Elpatro

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ELPATRO (ELPATRO)

Composizione:

Principio attivo: eltrombopag (eltrombopag);

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg o 75 mg di eltrombopag (sotto forma di eltrombopag olamina);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo (421), sodio amido glicolato (tipo A), povidone, magnesio stearato; rivestimento filmogeno: Instacoat Universal Yellow A05E04419 (idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole, talco, biossido di titanio [E 171], ossido di ferro giallo [E 172]).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

25 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con impresso «5» e «5» su entrambi i lati della linea su un lato e «EH» sull'altro;

50 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con impresso «E56» su un lato e «H» sull'altro;

75 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con impresso «E57» su un lato e «H» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antiemorragici, emostatici sistemici.

Codice ATC B02B X05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La trombopoietina è il principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella formazione delle piastrine ed è il ligando endogeno per i recettori della trombopoietina. Elpatro interagisce con il dominio transmembrana del recettore della trombopoietina umana e innesca una cascata di segnali simile, ma non identica, a quella attivata dalla trombopoietina endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti a partire dai precursori nel midollo osseo.

Efficacia clinica e sicurezza.

Studi in pazienti con trombocitopenia immune (idiopatica) cronica (ITP).

Due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di fase III, RAISE (TRA102537) e TRA100773B, e due studi aperti, REPEAT (TRA108057) ed EXTEND (TRA105325), hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di Elpatro in pazienti adulti con ITP cronica precedentemente trattata.

Non è stato condotto alcuno studio clinico che confrontasse il trattamento con Elpatro con altre opzioni terapeutiche (ad esempio la splenectomia). Prima di iniziare la terapia, si deve considerare la questione della sicurezza a lungo termine di Elpatro.

Pazienti pediatrici (età 1-17 anni).

La sicurezza e l'efficacia di Elpatro nei bambini sono state valutate in due studi.

TRA115450 (PETIT2): il criterio di valutazione primario era la risposta sostenuta, definita come la proporzione di soggetti trattati con Elpatro che raggiungevano un conteggio piastrinico ≥ 50.000/µL per almeno 6 settimane su 8 (in assenza di terapia di emergenza) nel periodo dalla settimana 5 alla settimana 12 durante la fase randomizzata in doppio cieco. I partecipanti avevano una diagnosi confermata di ITP cronica da almeno 1 anno, non avevano risposto ad almeno un precedente trattamento per l'ITP oppure avevano avuto una ricaduta durante tale trattamento, oppure non potevano proseguire altri trattamenti per l'ITP per motivi medici, e presentavano un conteggio piastrinico < 30.000/µL. Novantadue pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 (Elpatro: placebo) all'interno di tre fasce d'età, per ricevere Elpatro (n = 63) o placebo (n = 29). La dose di Elpatro poteva essere aggiustata in base al conteggio piastrinico individuale.

Complessivamente, una proporzione significativamente maggiore di pazienti trattati con Elpatro (40%) rispetto al gruppo placebo (3%) ha raggiunto l'obiettivo primario (odds ratio: 18,0 [intervallo di confidenza (IC) 95%: 2,3; 140,9], p < 0,001). Questo risultato è stato coerente in tutte e tre le fasce d'età (Tabella 1).

Tabella 1

Risposta sostenuta delle piastrine nei bambini con ITP cronica per fascia d'età

Gruppi	Elpatro n/N (%) [95 % CI]	Placebo n/N (%) [95 % CI]
Gruppo 1 (12-17 anni)	9/23 (39 %) [20 %, 61 %]	1/10 (10 %) [0 %, 45 %]
Gruppo 2 (6-11 anni)	11/26 (42 %) [23 %, 63 %]	0/13 (0 %) [IC]
Gruppo 3 (1-5 anni)	5/14 (36 %) [13 %, 65 %]	0/6 (0 %) [IC]

ND — dati non disponibili.

Un numero statisticamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag ha richiesto terapia di emergenza durante il periodo randomizzato rispetto al gruppo placebo (19 % [12/63] contro 24 % [7/29], p = 0,032).

All'inizio dello studio, il 71 % dei soggetti nel gruppo eltrombopag e il 69 % nel gruppo placebo hanno riportato qualsiasi tipo di emorragia (grado 1-4 secondo OMS). Dopo 12 settimane, la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag che hanno riportato emorragie è diminuita della metà rispetto al livello iniziale (36 %). Per confronto, dopo 12 settimane, il 55 % dei pazienti trattati con placebo ha riportato emorragie.

Ai partecipanti è stato permesso ridurre la terapia iniziale per ITP solo durante la fase aperta dello studio, e il 53 % (8/15) dei pazienti ha potuto ridurre (n = 1) o interrompere (n = 7) tale terapia, principalmente a base di corticosteroidi, senza necessità di terapia di emergenza.

TRA108062 (PETIT): il criterio primario di valutazione era la percentuale di partecipanti che raggiungevano un conteggio di piastrine ≥ 50000/µL almeno una volta nel periodo compreso tra la prima e la sesta settimana del periodo randomizzato. I pazienti non avevano risposto ad almeno un precedente ciclo di terapia per ITP o avevano avuto una ricaduta durante tale terapia e avevano un conteggio di piastrine < 30000/µL (n = 67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 a ricevere eltrombopag (n = 45) o placebo (n = 22) e stratificati in tre gruppi iniziali. La dose di eltrombopag poteva essere aggiustata in base al conteggio di piastrine del singolo paziente.

Complessivamente, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (62 %) rispetto al gruppo placebo (32 %) ha raggiunto l'endpoint primario (rapporto di odds: 4,3 [95 % CI: 1,4; 13,3], p = 0,011).

Una risposta sostenuta è stata osservata nel 50 % dei pazienti che avevano ottenuto una risposta iniziale per almeno 20 delle 24 settimane nello studio PETIT 2 e per almeno 15 delle 24 settimane nello studio PETIT.

Studi in pazienti con trombocitopenia associata all'epatite C cronica.

L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag nel trattamento della trombocitopenia in pazienti con epatite C virale (HCV) sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Nello studio ENABLE 1 è stato utilizzato peginterferone alfa-2a + ribavirina per il trattamento antivirale, mentre nello studio ENABLE 2 è stato utilizzato peginterferone alfa-2b e ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto farmaci antivirali a diretta azione.

Anemia aplastica grave.

Eltrombopag è stato studiato in un singolo studio aperto monocentrico su 43 pazienti con anemia aplastica grave e trombocitopenia refrattaria dopo almeno un ciclo di terapia immunosoppressiva (IST), con un conteggio di piastrine ≤ 30000/µL.

La maggior parte dei partecipanti, 33 (77 %), era considerata affetta da malattia refrattaria primaria, definita come mancata risposta adeguata alla precedente IST per qualsiasi parametro. Negli altri 10 partecipanti si è osservata una risposta inadeguata delle piastrine al trattamento precedente. Tutti e 10 avevano ricevuto almeno 2 precedenti regimi di IST, e il 50 % almeno 3 precedenti regimi di IST. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con anemia di Fanconi, infezione non responsiva alla terapia appropriata, presenza di clone PNH nei neutrofili ≥ 50 %. All'inizio dello studio, la mediana del conteggio piastrinico era di 20000/µL, i livelli di emoglobina erano 8,4 g/dL, il conteggio assoluto di neutrofili (ANC) era 0,58 × 109/L e il conteggio assoluto di reticolociti era 24,3 × 109/L. L'86 % dei pazienti era dipendente da trasfusioni di eritrociti e il 91 % da trasfusioni di piastrine. La maggior parte dei pazienti (84 %) aveva ricevuto almeno 2 precedenti cicli di IST. Tre pazienti presentavano anomalie citogenetiche all'inizio dello studio.

L'endpoint primario era la risposta ematologica valutata dopo 12 settimane di trattamento con eltrombopag. La risposta ematologica è stata definita come soddisfacimento di uno o più dei seguenti criteri: aumento del conteggio piastrinico a 20000/µL rispetto al valore iniziale o stabilizzazione del conteggio piastrinico in assenza di trasfusioni per almeno 8 settimane; aumento dei livelli di emoglobina di > 1,5 g/dL o riduzione di ≥ 4 unità di trasfusioni di eritrociti per 8 settimane consecutive; aumento del conteggio assoluto di neutrofili (ANC) al 100 % o aumento di ANC > 0,5 × 109/L.

La frequenza di risposta ematologica è stata del 40 % (17 su 43 pazienti; 95 % CI 25, 56), con la maggior parte dei pazienti che ha risposto a un singolo parametro (13/17, 76 %), mentre dopo 12 settimane sono state osservate 3 risposte a due parametri e 1 risposta a tre parametri. L'uso di eltrombopag è stato interrotto dopo 16 settimane se non si era raggiunta una risposta ematologica o l'indipendenza dalle trasfusioni. I pazienti che hanno risposto hanno proseguito il trattamento nella fase estesa dello studio. Complessivamente, 14 pazienti sono entrati in questa fase. Nove di questi pazienti hanno raggiunto una risposta a più parametri, 4 su 9 hanno continuato la terapia e 5 hanno ridotto la dose di eltrombopag mantenendo la risposta (mediana di osservazione: 20,6 mesi, intervallo da 5,7 a 22,5 mesi). Altri 5 pazienti hanno interrotto la terapia: tre per recidiva dopo 3 mesi nella fase estesa. Durante il trattamento con eltrombopag, il 59 % (23/39) dei pazienti ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di piastrine (28 giorni senza trasfusioni), e il 27 % (10/37) ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti (56 giorni senza trasfusioni). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di piastrine per i pazienti che non hanno risposto è stato di 27 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di piastrine per i pazienti che hanno risposto è stato di 287 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti per i pazienti che non hanno risposto è stato di 29 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti per i pazienti che hanno risposto è stato di 266 giorni (mediana).

Oltre il 50 % dei pazienti che hanno risposto e che erano dipendenti da trasfusioni all'inizio dello studio ha raggiunto una riduzione > 80 % della necessità di trasfusioni sia di piastrine che di eritrociti rispetto al valore iniziale.

Dati preliminari da uno studio di conferma (studio ELT116826), uno studio aperto non randomizzato di fase II monocentrico condotto su pazienti con anemia aplastica grave (AAG) refrattaria, hanno mostrato risultati coerenti. I dati sono limitati a 21 dei 60 pazienti previsti con risposta ematologica riportata nel 52 % dei pazienti dopo 6 mesi. Una risposta a più parametri è stata osservata nel 45 % dei pazienti.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag utilizzato nel trattamento di adulti affetti da purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) sono i seguenti: alla dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione massima del farmaco (Cmax) è di 8,01 µg/mL (6,73; 9,53) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 108 µg·h/mL (88; 134). Alla dose di 75 mg una volta al giorno, la Cmax è di 12,7 µg/mL (11,0; 14,5) e l'AUC è di 168 µg·h/mL (143; 198).

I parametri farmacocinetici di eltrombopag utilizzati nel trattamento di adulti con epatite C cronica (HCV) sono i seguenti: alla dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione massima del farmaco (Cmax) è di 9,08 µg/mL (7,96; 10,35) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 166 µg·h/mL (143; 192). Alla dose di 75 mg una volta al giorno, la Cmax è di 16,71 µg/mL (14,26; 19,58) e l'AUC è di 301 µg·h/mL (250; 363). Alla dose di 100 mg una volta al giorno, la Cmax è di 19,19 µg/mL (16,81; 21,91) e l'AUC è di 354 µg·h/mL (304; 411). Pertanto, alla stessa dose, l'esposizione a eltrombopag nel trattamento di pazienti con HCV cronica è maggiore rispetto all'esposizione nel trattamento di pazienti con PTI.

Assorbimento e biodisponibilità.

La concentrazione plasmatica massima di eltrombopag viene raggiunta entro 2-6 ore dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante di antiacidi e di altre sostanze contenenti cationi polivalenti, come prodotti lattiero-caseari e integratori minerali, riduce significativamente la concentrazione di eltrombopag. In uno studio di biodisponibilità relativa su adulti, la somministrazione di eltrombopag sotto forma di polvere per sospensione orale ha determinato un valore di AUC(0–∞) del 22 % superiore rispetto alla somministrazione di compresse. La biodisponibilità assoluta di eltrombopag dopo somministrazione all'uomo non è stata stabilita. Sulla base dell'escrezione urinaria e dell'eliminazione fecale dei metaboliti, si è stimato che l'assorbimento orale delle sostanze legate al farmaco dopo una dose singola di 75 mg di eltrombopag sia approssimativamente del 52 %.

Distribuzione.

Eltrombopag si lega in larga misura alle proteine plasmatiche umane (> 99,9 %), principalmente all'albumina. Eltrombopag è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma non è un substrato della glicoproteina-P né dei polipeptidi trasportatori di anioni organici.

Metabolismo.

Eltrombopag viene principalmente metabolizzato attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio con marcatori radioattivi, eltrombopag ha rappresentato circa il 64 % dell'AUC del radioattività plasmatica. Sono stati inoltre identificati metaboliti minori derivanti da glucuronizzazione e ossidazione, ognuno dei quali rappresenta meno del 10 % della radioattività plasmatica. Sulla base dei dati di uno studio con eltrombopag marcato con radioattività somministrato all'uomo, si ritiene che circa il 20 % della dose venga metabolizzato attraverso ossidazione. Studi in vitro hanno identificato che gli isoformi CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo, gli isoformi uridin difosfo glucuronosil transferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronizzazione, e i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili del processo di scissione del farmaco.

Eliminazione.

L'eltrombopag assorbito viene intensamente metabolizzato. Viene eliminato principalmente attraverso le feci (59 %), mentre il 31 % della dose viene ritrovato nell'urina sotto forma di metaboliti. Non è stato rilevato eltrombopag invariato nell'urina. L'eltrombopag invariato escreto con le feci rappresenta circa il 20 % della dose. L'emivita di eliminazione plasmatica di eltrombopag è di circa 21-32 ore.

Interazioni farmacocinetiche.

Sulla base dei risultati degli studi con eltrombopag marcato con radioattività, si può affermare che la glucuronizzazione svolge un ruolo minore nel suo metabolismo. Studi con microsomi epatici umani hanno mostrato che gli enzimi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronizzazione di eltrombopag. In vitro, eltrombopag si è dimostrato inibitore di alcuni enzimi UGT. Non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative coinvolgenti la glucuronizzazione a causa dell'effetto limitato degli enzimi UGT sul processo di glucuronizzazione di eltrombopag e dei potenziali farmaci concomitanti.

Circa il 21 % della dose di eltrombopag può essere metabolizzato attraverso ossidazione. Studi con microsomi epatici umani hanno mostrato che gli enzimi CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili dell'ossidazione di eltrombopag. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che eltrombopag non è un inibitore degli enzimi CYP.

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore dei trasportatori OATP1B1 e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP); eltrombopag ha aumentato l'esposizione al substrato rosuvastatina di OATP1B1 e BCRP in uno studio clinico di interazione tra farmaci. Negli studi clinici con eltrombopag è stato raccomandato un abbassamento del 50 % della dose degli statini. La somministrazione concomitante di 200 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) riduceva la Cmax e l'AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 25 % e del 18 %. La somministrazione concomitante di 600 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l'AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 39 % e del 24 %.

Eltrombopag forma complessi chelanti con cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco.

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1), ma è un inibitore di questo trasportatore (valore IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]). Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che eltrombopag è un inibitore e un substrato dei trasportatori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) (valore IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]).

Gruppi specifici di pazienti.

Insufficienza renale.

La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione del farmaco ad adulti con insufficienza renale. Dopo una dose singola di 50 mg, l'AUC di eltrombopag diminuiva del 32 % nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 36 % in quelli con insufficienza renale moderata e del 60 % in quelli con insufficienza renale grave rispetto ai volontari sani. Sebbene generalmente nei pazienti con insufficienza renale si osservi una riduzione della concentrazione plasmatica di eltrombopag, esiste una notevole variabilità nell'esposizione tra pazienti con insufficienza renale e volontari sani. I pazienti con insufficienza renale devono ricevere eltrombopag con cautela e con monitoraggio continuo, ad esempio mediante misurazione della creatinina sierica e/o analisi delle urine. L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e disfunzione epatica non sono state stabilite.

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione del farmaco ad adulti con insufficienza epatica. Dopo una dose singola di 50 mg, l'AUC di eltrombopag aumentava del 41 % nei pazienti con insufficienza epatica lieve, dell'80 % in quelli con insufficienza epatica moderata e del 93 % in quelli con insufficienza epatica grave rispetto ai volontari sani. Esiste una notevole variabilità nell'esposizione tra pazienti con insufficienza epatica e volontari sani.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag dopo somministrazione ripetuta è stato studiato mediante analisi farmacocinetica popolazionale dei dati di 28 volontari sani e 714 pazienti con disfunzione epatica (673 pazienti con HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano una lieve disfunzione epatica, 67 una disfunzione epatica moderata e 2 una disfunzione epatica grave. I pazienti con insufficienza epatica lieve avevano livelli di AUC di eltrombopag nel plasma circa il 111 % più elevati (95 % CI: 45 % - 283 %) e quelli con insufficienza epatica moderata avevano livelli di AUC circa il 183 % più elevati (95 % CI: 90 % - 459 %) rispetto ai volontari sani.

Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di trombosi della vena porta (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Precauzioni per l'uso»).

I pazienti con insufficienza epatica devono ricevere eltrombopag con cautela. Il trattamento con eltrombopag nei pazienti con PTI cronica e insufficienza epatica lieve, moderata o grave deve iniziare con una dose ridotta di 25 mg una volta al giorno.

Appartenenza etnica.

L'effetto dell'origine est-asiatica del paziente sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi farmacocinetica popolazionale in 111 adulti sani (31 di origine est-asiatica) e 88 pazienti con PTI (18 di origine est-asiatica). Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti con PTI di origine est-asiatica, i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 49 % più elevati rispetto ai pazienti di altre razze, principalmente caucasici (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

L'effetto dell'origine est/sud-est asiatica del paziente (ad esempio cinese, giapponese, taiwanese, coreana o tailandese) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi farmacocinetica popolazionale in 635 pazienti con HCV (145 di origine est-asiatica e 69 di origine sud-est asiatica). Sulla base delle stime dell'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti di origine est/sud-est asiatica, i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 55 % più elevati rispetto ai pazienti di altre razze, principalmente caucasici (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

Sesso.

L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi farmacocinetica popolazionale in 111 adulti sani (14 donne) e 88 pazienti con PTI (57 donne). Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti con PTI di sesso femminile, i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 23 % più elevati rispetto ai pazienti di sesso maschile, senza correzione per il peso corporeo.

L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi farmacocinetica popolazionale in 635 pazienti con HCV (260 donne). Secondo i risultati della modellizzazione, nelle donne con HCV, i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 41 % più elevati rispetto agli uomini.

Età.

L'effetto dell'età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi farmacocinetica popolazionale in 28 soggetti sani, 673 pazienti con HCV e 41 pazienti con malattia cronica di altra eziologia di età compresa tra 19 e 74 anni. I dati farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti di età ≥ 75 anni sono mancanti. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti anziani (≥ 65 anni), i valori di AUC di eltrombopag nel plasma erano il 41 % più elevati rispetto ai pazienti più giovani.

Pediatria (da 1 a 17 anni).

Dai dati degli studi clinici, l'eliminazione di eltrombopag dal plasma dopo somministrazione orale aumenta con l'aumentare del peso corporeo. L'effetto della razza e del sesso sui parametri farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti pediatrici e adulti è simile. I valori di AUC di eltrombopag nei pazienti di origine est/sud-est asiatica erano circa il 43 % più elevati rispetto ai pazienti di altre razze. I valori di AUC di eltrombopag nei pazienti con PTI di sesso femminile erano circa il 25 % più elevati rispetto ai pazienti di sesso maschile.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei bambini con PTI sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Valori medi dei parametri plasmatici farmacocinetici di eltrombopag a stato stazionario in bambini con PTI (50 mg una volta al giorno).

Età	Cmax (mcg/ml)	AUC(0–τ) (mcg×h/ml)
12–17 anni (n = 62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6–11 anni (n = 68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1–5 anni (n = 38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti con porpora trombocitopenica immune (idiopatica) cronica (PTI) che non rispondono ad altri farmaci (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline).

Trattamento di bambini a partire da un anno di età con porpora trombocitopenica immune (idiopatica) cronica con durata della malattia di almeno 6 mesi dal momento della diagnosi, che non rispondono ad altri farmaci (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline).

Trattamento della trombocitopenia in adulti con epatite cronica da virus C (HCV), quando il grado di trombocitopenia rappresenta il fattore principale che ostacola l’inizio o limita la possibilità di proseguire una terapia ottimale a base di interferone.

Trattamento di adulti con anemia aplastica grave acquisita che non hanno ricevuto precedente terapia immunosoppressiva o che hanno risposto in modo insufficiente alla terapia precedente e che non sono candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’eltrombopag o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dell’eltrombopag su altri medicinali

Inibitori dell’HMG-CoA (idrossimetilglutaril-coenzima A) reduttasi.

Studi in vitro hanno dimostrato che l’eltrombopag non è un substrato dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), ma è un inibitore di questi trasportatori. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’eltrombopag è sia un substrato che un inibitore del BCRP. L’assunzione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni insieme a una dose singola di 10 mg del substrato OATP1B1 e BCRP rosuvastatina in 39 volontari adulti sani ha determinato un aumento della Cmax della rosuvastatina nel plasma del 103 % (intervallo di confidenza [IC] al 90 %: 82 %, 126 %) e dell’AUC0-∞ del 55 % (IC 90 %: 42 %, 69 %). Si prevede un’interazione simile con altri inibitori della reduttasi HMG-CoA, inclusi atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. Quando si associa eltrombopag a statine, si raccomanda di ridurre il dosaggio delle statine e monitorare attentamente gli effetti collaterali indotti dalle statine.

Substrati OATP1B1 e BCRP.

L’uso concomitante di eltrombopag con altri substrati OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) va effettuato con cautela.

Substrati del citocromo P450.

Studi condotti con microsomi epatici umani hanno mostrato che l’eltrombopag (fino a 100 µM) in vitro non inibisce gli enzimi CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 e 4A9/11, mentre inibisce CYP2C8 e CYP2C9 quando vengono utilizzati paclitaxel e diclofenac come substrati di prova. L’assunzione di 75 mg di eltrombopag in 24 uomini volontari sani non ha inibito né indotto il metabolismo dei substrati di prova per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene) o 3A4 (midazolam). Quando eltrombopag viene somministrato insieme a substrati del CYP450, non si prevede un’interazione clinicamente rilevante.

Inibitori della proteasi dell’HCV.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando eltrombopag viene somministrato concomitantemente a telaprevir o boceprevir. L’assunzione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non modifica le concentrazioni plasmatiche di telaprevir.

La somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non modifica l’AUC(0-τ), ma aumenta la Cmax del 20 % e riduce la Cmin del 32 %. L’importanza clinica della riduzione della Cmin non è stata stabilita; si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della soppressione dell’HCV.

Effetto di altri medicinali sull’eltrombopag

Ciclosporina.

Studi in vitro hanno dimostrato che l’eltrombopag è sia un substrato che un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Una riduzione dell’effetto dell’eltrombopag è stata osservata in seguito all’assunzione concomitante di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore BCRP). L’assunzione concomitante di 200 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l’AUC0-∞ dell’eltrombopag rispettivamente del 25 % e del 18 %. L’assunzione concomitante di 600 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l’AUC0-∞ dell’eltrombopag rispettivamente del 39 % e del 24 %. L’aggiustamento della dose di eltrombopag durante il trattamento si basa sul conteggio delle piastrine del paziente. Il conteggio delle piastrine deve essere monitorato almeno una volta alla settimana per 2-3 settimane dopo l’inizio della somministrazione concomitante di eltrombopag e ciclosporina. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di eltrombopag in base al conteggio delle piastrine.

Cationi polivalenti (legame di chelazione).

L’eltrombopag forma complessi di chelazione con cationi polivalenti come alluminio, calcio, ferro, magnesio, selenio e zinco. L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 75 mg insieme a un antiacido polivalente contenente cationi (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) ha ridotto l’AUC0-∞ dell’eltrombopag nel plasma del 70 % e la Cmax del 70 %. Antiacidi, prodotti lattiero-caseari e altre sostanze contenenti cationi polivalenti, come integratori minerali, devono essere assunti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione di eltrombopag per evitare una riduzione significativa dell’assorbimento dell’eltrombopag dovuta alla chelazione.

Lopinavir/ritonavir.

La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir (LPV/R) può ridurre le concentrazioni di eltrombopag. Uno studio condotto su 40 volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 100 mg con LPV/R 400/100 mg due volte al giorno ha ridotto l’AUC0-∞ dell’eltrombopag nel plasma del 17 %. Pertanto, l’uso concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir deve essere effettuato con cautela. Per determinare correttamente la dose di eltrombopag, è necessario monitorare attentamente il conteggio delle piastrine in caso di inizio o interruzione concomitante del trattamento con lopinavir/ritonavir.

Inibitori e induttori del CYP1A2 e del CYP2C8.

L’eltrombopag è metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusi CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3. Farmaci che influenzano l’inibizione o l’induzione di un singolo enzima difficilmente avranno un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; tuttavia, farmaci che influenzano l’inibizione o l’induzione di più enzimi potrebbero aumentare (ad esempio fluvoxamina) o ridurre (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.

Inibitori della proteasi dell’HCV.

I risultati dello studio di interazione farmacocinetica tra due farmaci mostrano che la somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore non modifica in modo clinicamente rilevante le concentrazioni plasmatiche di eltrombopag.

Farmaci per il trattamento della PTI.

I farmaci utilizzati in combinazione con eltrombopag negli studi clinici per il trattamento della PTI comprendono corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa e immunoglobulina anti-D. Quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri farmaci per il trattamento della PTI, è necessario monitorare il conteggio delle piastrine per mantenerlo entro i limiti raccomandati (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazione con il cibo.

L’assunzione di eltrombopag in forma di compresse con cibo ad alto contenuto di calcio (ad esempio cibo contenente prodotti lattiero-caseari) riduce significativamente l’AUC0-∞ e la Cmax. Al contrario, l’assunzione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto o basso contenuto di calcio (<50 mg di calcio) non modifica in modo clinicamente significativo l’esposizione plasmatica all’eltrombopag.

L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 50 mg in forma di compressa insieme a una colazione standard ad alto contenuto calorico e grassi, contenente prodotti lattiero-caseari, riduce l’AUC plasmatica di eltrombopag del 59 % e la Cmax del 65 %.

L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 25 mg in forma di polvere per sospensione orale insieme a un pasto medio-calorico ad alto contenuto di calcio e medio contenuto di grassi riduce l’AUC0-∞ media plasmatica di eltrombopag del 75 % e la Cmax media del 79 %. Tale riduzione dell’esposizione viene attenuata quando una dose singola di 25 mg di eltrombopag in forma di polvere per sospensione orale viene assunta 2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (il valore medio dell’AUC0-∞ si riduce del 20 %, il valore medio della Cmax del 14 %).

Alimenti a basso contenuto di calcio (< 50 mg di calcio), inclusi frutta, prosciutto magro, carne bovina, succo di frutta non arricchito (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non arricchito e cereali non arricchiti, non influenzano in modo significativo l’esposizione plasmatica all’eltrombopag, indipendentemente dal contenuto calorico e di grassi.

Caratteristiche di impiego.

Nei pazienti con epatite cronica da VHC, trombocitopenia e malattia epatica avanzata, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse, inclusa l’insufficienza epatica potenzialmente letale e complicanze tromboemboliche. Tale rischio aumentato è associato a livelli bassi di albumina ≤ 35 g/l o a un punteggio MELD (Modello per lo Stadio Terminale della Malattia Epatica) ≥ 10 durante il trattamento con eltrombopag in associazione a terapia interferonica. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di risposta virologica sostenuta (RVS) rispetto al placebo in questi pazienti sono risultati modesti (in particolare nei pazienti con livello basale di albumina ≤ 35 g/l). L’uso di eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato esclusivamente da medici esperti nella gestione di pazienti con epatite cronica da VHC in stadio avanzato, e solo quando sussiste il rischio di sviluppare trombocitopenia o quando il supporto alla terapia antivirale richiede un intervento. Se il trattamento è clinicamente indicato, è necessario un rigoroso monitoraggio di questi pazienti.

Interazione con farmaci antivirali ad azione diretta.

Attualmente non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia della combinazione di eltrombopag con farmaci antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’epatite cronica da VHC.

Rischio di epatotossicità.

L’uso di eltrombopag può causare alterazioni della funzionalità epatica e manifestare un effetto epatotossico grave, potenzialmente letale (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

È necessario misurare i livelli sierici di ALT, AST e bilirubina prima dell’inizio del trattamento con eltrombopag, ogni 2 settimane durante l’aggiustamento della dose e mensilmente dopo la stabilizzazione della dose. Eltrombopag è un inibitore di UGT1A1 e OATP1B1, il che può portare allo sviluppo di iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata, è necessario monitorare la bilirubina diretta e indiretta. In caso di alterazioni nei test epatici, è necessario ripetere l’esame entro 3-5 giorni. Se le alterazioni vengono confermate, è necessario monitorare i livelli degli enzimi epatici fino alla normalizzazione o stabilizzazione. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto in caso di aumento di ALT (≥ 3 × VCM nei pazienti con funzionalità epatica normale o ≥ 3 × valore basale o > 5 × VCM, a seconda di quale valore sia inferiore, nei pazienti con livelli elevati di transaminasi prima del trattamento), nonché in caso di:

• progressione del processo;
• persistenza del processo per ≥ 4 settimane;
• aumento concomitante della bilirubina diretta;
• comparsa di sintomi clinici concomitanti di alterazione della funzionalità epatica o segni di scompenso epatico.

Eltrombopag deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con PTI e compromissione epatica, il trattamento con eltrombopag deve iniziare con una dose ridotta. È necessario un rigoroso monitoraggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica (in associazione con interferone).

Insufficienza epatica nei pazienti con epatite cronica da VHC: è necessario monitorare attentamente i pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o con un punteggio MELD iniziale ≥ 10.

Nei pazienti con VHC e cirrosi epatica, l’uso di interferone alfa può comportare un rischio di scompenso epatico. In due studi clinici controllati su pazienti con VHC e trombocitopenia, segni di insufficienza epatica (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo eltrombopag (11%) rispetto al gruppo placebo (6%). I pazienti con livelli bassi di albumina (< 35 g/l) o con punteggio MELD ≥ 10 all’inizio dello studio avevano un rischio triplo di insufficienza epatica e un aumento del rischio di eventi avversi fatali rispetto a quelli con stadio epatico meno avanzato. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di RVS rispetto al placebo in questi pazienti sono risultati modesti (in particolare nei pazienti con livello basale di albumina ≤ 35 g/l). Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. Durante il trattamento di pazienti con queste caratteristiche, è necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di insufficienza epatica. Per informazioni sui criteri di interruzione della terapia con interferone, consultare il foglio illustrativo appropriato. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la terapia antivirale viene sospesa a causa di insufficienza epatica.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche.

Negli studi controllati su pazienti con trombocitopenia e VHC in trattamento con interferone (n = 1439), complicanze tromboemboliche (TEC) si sono verificate in 38 su 955 pazienti (4%) trattati con eltrombopag e in 6 su 484 (1%) nel gruppo placebo. Tali complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggior parte delle TEC erano non gravi e si sono risolte entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stata la TEC più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag rispetto a <1% nei pazienti trattati con placebo). Non sono state osservate correlazioni specifiche tra il momento dell’inizio del trattamento e lo sviluppo di TEC. Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o MELD ≥ 10, il rischio di sviluppare TEC era doppio rispetto ai pazienti con livelli più elevati di albumina; nei pazienti di età ≥ 60 anni, il rischio di TEC era doppio rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione dei benefici attesi e dei rischi potenziali. È necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di TEC in questi pazienti.

È stato dimostrato che il rischio di TEC aumenta nei pazienti con insufficienza epatica cronica (IEC) quando eltrombopag viene somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. In 6 su 143 (4%) pazienti adulti con IEC trattati con eltrombopag si sono verificate TEC (tutte nel sistema della vena porta), mentre nel gruppo placebo TEC si sono verificate in 2 su 145 (1%) pazienti (un evento nel sistema della vena porta e un infarto miocardico). In 5 su 6 pazienti trattati con eltrombopag, le complicanze trombotiche si sono sviluppate con un conteggio di piastrine > 200.000/µl entro 30 giorni dall’assunzione dell’ultima dose. Eltrombopag non è indicato per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con insufficienza epatica cronica in preparazione a procedure invasive.

Negli studi clinici con eltrombopag in pazienti con PTI, sono stati riportati casi di tromboembolia sia con livelli bassi che normali di piastrine. Eltrombopag deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per tromboembolia, inclusi fattori ereditari (ad es. fattore V di Leiden) o acquisiti (ad es. carenza di antitrombina III, sindrome da anticorpi antifosfolipidi), età avanzata, periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie, contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità, fumo. Il conteggio delle piastrine deve essere monitorato regolarmente e, in caso di aumento superiore al livello necessario, deve essere valutata la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con eltrombopag (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). È sempre necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio nel trattamento di pazienti con rischio di TEC di qualsiasi eziologia.

Negli studi clinici su pazienti con AA refrattaria non sono stati riportati casi di TEC, tuttavia il rischio di sviluppare tali eventi non può essere escluso in questa popolazione a causa del numero limitato di pazienti trattati. Poiché ai pazienti con indicazione per AA viene somministrata la dose massima approvata (150 mg/giorno) e considerando la natura della risposta, lo sviluppo di TEC può essere previsto in questa popolazione.

Eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Child-Pugh ≥ 5), a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio di trombosi della vena porta. Se si decide di utilizzare il farmaco, eltrombopag deve essere somministrato con cautela per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Emorragie dopo l’interruzione del trattamento con eltrombopag.

Dopo l’interruzione del trattamento con eltrombopag, nei pazienti con PTI può ricomparire la trombocitopenia. Nella maggior parte dei pazienti, il conteggio delle piastrine ritorna al livello basale entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento, aumentando il rischio di emorragie e in alcuni casi causando emorragie. Tale rischio aumenta se il trattamento con eltrombopag viene interrotto in concomitanza con anticoagulanti o agenti antiaggreganti. In caso di interruzione della terapia con eltrombopag, si raccomanda di riprendere il trattamento della purpura trombocitopenica idiopatica secondo le linee guida cliniche esistenti. Come misure aggiuntive, è possibile interrompere la terapia anticoagulante e/o antiaggregante, rivedere il supporto anticoagulante o piastrinico. Il conteggio delle piastrine deve essere controllato settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con eltrombopag.

Negli studi clinici su pazienti con VHC, dopo l’interruzione di peginterferone, ribavirina ed eltrombopag, è stato riportato un aumento dell’incidenza di emorragie gastrointestinali, comprese quelle gravi e letali. Dopo l’interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di emorragia gastrointestinale.

Formazione di reticolina midollare e rischio di fibrosi midollare.

Eltrombopag può aumentare il rischio di comparsa o incremento della formazione di fibre di reticolina nel midollo osseo. Il significato clinico di questo fenomeno, come con altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), non è ancora stato stabilito.

Prima dell’inizio del trattamento con eltrombopag, è necessario esaminare attentamente lo striscio ematico periferico per determinare il livello iniziale di alterazioni morfologiche delle cellule ematiche. Dopo la stabilizzazione della dose di eltrombopag, è necessario eseguire un emocromo completo con formula leucocitaria mensilmente. In caso di comparsa di cellule immature o displastiche, è necessario analizzare lo striscio ematico periferico per rilevare nuove alterazioni morfologiche o il peggioramento di quelle esistenti (ad es. frammentazione e nuclei negli eritrociti, leucociti immaturi) o citopenie. Se un paziente sviluppa nuove alterazioni morfologiche o un peggioramento di quelle esistenti o se insorge una citopenia, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere valutata l’esecuzione di una biopsia del midollo osseo, inclusa la colorazione per la fibrosi.

Progressione del sindrome mielodisplastico (SMD) preesistente.

Esiste una supposizione teorica che gli agonisti del recettore della trombopoietina possano stimolare la progressione di neoplasie ematopoietiche preesistenti, come il sindrome mielodisplastico. Gli agonisti del recettore della trombopoietina sono fattori di crescita che stimolano le cellule progenitrici della trombopoiesi, la loro differenziazione e la produzione di piastrine. I recettori della trombopoietina sono principalmente presenti sulla superficie delle cellule di origine mieloide.

Negli studi clinici sull’uso di agonisti del recettore della trombopoietina in pazienti con SMD, sono stati riportati casi di aumento transitorio del numero di blasti e progressione del SMD a leucemia mieloide acuta (LMA).

La diagnosi di PTI o AA in pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie associate a trombocitopenia, in particolare il SMD. Si deve considerare la possibilità di eseguire aspirazione e biopsia del midollo osseo durante il decorso della malattia e del trattamento, specialmente nei pazienti di età ≥ 60 anni con sintomi sistemici di anomalie, come aumento dei blasti periferici.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di eltrombopag per il trattamento di altre condizioni trombocitopeniche, inclusi SMD o trombocitopenia indotta da chemioterapia, non sono state stabilite. Eltrombopag deve essere utilizzato solo per le indicazioni approvate e non deve essere utilizzato per il trattamento della trombocitopenia indotta da SMD o per qualsiasi altra causa di trombocitopenia.

Difetti citogenetici e progressione a SMD/LMA in pazienti con AA.

È noto che nei pazienti con AA si verificano difetti citogenetici. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di difetti citogenetici in questi pazienti. In uno studio clinico di fase II con eltrombopag alla dose iniziale di 50 mg/giorno (con aumento della dose ogni 2 settimane fino alla dose massima di 150 mg/giorno) (ELT112523) in pazienti con AA refrattaria, sono stati osservati nuovi difetti citogenetici nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (in 4 dei quali erano presenti alterazioni del cromosoma 7)]. La mediana del tempo alla comparsa di difetti citogenetici è stata di 2,9 mesi.

In uno studio clinico di fase II con eltrombopag alla dose di 150 mg/giorno (con modifiche in base all’etnia o all’età secondo le indicazioni) (ELT116826) in pazienti con AA refrattaria, sono stati osservati nuovi difetti citogenetici nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (in 3 dei quali erano presenti alterazioni del cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano parametri citogenetici normali all’inizio. In sei pazienti sono stati osservati difetti citogenetici al terzo mese di trattamento con eltrombopag. In un paziente sono stati osservati difetti citogenetici al sesto mese di trattamento.

Negli studi clinici con eltrombopag in pazienti con AA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata posta diagnosi di SMD. La mediana del tempo alla diagnosi è stata di 3 mesi dall’inizio del trattamento con eltrombopag.

Per i pazienti con AA non rispondenti o difficilmente rispondenti alla precedente terapia immunosoppressiva, si raccomanda di eseguire un esame del midollo osseo con analisi citogenetiche prima di iniziare eltrombopag, e successivamente al terzo e al sesto mese di trattamento. Se vengono rilevati nuovi difetti citogenetici, deve essere valutata l’opportunità di continuare il trattamento con eltrombopag.

Cataratta e altre alterazioni degli organi visivi.

Sulla base di studi tossicologici sugli animali, con l’uso di eltrombopag sono stati osservati casi di cataratta. Negli studi controllati su pazienti con VHC e trombocitopenia (n = 1439) in trattamento con interferone, il peggioramento di una cataratta preesistente o la comparsa di nuove cataratte si è verificato nell’8% nel gruppo eltrombopag e nel 5% nel gruppo placebo. Emorragie retiniche, prevalentemente di grado 1 o 2, sono state registrate in pazienti con VHC in trattamento con interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% nel gruppo eltrombopag e 2% nel gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (sottoretiniche) o nel tessuto retinico. Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico regolare dei pazienti, compresa la valutazione della cataratta.

Allungamento dell’intervallo QT/QTc.

Uno studio sull’intervallo QTc in volontari sani che assumevano 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. Tuttavia, sono stati riportati casi di allungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con PTI e pazienti con VHC e trombocitopenia. Il significato clinico di questi casi di allungamento QTc è sconosciuto.

Riduzione dell’effetto terapeutico del trattamento con eltrombopag.

In caso di riduzione dell’effetto terapeutico o impossibilità di mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro le dosi raccomandate, è necessario ricercare fattori causali, inclusi l’aumento del contenuto di fibre di reticolina nel midollo osseo.

Bambini.

Le caratteristiche sopra indicate relative all’uso di eltrombopag per il trattamento della PTI devono essere considerate nell’uso del farmaco nei bambini.

Influenza sugli esami di laboratorio.

Eltrombopag è fortemente colorato e può quindi influenzare alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti trattati con eltrombopag sono stati osservati cambiamenti nel colore del siero e alterazioni dei livelli di bilirubina totale e creatinina. Se i risultati degli esami di laboratorio e le osservazioni cliniche non sono concordanti, è possibile ripetere gli esami con un metodo alternativo per confermare la validità dei risultati.

Contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di eltrombopag in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva del farmaco. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Elpatro non è raccomandato durante la gravidanza.

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Elpatro non è raccomandato per il trattamento di donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se eltrombopag o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che eltrombopag passa nel latte materno, quindi non può essere escluso il rischio per il neonato. È necessario valutare se interrompere l’allattamento o astenersi dal trattamento con il farmaco, considerando il beneficio atteso per la madre e il rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

La funzione riproduttiva di femmine e maschi di ratto non è stata influenzata dall’assunzione di dosi di eltrombopag comparabili alle dosi umane. Tuttavia, il rischio nell’uomo non può essere completamente escluso.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Eltrombopag ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag, inclusi capogiri e ridotta vigilanza, nella valutazione della capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e posologia

Il trattamento con Elpatro deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle malattie ematologiche o dell'epatite cronica C e delle sue complicanze.

La posologia deve essere individualizzata in base al conteggio delle piastrine del paziente. L'obiettivo del trattamento con Elpatro non deve essere la normalizzazione del conteggio piastrinico.

Trattamento dei pazienti con purpura trombocitopenica idiopatica cronica (PTI).

Per raggiungere e mantenere un conteggio piastrinico ≥ 50000/µL, deve essere utilizzata la dose minima efficace di Elpatro. L'adeguamento della dose si basa sulle variazioni del conteggio piastrinico. Non si deve utilizzare Elpatro per normalizzare il conteggio piastrinico. Negli studi clinici, l'aumento del conteggio piastrinico è stato osservato entro 1-2 settimane dall'inizio della terapia con Elpatro, mentre la riduzione del conteggio si è verificata entro 1-2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Pazienti adulti e bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

La dose iniziale raccomandata di Elpatro è di 50 mg una volta al giorno. Nei pazienti di origine est-asiatica o sud-est asiatica, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta di 25 mg una volta al giorno.

Bambini di età compresa tra 1 e 5 anni

La dose iniziale raccomandata di Elpatro è di 25 mg una volta al giorno.

Sorveglianza e aggiustamento della posologia

Dopo l'inizio del trattamento con Elpatro, la dose deve essere aggiustata per raggiungere e mantenere un livello di piastrine ≥ 50000/µL, al fine di ridurre il rischio di emorragia. Non si deve superare la dose di 75 mg al giorno.

Durante il trattamento con Elpatro è necessario monitorare regolarmente i test di funzionalità epatica e gli esami ematologici, e aggiustare la dose di Elpatro in base al livello delle piastrine, come indicato nella tabella 3. Un emocromo completo, compreso il conteggio delle piastrine e lo striscio di sangue periferico, deve essere effettuato settimanalmente fino al raggiungimento di un livello stabile di piastrine (≥ 50000/µL per almeno 4 settimane). Successivamente, l'emocromo completo deve essere effettuato mensilmente.

Deve essere utilizzata la dose minima efficace del farmaco per mantenere il livello piastrinico desiderato.

Tabella 3

Aggiustamento della dose di Elpatro per i pazienti con PTI

Numero di piastrine	Aggiustamento della dose o risposta
< 50000/µl dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino al raggiungimento della dose massima di 75 mg al giorno.*
≥ 50000/µl e ≤ 150000/µl	Utilizzare la dose più bassa efficace di eltrombopag e/o del farmaco concomitante per il trattamento dell'ITP per mantenere un livello di piastrine che previene o riduce il rischio di emorragia.
> 150000/µl e ≤ 250000/µl	Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare l'effetto e procedere successivamente con ulteriori aggiustamenti della dose, se necessario.**
> 250000/µl	Interrompere l'uso di eltrombopag e aumentare la frequenza del conteggio delle piastrine a due volte alla settimana. Quando il livello delle piastrine è ≤ 100000/µl, riprendere eltrombopag a una dose giornaliera ridotta di 25 mg.

* Per i pazienti che ricevono eltombopeg in dosi da 25 mg una volta al giorno, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.

** Per i pazienti che ricevono eltombopeg in dosi da 25 mg una volta al giorno, si dovrebbe tentare di riprendere il trattamento con una dose di 25 mg ogni due giorni.

Eltopago può essere utilizzato in aggiunta ad altri farmaci per il trattamento della PTI. In base alle condizioni cliniche, si raccomanda di adeguare la dose dei farmaci concomitanti per il trattamento della PTI al fine di evitare un eccessivo aumento del numero di piastrine durante il trattamento con eltopago.

Prima di ogni nuova modifica della dose, si deve attendere almeno 2 settimane dopo l'ultima modifica per valutare la risposta piastrinica del paziente al trattamento.

L'incremento o la riduzione standard della dose giornaliera di eltopago è di 25 mg al giorno.

Interruzione del trattamento.

L'uso di eltopago deve essere interrotto se il livello di piastrine non aumenta fino a un valore sufficiente a prevenire emorragie clinicamente significative dopo 4 settimane di trattamento con eltopago alla dose di 75 mg una volta al giorno.

È necessario effettuare periodicamente una valutazione clinica del paziente e decidere caso per caso sulla prosecuzione della terapia. Nei pazienti con milza intatta, si deve valutare la possibilità di eseguire una splenectomia. Dopo l'interruzione del trattamento, è possibile una ricomparsa della trombocitopenia (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Trattamento della trombocitopenia in pazienti adulti con epatite cronica da virus C.

Quando eltopago viene utilizzato in combinazione con farmaci antivirali, si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo di tali farmaci.

Negli studi clinici, l'aumento del numero di piastrine si è generalmente verificato entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con eltopago. L'obiettivo del trattamento deve essere raggiungere il numero minimo di piastrine necessario per iniziare la terapia antivirale. Durante la terapia antivirale, l'obiettivo deve essere mantenere il numero di piastrine a un livello che prevenga il rischio di emorragia, generalmente tra 50000 e 75000/µL. Si deve evitare un livello di piastrine > 75000/µL. Si deve utilizzare la dose minima efficace di eltopago necessaria per raggiungere e mantenere il numero di piastrine richiesto per iniziare e ottimizzare la terapia antivirale. L'adeguamento della dose si basa sul ripristino del numero di piastrine.

Dose iniziale.

La dose iniziale del medicinale è di 25 mg una volta al giorno. Non è necessario modificare la dose nei pazienti di origine dell'Asia orientale o sud-orientale né nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica.

Monitoraggio e aggiustamento della dose.

La dose di eltopago deve essere aumentata di 25 mg ogni 2 settimane fino al raggiungimento di un numero di piastrine ottimale per iniziare la terapia antivirale. Il numero di piastrine deve essere controllato settimanalmente prima dell'inizio della terapia antivirale. All'inizio della terapia antivirale, il numero di piastrine può diminuire, pertanto non si deve modificare immediatamente la dose (vedere tabella 4).

Durante la terapia antivirale, la dose di eltopago deve essere aggiustata in modo da evitare la riduzione della dose di peginterferone, poiché la diminuzione del numero di piastrine aumenta il rischio di emorragia nei pazienti (vedere tabella 4). Il numero di piastrine deve essere monitorato settimanalmente fino al raggiungimento di un livello stabile, generalmente tra 50000 e 75000/µL. Successivamente, si raccomanda un monitoraggio mensile dell’emocromo completo, compreso il numero di piastrine e lo striscio di sangue periferico.

Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose giornaliera di 25 mg qualora il numero di piastrine superi il livello necessario. Dopo 2 settimane, si deve valutare l'effetto della nuova dose e decidere ulteriori aggiustamenti.

Non si deve superare la dose di 100 mg al giorno.

Tabella 4

Aggiustamento della dose di eltopago per i pazienti con epatite cronica da virus C durante la terapia antivirale

Conteggio delle piastrine	Aggiustamento della dose o risposta
< 50000/µl dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 25 mg, ma non oltre i 100 mg al giorno.
≥ 50000/µl e ≤ 100000/µl	La dose minima di eltrombopag necessaria per evitare la riduzione della dose di peginterferone.
≥ 100000/µl e ≤ 150000/µl	Ridurre la dose giornaliera a 25 mg. Dopo 2 settimane valutare l'effetto della nuova dose e decidere sul successivo aggiustamento della dose*.
> 150000/µl	Interrompere il trattamento con eltrombopag; aumentare la frequenza di monitoraggio del conteggio delle piastrine a due volte alla settimana. Non appena il conteggio delle piastrine raggiunge ≤ 100000/µl, riprendere la terapia con una dose giornaliera ridotta di 25 mg**.

* All'inizio della terapia antivirale, il numero di piastrine può diminuire, pertanto non è necessario correggere immediatamente la dose.

** Nei pazienti che ricevono eltopag a una dose di 25 mg una volta al giorno, si dovrebbe tentare di riprendere il trattamento alla dose di 25 mg una volta al giorno.

Interruzione del trattamento.

Se dopo due settimane di terapia con eltrombopag a una dose di 100 mg non si è raggiunto il livello di piastrine necessario per iniziare la terapia antivirale, l'uso di eltrombopag deve essere interrotto.

Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se viene sospesa la terapia antivirale. Anche un eccessivo incremento del livello di piastrine o gravi alterazioni dei test di funzionalità epatica richiedono l'interruzione del trattamento.

Anemia aplastica grave.

Dose iniziale.

La dose iniziale di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Nei pazienti di origine dell'Asia orientale o sudorientale, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con difetti citogenetici cromosomici del cromosoma 7 già documentati.

Sorveglianza e aggiustamento della dose.

La risposta ematologica richiede un titolazione della dose, generalmente fino a 150 mg, e può richiedere fino a 16 settimane dall'inizio del trattamento con eltrombopag. La dose di eltrombopag deve essere aggiustata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane per raggiungere un conteggio di piastrine desiderato ≥ 50 000/µL. Nei pazienti che assumono 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere inizialmente aumentata a 50 mg al giorno, per poi proseguire con incrementi di 50 mg. La dose di 150 mg al giorno non deve essere superata. Durante la terapia con eltrombopag, è necessario effettuare un monitoraggio clinico degli esami ematologici e dei test epatici, e modificare la dose di eltrombopag in base al conteggio delle piastrine, come indicato nella tabella 5.

Tabella 5

Aggiustamento della dose di eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica grave

Numero di piastrine	Aggiustamento della dose o risposta
< 50000/µl dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 50 mg fino al raggiungimento della dose massima di 150 mg al giorno. Per i pazienti che assumono 25 mg una volta al giorno, aumentare inizialmente a 50 mg al giorno, quindi aumentare ulteriormente la dose di 50 mg.
Da ≥ 50000/µl a ≤ 150000/µl	Utilizzare la dose più bassa di eltrombopag efficace nel mantenere il numero di piastrine.
Da > 150000/µl a ≤ 250000/µl	Ridurre la dose giornaliera di 50 mg. Attendere due settimane per valutare gli effetti e ulteriori aggiustamenti della dose (se necessario).
> 250000/µl	Interrompere l'assunzione di eltrombopag per almeno una settimana. Riprendere il trattamento quando il numero di piastrine raggiunge ≤ 100000/µl, riducendo la dose giornaliera di 50 mg.

Progressiva riduzione della dose per i pazienti che rispondono a tre parametri (livelli di leucociti, eritrociti e piastrine).

Per i pazienti che hanno raggiunto una risposta a tre parametri, inclusa l’assenza di necessità di trasfusioni per almeno 8 settimane: la dose di eltrombopag può essere ridotta del 50%.

Se i risultati ematochimici rimangono stabili dopo 8 settimane alla dose ridotta, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio dei parametri ematici. Se il conteggio delle piastrine scende a < 30.000/µl, l’emoglobina a < 9 g/dl o il numero assoluto di neutrofili (NAN) a < 0,5 × 109/l, il trattamento con eltrombopag può essere ripreso alla precedente dose efficace.

Interruzione del trattamento.

Se non si osserva alcuna risposta ematologica entro 16 settimane di terapia, l’uso di eltrombopag deve essere interrotto. In assenza di nuovi difetti citogenetici, si deve valutare se sia opportuno continuare il trattamento con eltrombopag (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»). L’uso di eltrombopag deve essere interrotto in caso di eccessivo aumento del conteggio delle piastrine (come indicato nella tabella 5) o di significative alterazioni dei valori delle prove epatiche rispetto alla norma.

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale.

Non è necessario modificare la dose. Il trattamento dei pazienti con insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e deve includere il monitoraggio della creatinina sierica e/o degli esami urinari (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento dei pazienti con PTI e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5), a meno che il beneficio atteso non superi il rischio noto di trombosi della vena porta (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per il trattamento della purpura trombocitopenica idiopatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. La dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica non deve essere aumentata prima di 3 settimane dall’inizio della terapia.

Per i pazienti con epatite C cronica e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≤ 6) non è necessario modificare la dose. I pazienti con epatite C cronica e i pazienti con anemia aplastica grave e insufficienza epatica devono iniziare il trattamento con eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno. La dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica non deve essere aumentata prima di 2 settimane dall’inizio della terapia.

È stato dimostrato un aumento del rischio di effetti indesiderati, inclusa la scompensazione epatica e complicanze tromboemboliche, nei pazienti con malattia epatica cronica trattati con eltrombopag in preparazione a procedure invasive o durante la terapia antivirale per l’epatite C cronica (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani.

I dati sull’uso di eltrombopag per il trattamento di pazienti con PTI di età pari o superiore a 65 anni sono limitati e non esiste esperienza clinica nell’uso del farmaco in pazienti con PTI di età pari o superiore a 85 anni. In generale, secondo i dati degli studi clinici con eltrombopag, non è stata osservata una differenza significativa nella sicurezza d’uso tra pazienti di età inferiore e superiore a 65 anni. Altri dati clinici non hanno evidenziato differenze nell’effetto terapeutico tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non si può escludere la possibilità di una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

I dati sull’uso di eltrombopag per il trattamento di pazienti con epatite C di età pari o superiore a 75 anni sono limitati. Il farmaco deve essere somministrato a questi pazienti con cautela (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti di origine dell’Asia orientale e sudorientale.

Per bambini e adulti provenienti dai paesi dell’Asia orientale e sudorientale, compresi i pazienti con insufficienza epatica, la dose iniziale di eltrombopag deve essere di 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Farmacocinetica»).

È necessario monitorare il conteggio delle piastrine e seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.

Modalità di somministrazione.

Per via orale.

Le compresse devono essere assunte almeno 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione di qualsiasi alimento, come antiacidi, prodotti lattiero-caseari (o altri alimenti contenenti calcio) o integratori minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di bambini di età inferiore a 1 anno con PTI cronica a causa dell’insufficienza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco.

Non esistono dati sull’efficacia e sulla sicurezza di eltrombopag nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) con trombocitopenia associata a epatite C cronica o anemia aplastica grave. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. È stato riportato un caso di sovradosaggio in uno studio clinico su pazienti con PTI, in cui un paziente ha assunto 5000 mg di eltrombopag. La reazione avversa segnalata comprendeva eruzione cutanea moderata, bradicardia transitoria, affaticamento e aumento delle transaminasi. I livelli degli enzimi epatici misurati tra il secondo e il diciottesimo giorno dopo il sovradosaggio sono aumentati fino a 1,6 volte il limite superiore della norma per AST, fino a 3,9 volte per ALT e fino a 2,4 volte per bilirubina totale. Il conteggio delle piastrine era di 672.000/µl al diciottesimo giorno dopo il sovradosaggio, con un picco massimo di 929.000/µl. Tutte le reazioni avverse si sono risolte con il trattamento, senza complicazioni.

Trattamento.

In seguito a un sovradosaggio, il conteggio delle piastrine può aumentare eccessivamente, causando complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio, si raccomanda l’assunzione orale di sali metallici contenenti cationi, come calcio, alluminio o magnesio, per formare complessi chelati con eltrombopag e limitarne l’assorbimento. È necessario monitorare attentamente il livello delle piastrine. Il trattamento con eltrombopag può essere ripreso secondo le raccomandazioni indicate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Poiché eltrombopag non viene escreto in misura significativa dai reni ed è legato in gran parte alle proteine plasmatiche, l’emodialisi non rappresenta un metodo efficace per l’eliminazione di eltrombopag.

Effetti indesiderati.

Trombocitopenia immune in pazienti adulti con PTI e in bambini

La sicurezza dell’uso di eltrombopag è stata valutata in pazienti adulti (n = 763) in studi combinati, doppiamente ciechi, controllati con placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui 403 pazienti hanno ricevuto eltrombopag e 179 pazienti hanno ricevuto placebo, oltre ai dati provenienti da studi in aperto completati (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) e TRA112940. I pazienti hanno ricevuto il trattamento in esame fino a 8 anni (nello studio EXTEND). Gli effetti indesiderati più gravi sono stati epatotossicità e complicanze trombotiche/tromboemboliche. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, comprendevano: nausea, diarrea, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e dolore alla schiena.

La sicurezza dell’uso di eltrombopag nei bambini (età compresa tra 1 e 17 anni) con PTI precedentemente trattata è stata dimostrata in due studi (n = 171). PETIT2 (TRA115450) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, in aperto, in doppio cieco, composto da due parti. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al gruppo di trattamento con eltrombopag (n = 63) o placebo (n = 29) per 13 settimane nel periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, in aperto e in doppio cieco, organizzato per coorti con arruolamento differito nel tempo, composto da 3 parti. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al gruppo di trattamento con eltrombopag (n = 44) o placebo (n = 21) per 7 settimane. Il profilo degli effetti indesiderati era paragonabile a quello osservato negli adulti, con l’aggiunta di alcuni effetti indesiderati indicati con il simbolo «♦» nella tabella sottostante. Gli effetti indesiderati più comuni nei bambini con PTI di età ≥1 anno (≥ 3% e più rispetto al gruppo placebo) sono stati infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, dolore dentale e rinorrea.

Trombocitopenia associata al virus dell’epatite C in pazienti adulti.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 trattati con eltrombopag) e ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) erano studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, per valutare la sicurezza ed efficacia di eltrombopag in pazienti con trombocitopenia associata al virus dell’epatite C, idonei ad iniziare una terapia antivirale. Negli studi sull’epatite C, la popolazione per la valutazione della sicurezza comprendeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto il farmaco in esame nel periodo in doppio cieco della parte 2 dello studio ENABLE 1 (trattamento con eltrombopag n = 450, trattamento con placebo n = 232) e nello studio ENABLE 2 (trattamento con eltrombopag n = 506, trattamento con placebo n = 252). I pazienti sono stati analizzati in base allo schema di trattamento assegnato (popolazione generale per la valutazione della sicurezza nel periodo in doppio cieco: eltrombopag n = 955, placebo n = 484).

Gli effetti indesiderati più gravi osservati negli studi sulla PTI o sull’HCV sono stati epatotossicità e complicanze trombotiche/tromboemboliche. Gli effetti indesiderati più comuni (verificatisi in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi sulla PTI o sull’HCV sono stati: cefalea, anemia, riduzione dell’appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, ipertermia, affaticamento, sintomi simil-influenzali, astenia, brividi e edemi periferici.

Anemia aplastica grave in pazienti adulti.

La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio aperto non controllato con 43 pazienti, in cui 11 pazienti (26%) sono stati trattati per > 6 mesi e 7 pazienti (16%) per > 1 anno. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati neutropenia febbrile e sepsi/infezione. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, comprendevano: cefalea, capogiri, insonnia, tosse, dispnea, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento dei livelli di transaminasi, ecchimosi, artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile e piressia.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi con 763 pazienti adulti e 171 pazienti pediatrici con PTI, 1520 pazienti con HCV, 43 pazienti con AAT e nelle segnalazioni post-marketing sono elencati di seguito secondo la terminologia MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities], in base alla frequenza di insorgenza. All’interno di ciascun sistema organo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza, con quelli più comuni riportati per primi. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata secondo la seguente classificazione convenzionale (CIOMS III): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nel trattamento della PTI.

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Nasofaringite♦, infezione delle vie respiratorie superiori♦
	Frequente	Faringite, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni delle vie respiratorie, gengivite
	Non frequente	Infezione della pelle
Neoplasie benigne, maligne e non identificate (inclusi cisti e polipi)	Non frequente	Carcinoma del sigma-retto
Patologie del sistema emolinfopoietico	Frequente	Anemia, eosinofilia, leucocitosi, trombocitopenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dei leucociti
	Non frequente	Anisocitosi, anemia emolitica, mielocitosi, aumento dei neutrofili a bastoncino, presenza di mielociti, aumento delle piastrine, aumento dell'emoglobina
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Frequente	Ipotassiemia, riduzione dell'appetito, aumento dell'acido urico nel sangue
	Non frequente	Anoressia, gotta, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici	Frequente	Disturbi del sonno, depressione
	Non frequente	Apatia, alterazioni dell'umore, pianto eccessivo
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Parestesia, ipoestesia, sonnolenza, emicrania
	Non frequente	Tremore, alterazione dell'equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare
Patologie dell'occhio	Frequente	Secchezza oculare, offuscamento della vista, dolore oculare, riduzione dell'acuità visiva
	Non frequente	Opacizzazione del cristallino, astigmatismo, cataratta corticale, aumento della lacrimazione, emorragie retiniche, retinopatia dell'epitelio pigmentato retinico, peggioramento della vista, alterazione dell'acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Dolore all'orecchio, vertigine
Patologie cardiache	Non frequente	Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma
Patologie vascolari	Frequente	Trombosi venosa profonda, ematoma, vampate di calore
	Non frequente	Embolia, flebiti trombotiche delle vene superficiali, arrossamento del viso
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Molto frequente	Tosse♦
	Frequente	Dolore in orofaringe♦, rinite♦
	Non frequente	Embolia polmonare, infarto polmonare, sensazioni spiacevoli nella cavità nasale, formazione di vesciche e dolore in orofaringe, complicanze a carico dei seni nasali, sindrome da apnea notturna
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea, diarrea
	Frequente	Ulcerazione orale, secchezza orale, dolore dentale♦, vomito, dolore addominale*, emorragia orale, meteorismo *Molto comune nei bambini con PTI
	Non frequente	Secchezza orale, glossodinia, dolore addominale, decolorazione delle feci, intossicazione alimentare, defecazione frequente, ematemesi, disagio orale
Patologie epatiche e della colecisti	Molto frequente	Aumento dell'alanina aminotransferasi†
	Frequente	Aumento dell'aspartato aminotransferasi†, iperbilirubinemia, alterazione della funzione epatica
	Non frequente	Colostasi, danno epatico, epatite, danno epatico da farmaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea, alopecia, iperidrosi, prurito generalizzato, petecchie
	Non frequente	Orticaria, dermatosi, sudorazione fredda, eritema, melanosissi, alterazione della pigmentazione, decolorazione della pelle, desquamazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente	Dolore alla schiena
	Frequente	Mialgia, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo
	Non frequente	Debolezza muscolare
Patologie renali e delle vie urinarie	Frequente	Proteinuria, aumento della creatinina nel sangue, microangiopatia trombotica con insufficienza renale‡
	Non frequente	Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupica, nicturia, aumento dell'urea nel sangue, aumento del rapporto proteine/creatinina nelle urine
Patologie dell'apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria	Frequente	Menorragia
Patologie generali e condizioni inerenti la sede di somministrazione	Frequente	Febbre*, dolore al torace, astenia *Molto comune nei bambini con PTI
	Non frequente	Sensazione di calore, emorragie nel sito di puntura vascolare, sensazione di ansia, infiammazione delle ferite, malessere, sensazione di corpo estraneo
Dati di laboratorio	Frequente	Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue
	Non frequente	Aumento dell'albumina nel sangue, aumento delle proteine totali, riduzione dell'albumina nel sangue, aumento del pH urinario
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Non frequente	Scottature solari

♦ Reazioni avverse aggiuntive osservate durante studi pediatrici (in bambini di età compresa tra 1 e 17 anni).

† Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi possono verificarsi contemporaneamente, sebbene con minore frequenza.

‡ Raggruppato secondo i termini preferenziali: insufficienza renale acuta e insufficienza renale.

Con trattamento dell’epatite C (in associazione a terapia antivirale con interferone e ribavirina).

Classe di sistema di organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione delle vie urinarie, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite, nasofaringite, influenza, herpes orale
	Non comune	Gastroenterite, faringite
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Comune	Neoplasie maligne del fegato
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia
	Comune	Linfopenia
	Non comune	Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Iperglicemia, perdita patologica di peso
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione, irrequietezza, disturbi del sonno
	Non comune	Alterazione della coscienza, eccitazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Vertigine, difficoltà di attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia
Patologie dell'occhio	Comune	Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero oculare, emorragia retinica
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigine
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Molto comune	Tosse
	Comune	Dispnea, dolore alla gola, dispnea sotto sforzo, tosse con espettorato
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, diarrea
	Comune	Vomito, ascite, dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'apparato gastrointestinale, dispepsia, secchezza orale, stitichezza, meteorismo, dolore dentale, stomatite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, malessere addominale, varici esofagee
	Non comune	Emorragia da varici esofagee, gastrite, stomatite ulcerosa
Patologie epatiche e della colecisti	Comune	Iperbilirubinemia, ittero, danno epatico da farmaco
	Non comune	Trombosi della vena porta, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Prurito
	Comune	Eruzione cutanea, secchezza della pelle, eczema, eruzione con prurito, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, alopecia
	Non comune	Lesioni cutanee, alterazione del colore della pelle, iperpigmentazione della pelle, sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia
	Comune	Artralgia, crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Non comune	Microangiopatia trombotica trombocitaria con insufficienza renale acuta†, disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia, affaticamento, sindrome simil-influenzale, astenia, brividi
	Comune	Irritabilità, dolore, malessere generale, reazione nel sito di iniezione, dolore toracico di origine non cardiaca, edema, edema periferico
	Non comune	Prurito nel sito di iniezione, eruzione nel sito di iniezione, disagio toracico
Dati di laboratorio	Comune	Aumento dei livelli ematici di bilirubina, perdita di peso, riduzione dei livelli di leucociti, riduzione dei livelli di emoglobina, neutropenia, aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR), allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), aumento dei livelli ematici di glucosio, riduzione dei livelli ematici di albumina
	Non comune	Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma

†Raggruppato per principali termini di oliguria, insufficienza renale e alterazione della funzione renale.

Popolazione dello studio TAA.

Classe di organi del sistema	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Frequente	Neutropenia, infarto della milza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Frequente	Sovraccarico di ferro, riduzione dell'appetito, ipoglicemia, aumento dell'appetito
Disturbi psichiatrici	Frequente	Ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Cefalea, capogiri
	Frequente	Svenimento
Patologie dell'occhio	Frequente	Occhi secchi, cataratta, ittero degli occhi, offuscamento della vista, peggioramento della vista, miodesopsie
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Molto frequente	Tosse, dolore alla gola, rinorrea
	Frequente	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Diarrea, nausea, sanguinamento delle gengive, dolore addominale
	Frequente	Formazione di vesciche sulla mucosa orale, dolore orale, vomito, disagio addominale, stitichezza, meteorismo, disfagia, discolorazione delle feci, lingua gonfia, disturbi della motilità gastrointestinale, flatulenza
Patologie epatiche e delle vie biliari	Molto frequente	Aumento dei livelli delle transaminasi
	Frequente	Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero
	Non noto	Danno epatico da farmaco* *Casi di danno epatico da farmaco sono stati riportati in pazienti con PTI ed epatite C.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Peteccie, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, lesioni cutanee, eruzione maculare
	Non noto	Alterazione del colore della pelle, iperpigmentazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente	Artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari
	Frequente	Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo
Patologie renali e delle vie urinarie	Frequente	Cromaturia
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione	Molto frequente	Stanchezza, piressia, brividi
	Frequente	Astenia, edema periferico, malessere
Dati di laboratorio	Frequente	Aumento della creatinfosfocinasi ematica

Descrizione di alcune reazioni avverse.

Complicanze tromboemboliche.

In tre studi clinici controllati e due studi non controllati che hanno coinvolto 446 pazienti adulti con PTI trattati con eltrombopag, si sono verificate complessivamente 19 complicanze tromboemboliche in 17 pazienti, comprese (in ordine decrescente di frequenza): trombosi venosa profonda (n = 6), embolia polmonare (n = 6), infarto miocardico acuto (n = 2), infarto cerebrale (n = 2), embolia (n = 1) (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»). In uno studio clinico controllato con placebo (n = 228 pazienti), dopo 2 settimane di trattamento prima di procedure invasive, si sono verificate 7 complicanze tromboemboliche nel sistema delle vene portali in 6 su 143 (4 %) pazienti adulti con malattia epatica cronica trattati con eltrombopag e 3 complicanze tromboemboliche in 2 su 145 (1 %) pazienti del gruppo placebo. In 5 su 6 pazienti trattati con eltrombopag, le complicanze tromboemboliche si sono verificate con un conteggio di piastrine > 200000/μL.

Fatta eccezione per un conteggio di piastrine ≥ 200000/μL, non sono stati identificati altri fattori di rischio specifici nei pazienti in cui si sono verificate complicanze tromboemboliche.

Negli studi controllati che hanno coinvolto pazienti con trombocitopenia affetti da epatite C virale (VHC) in trattamento con interferone (n = 1439), si sono sviluppate complicanze tromboemboliche (TEC) in 38 su 955 (4 %) pazienti trattati con eltrombopag e in 6 su 484 (1 %) pazienti del gruppo placebo. Tali complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La trombosi della vena porta è stata la TEC più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2 % nei pazienti trattati con eltrombopag rispetto a < 1 % nei pazienti trattati con placebo) (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»). Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/L) o punteggio MELD ≥ 10, il rischio di sviluppare TEC era doppio rispetto ai pazienti con livelli più elevati di albumina; nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, il rischio di TEC era doppio rispetto ai pazienti più giovani.

Insufficienza epatica (in associazione con interferone).

I pazienti affetti da epatite C cronica con cirrosi epatica in trattamento con interferone alfa sono a rischio di scompensazione epatica. In due studi clinici controllati che hanno coinvolto pazienti con trombocitopenia e VHC, segni di scompensazione epatica (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) sono stati osservati più frequentemente nel gruppo eltrombopag (11 %) rispetto al gruppo placebo (6 %). Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/L) o punteggio MELD iniziale ≥ 10, si è registrato un rischio triplo di scompensazione epatica e un aumento del rischio di complicanze letali rispetto ai pazienti con una malattia epatica meno avanzata. L’eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Nei pazienti con tali caratteristiche, è necessario monitorare attentamente i segni di scompensazione epatica (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Rischio di epatotossicità.

Durante gli studi clinici controllati di trattamento della PTI cronica con eltrombopag, sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di ALT, AST e bilirubina (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Queste alterazioni erano di grado lieve (grado 1–2), di natura reversibile e non associate a sintomi clinicamente significativi di disfunzione epatica. Tra i partecipanti a tre studi controllati con placebo per il trattamento della PTI, un paziente nel gruppo placebo e un paziente nel gruppo eltrombopag hanno sviluppato insufficienza epatica di grado 4. In due studi controllati con placebo di trattamento di bambini (dai 1 ai 17 anni) con PTI cronica, livelli di ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) sono stati osservati rispettivamente nel 4,7 % e nello 0 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo.

In due studi clinici controllati su pazienti con epatite C, livelli di AST o ALT superiori a 3 volte il LSN sono stati osservati rispettivamente nel 34 % e nel 38 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo. L’uso di eltrombopag in associazione con peginterferone/ribavirina è associato a iperbilirubinemia indiretta. Un livello di bilirubina totale ≥ 1,5 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 76 % e nel 50 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo.

Durante uno studio di Fase II non comparativo di monoterapia per AAT refrattaria, livelli di AST o ALT superiori a 3 volte il LSN e di bilirubina totale (indiretta) superiore a 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 5 % dei pazienti. Livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 14 % dei pazienti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento.

Secondo i dati di tre studi clinici controllati, si è osservata una riduzione transitoria del livello di piastrine al di sotto del valore iniziale dopo l’interruzione del trattamento nell’8 % dei pazienti nel gruppo eltrombopag e nell’8 % di quelli nel gruppo placebo (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Aumento del livello di reticolina nel midollo osseo.

Secondo i dati degli studi clinici, non sono state osservate evidenze di alterazioni clinicamente significative del midollo osseo o segni clinici di disfunzione midollare. In un paziente, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della comparsa di reticolina nel midollo osseo (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Difetti citogenetici.

In uno studio clinico di Fase II con eltrombopag alla dose iniziale di 50 mg/giorno (con aumento della dose ogni 2 settimane fino alla dose massima di 150 mg/giorno) (ELT112523) su pazienti con AAT refrattaria, sono stati osservati nuovi difetti citogenetici nel 17,1 % dei pazienti adulti (7/41, di cui 4 con alterazioni del cromosoma 7). La mediana del tempo di comparsa del difetto citogenetico è stata di 2,9 mesi.

In uno studio clinico di Fase II (ELT116826) su pazienti con AAT refrattaria trattati con eltrombopag alla dose di 150 mg/giorno (con aggiustamenti in base all’etnia o all’età secondo le indicazioni), nuovi difetti citogenetici sono stati osservati nel 22,6 % dei pazienti adulti (7/31, di cui 3 con alterazioni del cromosoma 7). Tutti e 7 i pazienti avevano parametri citogenetici normali all’inizio dello studio. In sei pazienti sono stati osservati difetti citogenetici al terzo mese di trattamento con eltrombopag. In un paziente, i difetti citogenetici sono stati osservati al sesto mese di trattamento.

Durante uno studio aperto non controllato su pazienti con AAT, sono stati eseguiti prelievi midollari e valutati i difetti citogenetici. 8 pazienti (19 %) hanno presentato nuovi difetti citogenetici, compresi 5 con alterazioni del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), difetti citogenetici sono stati riscontrati in 4 su 28 (14 %) e in 4 su 62 (6 %) pazienti, rispettivamente in ciascuno studio.

Neoplasie ematologiche maligne.

Secondo i dati di uno studio aperto non controllato su pazienti con AAT, 3 pazienti (7 %) hanno ricevuto diagnosi di SMD dopo il trattamento con eltrombopag; nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), 1 su 28 (4 %) e 1 su 62 (2 %) pazienti hanno ricevuto diagnosi rispettivamente di SMD e LMA.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.