – hydrochlorotiazyd

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku blokującego RAAS (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie współbieżne beta-blokerów, metyldopy, blokerów kanałów wapniowych może nasilać działanie hipotensyjne leku. Jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i innych nitratów lub leków rozszerzających naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Ganglioblokery lub adrenoblokery połączone z enalaprylem należy podawać wyłącznie pod ścisłą kontrolą stanu pacjenta.

Lity

Jednoczesne stosowanie litu i inhibitorów ACE prowadzi odwracalnie do wzrostu stężenia litu w surowicy i zwiększenia jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie z diuretykami tiazydowymi może dalszy wzrost poziomu litu i zwiększyć ryzyko toksyczności litu spowodowanej przez inhibitory ACE. Nie zaleca się stosowania enalaprylu/hydrochlorotiazydu z litem, jednak jeśli współbieżne stosowanie zostanie uznane za konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2)

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Z tego powodu działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub diuretyków może być osłabione podczas stosowania NSAID, w tym selektywnych inhibitorów COX-2.

Jednoczesne stosowanie NSAID (w tym inhibitorów COX-2) oraz antagonistów receptorów angiotensyny II lub inhibitorów ACE wykazuje dodatkowy efekt w odniesieniu do zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi i może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Rzadko może dojść do niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów starszych lub z odwodnieniem, w tym u pacjentów przyjmujących diuretyki). Dlatego taką kombinację leków należy stosować ostrożnie u pacjentów z osłabioną funkcją nerek. Pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów, należy dokładnie monitorować funkcję nerek na początku i regularnie podczas leczenia współbieżnego.

Enalapryl

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze sole potasowe

Chociaż poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów przyjmujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), jak również suplementów diety lub zastępczych soli zawierających potas, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, np. trimetoprimem i ko-trimoksazolem (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jako diuretyk zatrzymujący potas podobnie jak amilorid. Dlatego nie zaleca się łączenia enalaprylu z powyższym lekami. Jeśli powyższe środki są wskazane z powodu hipokaliemii, należy je stosować ostrożnie, regularnie kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe)

Wcześniejsza terapia wysokimi dawkami diuretyków może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej, a następnie do zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej na początku leczenia enalaprylem. Działanie hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie przyjmowania płynów lub soli lub rozpoczęcie leczenia od niskich dawek leku.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe/lekami przeciwpsychotycznymi/narkotykami

Jednoczesne stosowanie środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki złota

Pojedyncze reakcje przypominające reakcje na nitryty (objawy wazodylatacji, w tym rumień, obrzęk twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) obserwowano u pacjentów leczonych wstrzykiwalnymi lekami złota (sodowy aurotiomalatan) i jednocześnie inhibitorem ACE, w tym enalaprylem.

Inhibitory docelowe rapamycyny u ssaków (mTOR)

Stosowanie współbieżne z inhibitorami mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inhibitory neprylizy

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami neprylizy (np. sakubitryl, racekadotryl) zwiększa ryzyko wystąpienia angioedemu. Nie można rozpoczynać stosowania sakubitrylu/valsartanu w ciągu 36 godzin po ostatniej dawce enalaprylu. Leczenia enalaprylem nie można rozpoczynać w ciągu 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może nasilać hiperurykemię, co może wywoływać napady duszycy u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby.

Sympatomymetiki

Sympatomymetiki mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol

Alkohol potencjonuje działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wskazują, że współbieżne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Takie działanie prawdopodobnie występuje w pierwszych tygodniach współbieżnego leczenia i w przypadku zaburzeń funkcji nerek. Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, beta-blokery

Enalapryl można ostrożnie stosować razem z kwasem acetylosalicylowym (gdy stosowany jako środek tromboliczny), lekami trombolitycznymi i beta-blokerami.

Hydrochlorotiazyd

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe

Diuretyki tiazydowe mogą nasilać reakcję na tubokurarynę.

Alkohol, barbiturany, leki przeciwbólowe narkotyczne

Możliwe potencjonowanie hipotensji ortostatycznej.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne środki hipoglikemiczne i insulina)

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych i diuretyków tiazydowych może wymagać dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Cholestyramina i żywice cholestepolu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu zmniejsza się w obecności żywic wymieniających aniony. Jednorazowa dawka leku z żywicą cholesterynową lub cholestepolową wiąże się z hydrochlorotiazydem i zmniejsza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego o 85% i 43% odpowiednio.

Wydłużenie odcinka QT (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol)

Zwiększony ryzyko tachykardii typu „pируet”.

Glikozydy nasierdziowe

Hipokaliemia może aktywować lub nasilać reakcje serca na toksyczne działanie nasierdzi (np. zwiększenie pobudliwości komorowej).

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy

Jednoczesne stosowanie z diuretykami tiazydowymi prowadzi do intensywnego obniżenia elektrolitów, w szczególności do hipokaliemii.

Diuretyki kaliczne (np. furosemid), karbenoksolon lub nadużywanie środków przeczyszczających

Hydrochlorotiazyd może zwiększać utratę potasu i/lub magnezu.

Aminy presorowe (np. adrenalina)

Działanie amin presorowych może być osłabione (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć reakcję na aminy presorowe, ale nie wystarczająco, aby wykluczyć współbieżne stosowanie.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Enalapril i hydrochlorothiazid

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków z dokładnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomów elektrolitów. W kilku badaniach stwierdzono, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych, podwójna blokada RAAS wiązała się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu do stosowania jednego leku działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Nie należy stosować enalaprilu z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” lub „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Hipotensja i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Objawową hipotensję tętniczą rzadko obserwuje się u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych enalapril/hydrochlorothiazidem hipotensja tętnicza rozwija się częściej u osób z wyczerpaniem soli/obniżeniem objętości płynów, np. w wyniku terapii diuretykiem, ograniczenia spożycia soli, dializy, biegunki lub wymiotów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”). U tych pacjentów należy regularnie monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi. Objawowa hipotensja tętnicza występowała u pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek. Hipotensja tętnicza rozwijała się częściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, którzy otrzymywali wyższe dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniami funkcji nerek. Takich pacjentów należy leczyć pod nadzorem lekarza. Szczególnie staranne monitorowanie jest wymagane podczas zmiany dawki enalaprilu/hydrochlorothiazidu i/lub diuretyku. Analogicznie należy postępować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz z chorobami naczyń mózgowych, u których gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach i, jeśli konieczne, podać wewnętrznie 0,9% roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza po przyjęciu leku nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia, które można kontynuować po normalizacji ciśnienia tętniczego i przywróceniu objętości płynów.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lek może dodatkowo obniżyć poziom ciśnienia tętniczego. Taką reakcję na lek można przewidzieć i nie należy jej traktować jako podstawy do przerwania leczenia. W przypadkach, gdy hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie diuretykiem oraz lekiem zawierającym enalapril/hydrochlorothiazid.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek spowodowane enalaprylem, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnic nerkowych. Jeśli diagnoza zostanie postawiona szybko i podjęte zostanie odpowiednie leczenie, niewydolność nerek związana z terapią enalaprylem jest zazwyczaj odwracalna.

Nie należy przepisywać enalapril/hydrochlorothiazidu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min i > 30 ml/min), dopóki dawkowanie enalaprilu nie osiągnie dawki zawartej w tej postaci leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez niewydolności nerek przyjmowanie enalaprilu w połączeniu z diuretykiem może prowadzić do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczna redukcja dawki enalaprilu i/lub przerwanie przyjmowania diuretyku. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia zwężenia tętnic nerkowych.

Hiperkaliemia

Połączenie enalaprilu i diuretyku w niskich dawkach może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii.

Lity

Jednoczesne stosowanie enalaprilu i litu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci starsi

Skuteczność i tolerancja enalaprilu malinianu i hydrochlorothiazidu stosowanych jednocześnie są podobne zarówno u pacjentów starszych, jak i młodszych dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

Enalapril

Aortalny lub mitralny zwężenie/hipertroficzna kardiomiopatia

Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i blokada odpływu z lewej komory. Ich stosowanie należy unikać w przypadku wstrząsu kardiogennego i obturacji odpływu z lewej komory.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano rozwój niewydolności nerek związanej z zastosowaniem enalaprilu, obserwowanej głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub podstawową chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnic nerkowych. Przy wczesnej diagnostyce i odpowiednim leczeniu niewydolność nerek związana z zastosowaniem enalaprilu jest zazwyczaj odwracalna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipertensja reninowa

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem aorty jedynego zdrowego nerki, którzy przyjmują inhibitory ACE, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej. Nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy może dojść do pogorszenia funkcji nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, od niskich dawek i przy starannym doborze dawek oraz monitorowaniu funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie

Stosowanie enalaprilu jest przeciwwskazane u pacjentów wymagających dializy z powodu niewydolności nerek. U pacjentów poddawanych dializie z wykorzystaniem membran o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w niektórych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktyczne. Dlatego u tych pacjentów zaleca się stosowanie membran dializacyjnych innego typu lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu enalapril/hydrochlorothiazidu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej transplantacji nerki. Dlatego leczenie tym lekiem nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby

Bardzo rzadko związuje się stosowanie inhibitorów ACE z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i postępującym do martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub znaczny wzrost enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących terapię inhibitorami ACE. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapril należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą, poddawanych immunosupresji, leczonych allopurynolem lub prokainamidem lub w połączeniu z powyższymi czynnikami ryzyka, szczególnie jeśli wcześniej stwierdzono zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijają się ciężkie infekcje, które czasem nie odpowiadają na intensywne leczenie antybiotykami.

W przypadku stosowania enalaprilu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie białych krwinek, a pacjenta należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym enalapril, obserwowano wzrost stężenia potasu w surowicy krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stan chorobowy, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do powstania poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. W przypadku jednoczesnego stosowania enalaprilu/hydrochlorothiazidu i któregokolwiek z wymienionych środków należy regularnie kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipoglikemia

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę wymagany jest dokładny kontrola glikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), w tym enalapril/hydrochlorothiazidem, w niektórych przypadkach wystąpił obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może się on pojawić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie enalaprilu/hydrochlorothiazidu i zapewnić stałe monitorowanie pacjenta, aby upewnić się o całkowitym ustąpieniu objawów. Nawet jeśli występuje tylko obrzęk języka bez objawów oddechowych, pacjent może wymagać długotrwałego monitorowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelne przypadki obrzęku naczynioruchowego krtani lub języka. W przypadku obrzęku języka, krtani lub gardła istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację narządów oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest stosowanie terapii ratunkowej, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania zapewniające swobodny przepływ powietrza.

U osób czarnoskórych stosujących inhibitory ACE częściej występował obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie jest związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas stosowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitryl/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie można rozpoczynać stosowania sacubitrylu/valsartanu w ciągu 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki enalaprilu. Lecenia enalaprylem nie można rozpoczynać w ciągu 36 godzin po ostatniej dawce sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racetadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wiledaglityną zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez nich) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania racetadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wiledaglityny u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji jadem owadów skrzydłowych

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas desensytyzacji alergenem z jadu owadów skrzydłowych wystąpiły reakcje anafilaktyczne, które mogły zagrozić życiu pacjenta. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem hiposensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko podczas aferezy LDL z użyciem dekstryny siarczanowej u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE mogą wystąpić zagrożone dla życia reakcje anafilaktyczne. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając terapię inhibitorem ACE przed każdą aferezą.

Kaszel

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel związany z leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Operacje chirurgiczne/anesztezja

Podczas dużych operacji chirurgicznych lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą, enalapril blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją przez zwiększenie objętości płynów.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorami ACE nie jest uważana za istotną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice etniczne

Jak i inne inhibitory ACE, enalapril jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów czarnoskórych w porównaniu z pacjentami innych ras. Może to być spowodowane wyższym wskaźnikiem prevalencji układu reninowego o niskiej aktywności u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym.

Hydrochlorothiazid

Zaburzenia funkcji nerek

Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi diuretykami w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także gdy klirens kreatyniny wynosi 30 ml/min lub mniej (tj. przy umiarkowanej lub nasilonej niewydolności nerek).

Nie należy przepisywać tabletek enalapril/hydrochlorothiazid pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), dopóki dawkowanie pojedynczych składników nie osiągnie dawki zawartej w tabletkach kombinowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet niewielkie odchylenia równowagi płynów i elektrolitów mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne

Terapia tiazdami może zmieniać tolerancję na glukozę. Może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny.

W trakcie terapii tiazdami może ujawnić się ukryta cukrzyca.

Tiazydy mogą obniżać poziomy sodu, magnezu i potasu w surowicy krwi.

Podwyższenie poziomów cholesterolu i trójglicerydów może być związane z terapią tiazdowymi diuretykami; jednak przy stosowaniu małych dawek (12,5 mg) zgłaszano minimalny efekt lub jego brak.

Tiazydy mogą obniżać wydalenie wapnia z moczem i powodować okresowe, nieznaczne podwyższenie poziomu wapnia w surowicy krwi. Nasilona hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. Stosowanie tiazydów należy przerwać przed wykonaniem testów oceniających funkcję tarczycy.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przerywane i nieznaczne podwyższenie poziomu wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znacząca hiperkalcemia może być oznaką ukrytego nadczynności przytarczyc. Przed badaniem funkcji przytarczyc należy przerwać przyjmowanie tiazydów.

Terapia tiazdowymi diuretykami może powodować hiperurykemię i/lub zaostrzenie podagry u niektórych pacjentów. Jednakże enalapril może zwiększać poziom kwasu moczowego w moczu i w ten sposób osłabić efekt hiperurykemiczny hydrochlorothiazidu. U pacjentów otrzymujących terapię diuretyczną należy okresowo mierzyć poziomy elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy (w tym hydrochlorothiazid) mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Niebezpiecznymi objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, zmęczenie, ból mięśni lub skurcze, słabość mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Chociaż podczas stosowania tiazdowych diuretyków może wystąpić hipokaliemia, wspólne leczenie z enalaprylem może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną stosowaniem diuretyku. Ryzyko hipokaliemii zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z nasiloną diurezą, u pacjentów z niedostatecznym doustnym spożyciem elektrolitów oraz u pacjentów jednoczesnie otrzymujących terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia. Deficyt chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga leczenia.

Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi.

Hydrochlorothiazid może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych:

• lek może obniżyć poziom wiązania jodu z białkami osocza;
• leczenie lekiem należy przerwać przed wykonaniem badania laboratoryjnego oceniającego funkcję przytarczyc;
• lek może zwiększyć poziom wolnego bilirubiny w surowicy krwi;
• hydrochlorothiazid może dać pozytywny wynik w teście antydopingowym.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dwóch badań epidemiologicznych wprowadzonych do Duńskiego Krajowego Rejestru Raka stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry (NRSK) [raka podstawnokomórkowego (BKK) i raka płaskokomórkowego (PKK)] związanego z wpływem zwiększonych dawek skumulowanych hydrochlorothiazidu. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NRSK.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku rozwoju NRSK, zaleca się im regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Zaleca się środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, odpowiednie środki ochronne, aby zminimalizować ryzyko rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast badać, w tym badania histologiczne metodą biopsji. Należy ponownie ocenić celowość stosowania hydrochlorothiazidu u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NRSK (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podwyższona wrażliwość

U pacjentów skłonnych do alergii lub z wywiadem astmy oskrzelowej mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid.

Podczas stosowania tiazdowych diuretyków obserwowano zaostrzenie lub aktywację układowego toczeń rumieniowatego.

Wypot choroidy, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wystąpienia wypotu choroidy z zaburzeniami widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują obniżenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni po przyjęciu leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwotnym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem obejmują alergię na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Edema płuc rozwija się zazwyczaj w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać przyjmowanie enalaprilu/hydrochlorothiazidu i podać odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po zastosowaniu hydrochlorothiazidu.

Ostrzeżenia szczególne dotyczące nieaktywnych składników leku.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak niedostateczność galaktozy, niedostateczność laktozy Lapp lub zespół niemagazynowania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Inhibitory ACE są przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub planujących zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Okres karmienia piersią

Enalapril i tiazdowe diuretyki przenikają do mleka matki. Stosowanie enalaprilu/hydrochlorothiazidu w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Podczas prowadzenia samochodu i innych urządzeń należy zachować ostrożność i wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego, takich jak zawroty głowy lub senność.

Sposób stosowania i dawki

Hipertensja tętnicza

Tabletki o stałej kombinacji maleinianu enalaprylu i hydrochlorothiazidu są stosowane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane jedynie za pomocą enalaprylu.

Stałą kombinację maleinianu enalaprylu i hydrochlorothiazidu nie stosuje się jako terapii wstępnego leczenia. Zwykle zaleca się ją po dostosowaniu dawek poszczególnych składników. W razie klinicznej wskazowości można przejść bezpośrednio z monoterapii na stałą kombinację.

Dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od stanu chorego i stopnia nasilenia hipertensji tętniczej. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek leku z stopniowym zwiększaniem dawki. Lek stosuje się doustnie niezależnie od przyjęcia posiłku. Ustaloną dawkę dobową należy przyjmować rano, wraz z dużą ilością płynu.

Zwykle dawka wynosi 1 tabletę na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 2 tabletek 1 razy dziennie.

Tabletki o stałej kombinacji 10 mg/25 mg oraz 20 mg/12,5 mg mogą zastąpić terapię polegającą na przyjmowaniu oddzielnie 10 lub 20 mg enalaprylu oraz odpowiednio 25 lub 12,5 mg hydrochlorothiazidu u pacjentów, u których stan został ustabilizowany za pomocą indywidualnych składników.

Leczenie wstępne diuretykami.
Hipotensja objawowa może wystąpić na początku terapii enalaprylem/hydrochlorothiazidem. Zjawisko to występuje częściej u pacjentów, u których poprzednie leczenie diuretykami spowodowało zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii lekiem.

Dawkowanie przy zaburzeniach funkcji nerek

Klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) przed przejściem na stałą kombinację konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu poprzez tycję. U takich pacjentów bardziej odpowiednie są diuretyki pętlowe niż tiazydowe. Dawka enalaprylu i hydrochlorothiazidu powinna być najniższa możliwa. Wymagany jest okresowy monitoring stężenia potasu i kreatyniny, np. co 2 miesiące, gdy stan pacjenta zostanie ustabilizowany.

Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min

Stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Grupy specjalne

U pacjentów z wyczerpaniem soli/zmniejszoną objętością płynów dawkę początkową enalaprylu należy ustalić na poziomie 5 mg lub mniej i zaleca się tycję składników pojedynczych.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku lek stosuje się w takich samych dawkach, jak u młodszych pacjentów. W przypadku fizjologicznej niewydolności nerek przed przejściem na stałą kombinację konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu poprzez tycję.

Nie ma ograniczeń czasowych dotyczących długości trwania leczenia.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania enalaprylu/hydrochlorothiazidu. Leczenie jest objawowe i wspierające. Należy przerwać leczenie enalaprylem/hydrochlorothiazidem i dokładnie monitorować stan pacjenta. Proponowane działania obejmują wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka, korektę odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej oraz hipotensji tętniczej.

Maleinian enalaprylu

Objawy
Najczęstszymi objawami przedawkowania, na podstawie dostępnych danych, są wyraźna hipotensja tętnicza, rozpoczynająca się około 6 godzin po przyjęciu leku i związanego z blokadą UKR, oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, przyspieszone tętno, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Stężenia enalaprilatu w osoczu krwi przekraczające 100 i 200 razy maksymalne stężenia osiągane po przyjęciu dawek terapeutycznych odnotowano po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylu.

Leczenie
Po przyjęciu doustnym dużej ilości tabletek zaleca się przerwanie przyjmowania leku, monitorowanie parametrów życiowych w szpitalu, przepłukanie żołądka, zastosowanie węgla aktywnego oraz środka przeczyszczającego. Leczenie jest objawowe. Hipotensję tętniczą koryguje się infuzją 0,9 % roztworu chlorku sodu. Zwykle wystarczy ułożenie pacjenta w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W cięższych przypadkach należy podać infuzję 0,9 % roztworu chlorku sodu oraz w razie potrzeby – infuzję angiotensyny II i/lub wewnątrzżylowe podanie katecholamin. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, puls, oddychanie, stężenia mocznika, kreatyniny i elektrolitów we krwi oraz diurezę.

W cięższych przypadkach toksyczne ilości enalaprylu i/lub enalaprilatu należy usunąć z krwiobiegu za pomocą hemodializy. Terapię za pomocą stymulatora serca należy zastosować w przypadku bradykardii opornej na leczenie. Ciągle należy kontrolować parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny we krwi.

Hydrochlorothiazid

Najczęstsze są objawy spowodowane niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) oraz odwodnieniem wynikającym z nadmiernego działania moczopędnego. Jeśli stosowano również glikozydy nasercowe, hipokaliemia może wywołać arytmie serca. Objawami przedawkowania mogą być również tachykardia, hipotensja tętnicza, szok, osłabienie, dezorientacja, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, anuria, alkaloza, podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy stale monitorować ważne parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny we krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstszymi efektami ubocznymi były zawroty głowy i zwiększona zmęczalność, które zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki i rzadko wymagały odstawienia leku.

1. Nielanocznikowy rak skóry: zgodnie z danymi badań epidemiologicznych obserwowano skumulowany zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorothiazidu a nielanocznikowym rakiem skóry (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
2. Patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.
3. Obserwowano wyłącznie przy stosowaniu hydrochlorothiazidu w dawkach 12,5 i 25 mg.
4. Wskaźnik częstości był porównywalny z grupami placebo i aktywnego kontrolnego w badaniach klinicznych.
5. Częstość reakcji „skurcze mięśni” określono jako „często” przy stosowaniu hydrochlorothiazidu w dawkach 12,5 i 25 mg, choć częstość tej reakcji przy stosowaniu hydrochlorothiazidu w dawce 6 mg określono jako „nieczęsto”.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 2 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres siedziby działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.