Эльпатро

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЛЬПАТРО (ELPATRO)

Состав:

действующее вещество: эльтромбопаг (eltrombopag);

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг, или 75 мг эльтромбопага (в форме оламиновой соли эльтромбопага);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (421), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат; пленочная оболочка: Instacoat Universal Yellow A05E04419 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана [Е 171], оксид железа желтый [Е 172]).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: желтые, круглой формы со скошенными краями двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «5» и «5» по обе стороны от риски с одной стороны и «EH» — с другой;

50 мг: желтые, круглой формы со скошенными краями двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Е56» с одной стороны и «H» — с другой;

75 мг: желтые, круглой формы со скошенными краями двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Е57» с одной стороны и «H» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариоцитопоэза и образовании тромбоцитов, и представляет собой эндогенный лиганд для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует сигнальный каскад, схожий, но не идентичный тому, который запускается эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из предшественников в костном мозге.

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследования с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП).

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага у взрослых пациентов с ранее леченой хронической ИТП оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B, а также в двух открытых исследованиях REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325).

Клиническое исследование, сравнивающее лечение эльтромбопагом с другими вариантами терапии (например, спленэктомией), не проводилось. Перед началом терапии следует учитывать вопросы долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте 1–17 лет).

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага у детей изучались в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой была стойкая ответная реакция, определяемая как доля лиц, получавших эльтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по крайней мере в течение 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю в ходе двойного слепого рандомизированного этапа. Участники имели подтвержденную хроническую ИТП продолжительностью не менее 1 года, не ответили по крайней мере на один предыдущий курс терапии ИТП, либо имели рецидив во время такой терапии, либо не могли продолжать другое лечение ИТП по медицинским показаниям, а также имели количество тромбоцитов < 30000/мкл. Девяносто два пациента были рандомизированы в соотношении (2:1) по трем возрастным группам для получения эльтромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29). Доза эльтромбопага могла корректироваться в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40 %), по сравнению с группой плацебо (3 %), достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95 % доверительный интервал (ДИ): 2,3; 140,9], p < 0,001). Эти результаты были согласованными во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Таблица 1

Стойкая ответная реакция тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту

ДВ — данные отсутствуют.

Статистически меньшее количество пациентов, получавших элтромбопаг, нуждались в экстренной терапии в течение рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19 % [12/63] против 24 % [7/29], p = 0,032).

На исходном уровне 71 % лиц в группе элтромбопага и 69 % в группе плацебо сообщили о любой кровотече (степень 1–4 по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших элтромбопаг и сообщивших о любой кровотече, снизилась до половины от исходного уровня (36 %). Для сравнения, через 12 недель 55 % пациентов, получавших плацебо, сообщили о любой кровотече.

Участникам разрешалось уменьшить объем начальной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, и 53 % (8/15) пациентов смогли уменьшить объем начальной терапии ИТП (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, преимущественно кортикостероидами, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по крайней мере один раз в период между первой и шестой неделей рандомизированного периода. Пациенты не отвечали по крайней мере на один предыдущий курс терапии ИТП или имели рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было < 30000/мкл (n = 67). В течение рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированы по трем начальным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (62 %), по сравнению с группой плацебо (32 %) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95 % ДИ: 1,4; 13,3], p = 0,011).

Стойкий ответ был отмечен у 50 % тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT.

Исследования с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С.

Эффективность и безопасность элтромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2a + рибавирин для противовирусной терапии, а в исследовании ENABLE 2 — пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия.

Элтромбопаг изучали в одном центре в открытом исследовании одной группы с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по крайней мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), у которых количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл.

Считалось, что большинство участников, 33 (77 %), имели первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие адекватного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У других 10 участников была недостаточная ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили по крайней мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50 % — по крайней мере 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на адекватную терапию, наличием клона ПНГ в нейтрофилах на уровне ≥ 50 %, были исключены из исследования. На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровни гемоглобина — 8,4 г/дл, АКН — 0,58 × 10⁹/л, а абсолютное количество ретикулоцитов — 24,3 × 10⁹/л. 86 % пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91 % — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84 %) получили по крайней мере 2 предыдущих курса ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне.

Первичной конечной точкой была гематологическая ответ по оценке через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологическую ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: увеличение количества тромбоцитов до 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение по крайней мере 8 недель; повышение уровней гемоглобина на > 1,5 г/дл или снижение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100 % или увеличение АКН > 0,5 × 10⁹/л.

Частота гематологической ответ составила 40 % (17 из 43 пациентов; 95 % ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76 %), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение элтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологическая ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, которые дали ответ, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 снизили объем лечения элтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения — 20,6 месяца, диапазон — от 5,7 до 22,5 месяца). Другие 5 пациентов прекратили терапию: трое — из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения элтромбопагом 59 % (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27 % (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Наибольший период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответ, равнялся 27 дням (медиана). Наибольший период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто дал ответ, равнялся 287 дням (медиана). Наибольший период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответ, равнялся 29 дням (медиана). Наибольший период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто дал ответ, равнялся 266 дням (медиана).

Более 50 % тех, кто дал ответ и зависел от переливаний на исходном уровне, достигли снижения на > 80 % потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), нерандомизированного открытого исследования фазы II одной группы, проведенного с участием пациентов с рефрактерной тяжелой апластической анемией (ТАА), продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологической ответ, о которой сообщили 52 % пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям была отмечена у 45 % пациентов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), такие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 108 мкг·ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг·ч/мл (143; 198).

Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении для лечения взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), такие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 166 мкг·ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг·ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг·ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз элтромбопага его экспозиция при лечении пациентов с хроническим ВГС выше, чем его экспозиция при лечении пациентов с ИТП.

Абсорбция и биодоступность.

Пик концентрации элтромбопага достигается через 2–6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию элтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение элтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0–∞), на 22 % выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность элтромбопага при назначении человеку не установлена. На основании экскреции с мочой и выведения метаболитов с калом установлено, что пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема однократной дозы 75 мг элтромбопага приблизительно составляет 52 %.

Распределение.

Элтромбопаг в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (> 99,9 %), преимущественно с альбумином. Элтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм.

Элтромбопаг в основном метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиометрического исследования элтромбопаг соответствовал приблизительно 64 % AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10 % плазменной радиоактивности, также были выявлены. С учетом данных исследования применения человеку меченого радиоактивного элтромбопага считается, что приблизительно 20 % дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было установлено, что изоферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоферменты уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственны за процесс расщепления препарата.

Элиминация.

Абсорбированный элтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится элтромбопаг преимущественно с калом (59 %), 31 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененного элтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный элтромбопаг, экскретируемый с калом, составляет приблизительно 20 % дозы. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет приблизительно 21–32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия.

На основании результатов исследований с меченным радиоактивным элтромбопагом можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследование с использованием микросом печени человека показало, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг был ингибитором некоторых ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с участием глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием ферментов UGT на процесс глюкуронизации элтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Приблизительно 21 % дозы элтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследование с использованием микросом печени человека показало, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за окисление элтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что элтромбопаг не является ингибитором ферментов CYP.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); элтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf элтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf элтромбопага на 39 % и 24 % соответственно.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC элтромбопага уменьшалась на 32 % у пациентов со слабой почечной недостаточностью, на 36 % — у пациентов со средней почечной недостаточностью и на 60 % — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация элтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность элтромбопага у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC элтромбопага увеличивалась на 41 % у пациентов со слабой печеночной недостаточностью, на 80 % — у пациентов со средней печеночной недостаточностью и на 93 % — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа данных 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели слабое нарушение функции печени, 67 — среднее нарушение функции печени и 2 — тяжелое нарушение функции печени. Пациенты со слабой степенью печеночной недостаточности имели приблизительно на 111 % (95 % ДИ: от 45 % до 283 %) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови, а пациенты со средней степенью печеночной недостаточности имели на 183 % (95 % ДИ: от 90 % до 459 %) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Child–Pugh ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риск тромбоза портальных вен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и слабой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью лечение элтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Расовая принадлежность.

Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения с ИТП значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 49 % выше, чем у пациентов других рас, главным образом представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Влияние восточно/юго-восточно-азиатского происхождения пациента (например, китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 — восточноазиатского происхождения и 69 — юго-восточно-азиатского происхождения). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно/юго-восточно-азиатского происхождения значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 55 % выше по сравнению с таковыми у пациентов других рас, главным образом у представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Пол.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТП значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 23 % выше, чем у пациентов мужского пола, без коррекции по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 41 % выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст.

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики элтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) значения AUC элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет).

По данным клинических исследований, выведение элтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики элтромбопага у детей и взрослых пациентов одинаково. Значения AUC элтромбопага у пациентов восточно/юго-восточно-азиатского происхождения были приблизительно на 43 % выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC элтромбопага у пациенток с ИТП были приблизительно на 25 % выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики элтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в сутки).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение детей в возрасте от одного года с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой с продолжительностью заболевания 6 месяцев или более с момента установления диагноза, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), если степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с тяжелой приобретенной апластической анемией (ТАА), которые ранее не подвергались иммуносупрессивной терапии или плохо поддавались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эльтромбопагу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А).

Исследования in vitro продемонстрировали, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием эльтромбопага в дозе 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней одновременно с однократной дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP – розувастатина – у 39 здоровых взрослых добровольцев привел к увеличению Cmax розувастатина в плазме крови на 103 % (90 % доверительный интервал [ДИ]: 82 %, 126 %) и AUC0-∞ на 55 % (90 % ДИ: 42 %, 69 %). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении со статинами следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Применять эльтромбопаг одновременно с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450.

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 мкМ) in vitro не ингибирует ферменты CYP450 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 4А4/5 и 4А9/11 и ингибирует CYP2C8 и CYP2C9, если в качестве тестовых субстратов используются паклитаксел и диклофенак. Применение 75 мг эльтромбопага у 24 здоровых мужчин-добровольцев не ингибировало и не индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен) или 3А4 (мидазолам). При совместном применении эльтромбопага и субстратов CYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Коррекция дозы не требуется, если эльтромбопаг применяется одновременно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение однократной дозы эльтромбопага 200 мг с телапревиром 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме крови.

Совместное назначение однократной дозы эльтромбопага 200 мг с боцепревиром 800 мг каждые 8 часов не изменяет AUC(0-τ), но увеличивает Cmax на 20 % и снижает Cmin на 32 %. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль подавления ВГС.

Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Снижение воздействия эльтромбопага наблюдалось при совместном применении с 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитором BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина снижало Cmax и AUC0-∞ эльтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина снижало Cmax и AUC0-∞ эльтромбопага на 39 % и 24 % соответственно. Коррекция дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в неделю в течение 2–3 недель после назначения одновременного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное соединение).

Эльтромбопаг образует хелатные соединения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага однократной дозой 75 мг одновременно с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), снижало AUC0-∞ эльтромбопага в плазме крови на 70 % и Cmax на 70 %. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное снижение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного соединения.

Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение однократной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0-∞ эльтромбопага в плазме крови на 17 %. Поэтому применять эльтромбопаг одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов при одновременном начале или прекращении лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме крови; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или снижения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия двух лекарственных средств показывают, что совместное введение однократной дозы эльтромбопага 200 мг с повторными дозами боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации эльтромбопага в плазме крови клинически значимым образом.

Лекарственные средства для лечения ИТП.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы поддерживать его в пределах рекомендованного диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с пищей.

Применение эльтромбопага в форме таблеток одновременно с пищей, богатой кальцием (например, содержащей молочные продукты), значительно снижает AUC0-∞ и Сmax. Напротив, применение эльтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменяет экспозицию эльтромбопага в плазме крови до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки одновременно со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, снижает плазменный AUC эльтромбопага на 59 %, а Cmax – на 65 %.

Прием однократной дозы эльтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения одновременно со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция и средним содержанием жиров снижал средний плазменный AUC0-∞ эльтромбопага на 75 % и средний Cmax на 79 %. Такое снижение экспозиции ослаблялось при применении однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ снизилось на 20 %, а среднее значение Cmax – на 14 %).

Продукты питания с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), включая фрукты, нежирную ветчину, говядину и ненасыщенные (без добавления кальция, магния или железа) фруктовые соки, ненасыщенное соевое молоко и ненасыщенные крупы, существенно не влияют на экспозицию эльтромбопага в плазме крови, независимо от калорийности и содержания жиров.

Особенности применения.

У пациентов с хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, включая потенциально летальную печеночную недостаточность и тромбоэмболические осложнения. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или значению показателя модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих пациентов должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обосновано, необходим тщательный мониторинг состояния этих пациентов.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, на данный момент не установлены.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызывать нарушения функции печени и проявлять серьезное токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации режима дозирования. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтверждаются, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥ 3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 × исходного уровня или > 5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз до лечения), а также при:

• прогрессировании процесса;
• персистенции процесса ≥ 4 недель;
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
• появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10.

У пациентов с ВГС и циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD на начало исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для получения информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией для медицинского применения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо развивались тромбоэмболические осложнения (ТЕО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЕО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЕО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1 % тех, кто получал плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЕО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЕО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЕО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам нужно назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЕО у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЕО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развивались ТЕО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЕО развивались у 2 из 145 (1 %) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развивались тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у пациентов с ИТП, случаи тромбоэмболий наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста выше необходимого уровня нужно решать вопрос о снижении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЕО любой этиологии.

В клинических испытаниях при рефрактерной АА не было выявлено ни одного случая ТЕО, однако риск развития этих явлений нельзя исключать у этой популяции пациентов из-за ограниченного количества пациентов, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием АА назначается максимальная утвержденная доза (150 мг/сутки) и из-за характера реакции, развитие ТЕО можно ожидать в этой популяции пациентов.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Child–Pugh ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превышать риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения эльтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях приводит к кровотечениям. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов. При прекращении терапии эльтромбопагом рекомендуется возобновить лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антиагрегантную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщали о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов нужно контролировать на наличие любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костномозговое образование ретикулина и риск костномозгового фиброза.

Эльтромбопаг может увеличивать риск появления или усиленного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (TPO-R), еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования эльтромбопага ежемесячно необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластичных клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови на выявление новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или углубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС).

В отношении агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, вызывающими развитие клеток-предшественников тромбоцитопоэза, их дифференцировку и производство тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения.

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Диагноз ИТП или АА у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированную химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование до МДС/ОМЛ у пациентов с АА.

Известно, что у пациентов с АА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с АА. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной АА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной АА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на третьем месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на шестом месяце лечения.

В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с АА 4 % пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца с начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с АА, которые не поддавались или трудно поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии, рекомендовано проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на третьем и на шестом месяце лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8 % в группе эльтромбопага и 5 % в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2 % в группе эльтромбопага и 2 % в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT / QTc.

Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показало клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Об удлинении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети.

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Влияние на показатели лабораторных анализов.

Эльтромбопаг сильно окрашен, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших эльтромбопаг, наблюдались изменение цвета сыворотки крови и влияние на уровни общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода.

Содержание натрия.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически без натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных о применении эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эльпатро не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Эльпатро не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения лекарственным средством, взвешивая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами эльтромбопага для человека, не пострадала. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, при оценке способности пациента выполнять задания, которые требуют концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Лечение элтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования должен быть индивидуальным в зависимости от количества тромбоцитов у пациента. Целью лечения элтромбопагом не должна быть нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу элтромбопага. Коррекция дозы основывается на изменении количества тромбоцитов. Не следует применять элтромбопаг с целью нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов отмечалось в течение 1–2 недель после начала терапии элтромбопагом, а снижение их количества — в течение 1–2 недель после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендуемая начальная доза элтромбопага — 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов азиатского (восточно- и юго-восточно-азиатского) происхождения следует начинать с уменьшенной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет

Рекомендуемая начальная доза элтромбопага — 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозирования.

После начала лечения элтромбопагом дозу следует корректировать таким образом, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для снижения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения элтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные пробы и гематологические показатели и корректировать дозу элтромбопага на основании уровня тромбоцитов, как указано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить еженедельно до достижения стабильного уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл по крайней мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза препарата для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП

* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП с целью предотвращения чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время лечения эльтромбопагом.

Перед каждой новой коррекцией дозы следует подождать не менее 2 недель после предыдущей коррекции дозы, чтобы оценить ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным изменением дозы эльтромбопага при увеличении или уменьшении суточной дозы является 25 мг в сутки.

Прекращение лечения.

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Необходимо периодически проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезёнкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможное повторное появление тромбоцитопении (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. Во время противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предотвращающем риск кровотечения, обычно это 50000–75000/мкл. Следует избегать уровня тромбоцитов > 75000/мкл. Применяют наименьшую эффективную дозу эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основывается на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не требуется изменять дозу пациентам восточно- и юго-восточно-азиатского происхождения или пациентам с лёгким нарушением функции печени.

Мониторинг и коррекция дозы.

Дозу эльтромбопага увеличивать на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно до начала противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует (см. таблицу 4).

Во время противовирусной терапии дозу эльтромбопага следует корректировать таким образом, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона, поскольку снижение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечения у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000–75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежедневного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться восстановить лечение в дозе 25 мг через день.

Прекращение лечения.

Если после двухнедельной терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не был достигнут необходимый уровень тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение элтромбопага следует прекратить.

Терапию элтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Избыточный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных проб также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза элтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам азиатского/юго-восточно-азиатского происхождения следует начинать прием элтромбопага с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов имеются установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и коррекция дозы.

Гематологический ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема элтромбопага. Дозу элтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. У пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки превышать не следует. Во время терапии с применением элтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу элтромбопага в зависимости от количества тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы элтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, продолжающееся не менее 8 недель: дозу элтромбопага можно снизить на 50 %.

Если анализ крови остается стабильным в течение 8 недель при сниженной дозе, следует прекратить прием элтромбопага и проводить мониторинг результатов анализа крови. Если количество тромбоцитов снижается до < 30 000/мкл, гемоглобина до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 0,5 × 10⁹/л, прием элтромбопага может быть возобновлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если гематологический ответ не наблюдается через 16 недель терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Если не выявлено новых цитогенетических дефектов, следует оценить целесообразность продолжения приема элтромбопага (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Применение элтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 5) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормы.

Специальные популяции.

Почечная недостаточность.

Изменение дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда–Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не превышает установленного риска портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение элтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда–Пью ≤ 6) изменение дозы не требуется. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с тяжелой апластической анемией и печеночной недостаточностью следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении элтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в ходе противовирусной терапии у пациентов с ВГС (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Данные о применении элтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены, а клинический опыт применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте от 85 лет отсутствует. В целом, согласно данным клинических исследований элтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата у пациентов младше 65 лет и старше 65 лет не установлено. Согласно данным других клинических наблюдений, различий в терапевтическом эффекте между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами выявлено не было, однако нельзя исключать возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные о применении элтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Эти пациенты должны получать препарат с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты из Восточной и Юго-Восточной Азии.

Для детей и взрослых пациентов из стран Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации дозы.

Способ введения.

Пероральное применение.

Таблетки следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций) или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Препарат не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности препарата.

Данных об эффективности и безопасности элтромбопага у детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА, нет. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы. Во время клинических исследований у пациентов с ИТП был зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял 5000 мг элтромбопага. Сообщение о побочной реакции включало умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеренный между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АСТ, в 3,9 раза — для АЛТ и в 2,4 раза — для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов достигал 929 000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно увеличиться и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, содержащие катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комплексов с элтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно начать лечение элтромбопагом можно в соответствии с приведенными рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку элтромбопаг не выводится почками в значительной степени и в основном связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации элтромбопага.

Побочные реакции.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей

Безопасность применения эльтромбопага оценивали у взрослых пациентов (n = 763) в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента получали эльтромбопаг, а 179 пациентов получали плацебо, а также по данным завершенных открытых исследований (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие по крайней мере у 10 % пациентов, включали: тошноту, диарею, повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине.

Безопасность применения эльтромбопага у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с ранее леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n = 171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения эльтромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с когортами и отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения эльтромбопага (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с тем, который наблюдался у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3 % и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пириксия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 лечились эльтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности эльтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые в противном случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях по гепатиту С популяцией для оценки безопасности являлись все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде части 2 исследования ENABLE 1 (лечение эльтромбопагом n = 450, лечение плацебо n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечение эльтромбопагом n = 506, лечение плацебо n = 252). Состояние пациентов анализировали в соответствии с примененной схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, эльтромбопаг n = 955, плацебо n = 484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными во время исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10 % пациентов) любой степени в исследованиях терапии ИТП или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, утомляемость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов.

Безопасность эльтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали в ходе неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26 %) получали лечение более 6 месяцев, а 7 пациентов (16 %) — более 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие по крайней мере у 10 % пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимоз, артралгию, мышечные спазмы, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и пириксию.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА, а также в пострегистрационных отчетах, перечислены ниже в соответствии с терминологией MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] по частоте возникновения. В пределах каждой системы органов побочные реакции на лекарственный препарат приведены по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, возникающие наиболее часто. Частоту возникновения побочных реакций указано с применением следующего условного деления (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые при проведении педиатрических исследований (у детей в возрасте от 1 до 17 лет).

† Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ Сгруппировано по преобладающим терминам: острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

При лечении ВГС (в сочетании с противовирусной терапией интерфероном и рибавирином).

†Сгруппировано по преобладающим терминам: олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Популяция исследования ТАА.

Описание некоторых побочных реакций.

Тромбоэмболические осложнения.

В трёх контролируемых и двух неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых пациентов с ИТП, получавших эльтромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включая (в порядке убывания частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (n = 6), лёгочную эмболию (n = 6), острый инфаркт миокарда (n = 2), церебральный инфаркт (n = 2), эмболию (n = 1) (см. раздел «Особенности применения»). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазивными процедурами у 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, получавших эльтромбопаг, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе воротной вены и у 2 из 145 (1 %) пациентов плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, тромбоэмболические осложнения возникли при количестве тромбоцитов > 200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения, не было выявлено других специфических факторов риска.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ГВС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), тромбоэмболические осложнения (ТЕО) развились у 38 из 955 (4 %), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов плацебо-группы. Указанные тромботические / тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Тромбоз воротной вены является наиболее распространённым ТЕО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против < 1 % получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или МELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЕО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте 60 лет и старше риск ТЕО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Пациенты с ГВС и циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ГВС признаки печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдались чаще в группе эльтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале MELD ≥ 10 был зафиксирован втрое больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных осложнений по сравнению с теми, у кого заболевание печени было на менее поздней стадии. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности.

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Эти нарушения были лёгкими (степень 1–2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, указывающими на нарушение функции печени. Среди участников трёх плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента плацебо-группы и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровни АЛТ, более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), были зарегистрированы у 4,7 % и 0 % пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ГВС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, были зарегистрированы у 34 % и 38 % пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибавирином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 × ВГН был зарегистрирован у 76 % и 50 % пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Во время некомпаративного исследования фазы II монотерапии рефрактерной ААА уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 5 % пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 14 % пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным трёх контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8 % пациентов группы эльтромбопага и 8 % группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических симптомов, указывающих на нарушение функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага при начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ААА возникновение новых цитогенетических аномалий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов (7/41, у 4 из которых были изменения в хромосоме 7). Медиана времени до появления цитогенетической аномалии составляла 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ААА при применении эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) возникновение новых цитогенетических аномалий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов (7/31, у 3 из которых были изменения в хромосоме 7). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на третьем месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на шестом месяце лечения.

Во время неконтролируемого открытого исследования ААА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. У 8 (19 %) пациентов были выявлены новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические дефекты были выявлены у 4 из 28 (14 %) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ААА у 3 (7 %) пациентов был диагностирован МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4 %) и 1 из 62 (2 %) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.