Экворал: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Экворал® (Equoral®)

Состав:

действующее вещество: циклоспорин;

1 капсула содержит циклоспорина 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный, макроголглицерил гидроксистеарат, полиглицерол (3) моноолеат, полиглицерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, глицерин (85 %), глицин, сорбитол раствор некристаллизующийся (Е 420), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) – для капсул по 25 мг и 50 мг, оксид железа коричневый (Е 172) – для капсул по 100 мг.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 25 мг: мягкие желатиновые капсулы жёлтого цвета (Oval 5), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом «25 mg»;

капсулы 50 мг: мягкие желатиновые капсулы цвета охры (Oblong 11), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом «50 mg»;

капсулы 100 мг: мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета (Oblong 20), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом «100 mg».

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин (известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является мощным иммунодепрессивным препаратом, который у животных увеличивает продолжительность жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, вызванный адъювантом Фрейнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, менее подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммунодепрессивные препараты.

Были успешно проведены операции по пересадке костного мозга и тканевых органов у человека с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения и БТПХ. Циклоспорин применялся как у положительных по вирусу гепатита С (HVC), так и у HVC-негативных реципиентов трансплантатов печени. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Циклоспорин продемонстрировал эффективность при стероидзависимом нефротическом синдроме у детей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация циклоспорина в крови (Cmax) наблюдается через 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина составляет 20–50 %. При применении циклоспорина в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax на 13 % и 33 % соответственно. Соотношение между назначенной дозой и экспозицией циклоспорина имеет линейный характер в пределах терапевтической дозы. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность показателей AUC и Cmax составляет приблизительно 10–20 %. Раствор циклоспорина и мягкие капсулы препарата являются биоэквивалентными.

Применение Экворала® приводит к повышению Cmax на 59 %, биодоступности — приблизительно на 29 % по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина. Имеющиеся данные указывают на то, что при переходе с оригинальной лекарственной формы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул на прием Экворала®, мягких желатиновых капсул, концентрации циклоспорина в крови являются сопоставимыми и соответствуют желаемому терапевтическому диапазону. Применение Экворала® повышает дозовую линейность экспозиции циклоспорина (AUCB). Это обеспечивает более стабильный профиль абсорбции с меньшей зависимостью от одновременного приема пищи или циркадных ритмов по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно за пределами сосудистого русла с средним объемом распределения 3,5 л/кг. В крови приблизительно 33–47 % препарата обнаруживают в плазме, 4–9 % — в лимфоцитах, 5–12 % — в гранулоцитах и 41–58 % — в эритроцитах. В плазме около 90 % циклоспорина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с липопротеинами.

Биотрансформация

Циклоспорин метаболизируется с образованием приблизительно 15 метаболитов. Метаболизм циклоспорина происходит преимущественно в печени через систему цитохромов P450 3A4 (CYP3A4), основной путь метаболизма включает моно- и дигидроксилирование, а также N-деметилирование. Все известные метаболиты содержат интактную пептидную структуру исходного соединения, некоторые метаболиты демонстрируют незначительную иммунодепрессивную активность, составляющую до 1/10 от активности исходного вещества.

Выведение

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью. Небольшое количество циклоспорина при пероральном приеме выводится с мочой (6 % дозы), лишь 0,1 % выводится с мочой в неизмененном виде.

Существуют значительные расхождения в данных о конечном периоде полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения варьирует в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Конечный период полувыведения у пациента с трансплантированной почкой составляет приблизительно 11 часов с диапазоном значений 4–25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Сообщалось, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс препарата составлял приблизительно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться двукратное или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. Сообщалось, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4–11 часами у здоровых добровольцев.

Дети

Данные фармакокинетики циклоспорина при применении детям очень ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Показания при трансплантации

Трансплантация твердых органов:

профилактика отторжения трансплантатов твердых органов;
лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших терапию другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

профилактика отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

активный средний или задний увеит, угрожающий потере зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативная терапия оказалась неэффективной или неприемлемой из-за побочных реакций;
увеит при болезни Бехчета с рецидивирующими обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальном сегментарном гломерулосклерозе или мембранозном гломерулонефрите;
индукция или поддержание ремиссии;
поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит:

лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

тяжелые формы псориаза, когда стандартная терапия оказалась неэффективной или неприемлемой.

Атопический дерматит:

лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к другим компонентам препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионных транспортных белков (ОАТБ), при которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например, бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.

Почечная недостаточность, за исключением пациентов с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина до 200 мкмоль/л у взрослых и до 140 мкмоль/л — у детей. При нефротическом синдроме допускается осторожное применение в дозах не выше 2,5 мг/кг/сут, только в том случае, если применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пищевые взаимодействия

При одновременном употреблении грейпфрутов или грейпфрутового сока отмечено повышение биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Ниже указаны препараты, взаимодействие с которыми хорошо документировано и считается клинически значимым.

Известно, что ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионных транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.

Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина

У пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корректировать его дозу, особенно при назначении или отмене сопутствующих лекарственных средств. У пациентов, получающих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (внутривенно), орлистат, пробукол, препараты, содержащие зверобой обыкновенный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан, рифампицин, октреотид, триметоприм (внутривенно).

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный), с препаратом Экворал® из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, как следствие, снижения терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость увеличения дозы циклоспорина в 3–5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, желчные кислоты и их производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4–7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин удваивает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Каннабидиол (ингибитор P-gp): были сообщения о повышении уровня другого ингибитора кальциневрина в крови при одновременном применении с каннабидиолом. Данная взаимодействие может возникать вследствие подавления кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности ингибитора кальциневрина. Таким образом, циклоспорин и каннабидиол следует назначать с осторожностью, внимательно отслеживая наличие побочных реакций. У реципиентов трансплантата необходимо контролировать минимальную концентрацию циклоспорина в цельной крови и корректировать при необходимости дозу циклоспорина. Также следует рассмотреть целесообразность мониторинга уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы для пациентов без трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза.

Одновременное применение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона из-за очень длительного периода полувыведения этого лекарственного средства (около 50 суток).

Зафиксировано, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20 %.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, например, с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкомицином, триметопримом (+сульфаметоксазол), производными фибровой кислоты (например, бицифибрат, фенофибрат), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфаланом, антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексатом, такролимусом.

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут оказывать нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу сопутствующего лекарственного средства или рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, поскольку это повышает риск развития нефротоксичности, а также из-за фармакокинетического взаимодействия с участием CYP3A4 и/или P-gp.

Влияние прямых противовирусных препаратов

Изменения функции печени при лечении препаратами прямого противовирусного действия, связанные с клиренсом вируса гепатита С, могут влиять на фармакокинетику циклоспорина. Для обеспечения постоянной эффективности необходимы тщательный мониторинг и коррекция дозы циклоспорина при необходимости.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходим тщательный клинический контроль для возможности раннего выявления токсических проявлений с последующим уменьшением дозы и отменой лекарственного средства. В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов необходимо уменьшить, одновременного применения с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами необходимо временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Таблица

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином

Статин	Наличные дозы	Кратность изменений значений экспозиции с циклоспорином
Аторвастатин	10–80 мг	8–10
Симвастатин	10–80 мг	6–8
Флувастатин	20–80 мг	2–4
Ловастатин	20–40 мг	5–8
Правастатин	20–80 мг	5–10
Розувастатин	5–40 мг	5–10
Питавастатин	1–4 мг	4–6

Следует быть осторожными при одновременном применении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдалось увеличение C_max алискирена, субстрата Р-gp, примерно в 2,5 раза и увеличение AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина существенных изменений не претерпевал. Одновременное назначение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение дабигатрана этексилата также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина в отношении Р-gp.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному увеличению биодоступности диклофенака с возможным развитием обратимой почечной недостаточности. Наиболее вероятно, что это увеличение обусловлено снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект первого прохождения (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с увеличением их биодоступности.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым при снижении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск развития гипогликемии.

Совместное назначение бозентана с циклоспорином у здоровых добровольцев многократно усиливает экспозицию бозентана и на 35 % снижает экспозицию циклоспорина, поэтому не рекомендуется совместное назначение циклоспорина с бозентаном.

Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина у здоровых добровольцев приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина увеличивалась незначительно (примерно на 10 %).

У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились исключительно с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Экворал® назначают только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и способные обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Экворал®, должны находиться только в таких медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с муковисцидозом.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Подобно другим иммунодепрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих циклоспорин, для обеспечения ранней диагностики. Лечение следует отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение по режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей твердых органов, иногда с летальным исходом.

В связи с потенциальным риском злокачественных новообразований кожи пациентам, принимающим Экворал®, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечного света и не получать одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Инфекции

Как и при применении других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, было выявлено активацию латентной инфекции полиомавирусом, что может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны по отношению к высокой иммуносупрессии, их следует учитывать при дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или с неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных последствиях. Необходимо использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которым требуется многократная длительная иммуносупрессивная терапия.

Токсическое действие на почки

Во время лечения препаратом Экворал® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер; обычно показатели возвращаются к нормальным значениям при снижении дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, интерстициального фиброза), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому необходимо проведение частого мониторинга функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учетом конкретных показаний к назначению лекарственного средства.

Гепатотоксичность

Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет обратимый характер, иногда — повышение уровня ферментов печени. Имеются единичные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующую медикаментозную терапию с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и, при необходимости, уменьшать дозу при отклонении этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата Экворал® пациентам после трансплантации важным мероприятием безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке необходимо применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения необходимо проводить либо только с помощью специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также необходимо учитывать, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только как рекомендации в лечении в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Артериальная гипертензия

Во время применения препарата Экворал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. При выявлении артериальной гипертензии следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина (например, исрадипину).

Повышение уровней липидов в крови

Были единичные сообщения о лечении препаратом Экворал®, связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до начала лечения и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, при необходимости, уменьшить дозу препарата.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина возрастает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой содержанием калия. В таких случаях рекомендовано контролировать уровни калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, преимущественно в периоперационный период. В течение периоперационного периода рекомендовано проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, особенно при наличии неврологических симптомов. При необходимости дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.

Живые аттенуированные вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной. Также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг по поводу нефротоксичности при применении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляющими синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и коррекция дозы циклоспорина.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионных транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначаемых лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с этими лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместное применение с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкциях для медицинского применения этих лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После совместного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3 часов.

Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести надежную оценку исходной функции почек путем не менее чем двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной коррекции дозы.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Экворал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата детям с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на исходном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Экворал® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Это объясняет, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Экворал® структурные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Экворал® продолжалась более 1 года.

Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек необходимо определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, сопутствующей медикаментозной терапии и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы препарата Экворал® или после начала сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их доз.

Отмена препарата также может быть необходима, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Экворал®, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особой осторожности требует применение препарата Экворал® в комбинации с метотрексатом из-за синергичного нефротоксического действия.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Прекращение терапии препаратом Экворал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Экворал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Имеется только ограниченный опыт применения препарата Экворал® детям с псориазом.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в частности кожи) у пациентов с псориазом, принимавших циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Экворал®. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны применять препарат только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, принимавших препарат Экворал®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они исчезали после быстрой отмены препарата.

Пациенты, принимающие препарат Экворал®, не должны одновременно получать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Прекращение терапии препаратом Экворал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне применения препарата Экворал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Опыт применения препарата Экворал® детям с атопическим дерматитом ограничен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, наблюдаемая на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на снижение активности заболевания, необходимо провести биопсию как меру предосторожности для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем как начинать лечение препаратом Экворал®, следует дать пациенту выздороветь от активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Экворал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, который, как известно, способен повышать концентрацию циклоспорина в крови, или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, принимающим препарат Экворал®, не следует одновременно назначать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Применение препарата в педиатрии при показаниях, не связанных с трансплантацией

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Экворал® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет при показаниях, не связанных с трансплантацией, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Вспомогательные вещества

Капсулы Экворал® содержат 18,8 % об. этанола. Доза 500 мг капсул Экворал® содержит 798 мг этанола, что приблизительно эквивалентно 20 мл пива (5 %) или 8,3 мл вина (12 %). Это следует учитывать при применении препарата пациентам со склонностью к алкоголизму, имеющим заболевания печени или эпилепсию, беременным, женщинам, которые кормят грудью, и детям.

Лекарственное средство содержит макроголглицерилгидроксистеарат, который может вызывать желудочные расстройства и диарею.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы следует избегать применения этого препарата из-за содержания в нем сорбита.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).

Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей, последующий медицинский надзор осуществлялся за детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и артериальное давление у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Экворал® в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Экворал®.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Экворал® женщинам в период кормления грудью. Женщинам, получающим терапию циклоспорином, следует воздержаться от кормления грудью из-за способности циклоспорина вызывать серьезные побочные реакции у новорожденных/младенцев на грудном вскармливании. Следует принять решение о воздержании от кормления грудью или приеме препарата, взвесив важность препарата для матери.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии циклоспорина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами отсутствуют.

Способ применения и дозы.

Экворал® может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов, или под его контролем.

Применение

Приведённые диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу препарата Экворал® всегда следует делить на 2 приёма с равными интервалами времени между приёмами. Рекомендуется применять Экворал® по чёткому графику с учётом времени суток и режима питания. Капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и проглатывать целиком, не разжёвывая. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг применять препарат в необходимой дозировке или лекарственной форме.

Показания при трансплантации

Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с использованием моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация твёрдых органов

Начальная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, разделённая на 2 приёма и применённая не позднее чем за 12 часов до трансплантации. В течение 1–2 недель после операции препарат применяют ежедневно в такой же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозы
2–6 мг/кг/сут (в 2 приёма).

Экворал® может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами — кортикостероидами, а также в составе комбинированной трёхкомпонентной или четырёхкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например, дозу 3–6 мг/кг в сутки внутрь, разделённую на 2 приёма).

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина»

В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 сутки до трансплантации.

Циклоспорин в форме раствора для инфузий, как правило, предпочтительнее в начале терапии, хотя могут применяться и Экворал®, капсулы мягкие.

Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 3–5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препаратом Экворал® в суточной дозе приблизительно 12,5 мг/кг, разделённой на 2 приёма.

Поддерживающую дозу следует применять в течение 3–6 (предпочтительно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшать до нуля в течение года после трансплантации. Если препарат Экворал® применять в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5–15 мг/кг в сутки в 2 приёма, начиная с дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии.

У некоторых пациентов после отмены препарата Экворал® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную нагрузочную дозу 10–12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной при предыдущем лечении. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Экворал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Экворал® по любым утверждённым показаниям, не связанным с трансплантацией, следует соблюдать следующие общие правила.

До начала лечения следует установить объективный исходный уровень функции почек по результатам не менее чем двух измерений. Расчётную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), определённую по формуле MDRD, можно использовать для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рСКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Учитывая, что Экворал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить её оценку. Если рСКФ снижается более чем на 25 % по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу препарата Экворал® следует уменьшить на 25–50 %. Если снижение рСКФ по сравнению с исходным уровнем превышает 35 %, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарата Экворал®. Эти рекомендации актуальны, даже если значения у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к восстановлению рСКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Экворал®.

Необходим постоянный мониторинг артериального давления.

До начала терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. В ходе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг этих показателей.

Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить до начала терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например в случаях, когда препарат Экворал® назначают совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычной клинической реакции (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек).

Нормальным путём введения препарата является пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчёты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, соответствующей пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и детям с нефротическим синдромом.

Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определённую наименьшую эффективную и переносимую дозу.

Терапию препаратом Экворал® следует прекратить пациентам, у которых в установленный промежуток времени (для получения подробной информации см. ниже) не достигается адекватный ответ на лечение, или эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для способствования ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг в сутки перорально в 2 приёма до ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг в сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом Экворал® возможно совместное применение с системным кортикостероидом, например преднизоном в дозе
0,2–0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. Через 3 месяца лечения дозу кортикостероида можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы.

Необходимо отменить приём препарата Экворал®, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить от 25 до 50 %, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30 % при более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротический синдром

Для способствования ремиссии рекомендованная суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, разделённая на 2 приёма, при условии, что, за исключением протеинурии, функция почек является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Экворал®, особенно у стероидрезистентных пациентов, может быть полезна комбинация препарата Экворал® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время до улучшения составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Экворал® следует прекратить.

Дозы следует подбирать индивидуально, исходя из эффективности (протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей.

Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до наименьшего эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг в сутки внутрь, разделённая на 2 приёма. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличивать, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Экворал® можно продолжать до 12 недель.

Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы, в зависимости от переносимости.

Экворал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Экворал® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае Экворал® назначать в начальной дозе 2,5 мг/кг, разделённой на 2 приёма в сутки, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом Экворал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. В связи с вариабельностью этого заболевания лечение должно быть индивидуализировано. Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделённая на 2 приёма; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 недель ежедневного приёма 5 мг/кг в сутки не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями по безопасности.

Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сут является оправданной. Существует возможность отмены лечения препаратом Экворал® после достижения удовлетворительного ответа и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Экворал® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может быть необходима постоянная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу нужно подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Применение препарата Экворал® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата является очень высоким.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Экворал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. В связи с вариабельностью этого заболевания лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет рекомендованная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут, разделённая на 2 приёма.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной дозы 5 мг/кг. В очень тяжёлых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. После достижения удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно уменьшать и, по возможности, отменить Экворал®. Последующие рецидивы можно лечить повторным назначением препарата Экворал®.

Лечение необходимо приостановить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата в дозе 5 мг/кг/сут.

Имеющиеся на сегодняшний день данные о применении препарата для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения — не более 8 недель.

Перевод пациентов с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал®

Доступные данные подтверждают, что после перевода с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал® в соотношении 1:1 достигаются сопоставимые минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Экворал® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между низшими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем в оригинальной лекарственной форме циклоспорина.

Исходя из того, что переход с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом Экворал® следует начинать в такой же суточной дозе, как и при предыдущем применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Начальный мониторинг низших концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через
4–7 дней после перехода на Экворал®. Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если низшие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегать к соответствующей коррекции дозы.

В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Экворал® следует назначать в такой же суточной дозе, как и оригинальную лекарственную форму циклоспорина.

Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерение артериального давления. Если результат более одного измерения артериального давления значительно превышает уровень до перехода, или СКФ снижается более чем на 25 % по сравнению со значением, измеренным до начала терапии оригинальной лекарственной формой циклоспорина, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредсказуемых токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг низших концентраций циклоспорина в крови.

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови для пациентов после трансплантации.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит существенно от нарушения функции почек. Однако из-за нефротоксичного потенциала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться приблизительно двукратное или трёхкратное увеличение экспозиции циклоспорина. В случае тяжёлого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендованном целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений.

Применение при лечении детей

Проведённые клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применялись взрослым.

Не рекомендуется применять Экворал® детям по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Применение при лечении пациентов пожилого возраста

Опыт применения препарата Экворал® пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты в возрасте от 65 лет после 3–4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, превышающее значения исходного уровня на 50 % или более.

В целом, выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение, как правило, следует начинать с применения дозы, находящейся на нижней границе диапазона доз.

Дети.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.

Передозировка.

Симптомы

Данные о острой передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный приём доз до 10 г (приблизительно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов — к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайное парентеральное передозирование препарата у недоношенных новорождённых приводило к тяжёлому отравлению.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Побочные реакции.

К основным нежелательным реакциям, связанным с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Множество побочных реакций, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы.

У пациентов после трансплантации из-за необходимости применения более высокой начальной дозы и более длительной поддерживающей терапии побочные реакции возникают чаще и выражены сильнее, чем у пациентов с другими показаниями к применению.

После внутривенного введения препарата наблюдались анафилактоидные реакции.

Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, повышен риск развития различных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Могут встречаться как локальные, так и системные инфекционные поражения. Также могут усугубляться инфекции, имевшие место в анамнезе, а повторная активация инфекций, вызванных полиомавирусами, может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН) или JС-вирус-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Известны случаи тяжелых и/или летальных последствий.

Также сообщалось о таких побочных реакциях: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция, сепсис, герпетическая инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, повышен риск развития лимфом и лимфопролиферативных расстройств, других злокачественных новообразований, в частности кожных. Частота возникновения злокачественных новообразований увеличивается при более интенсивной и продолжительной иммуносупрессии. Некоторые злокачественные новообразования могут приводить к летальным исходам.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: тремор, головная боль, мигрень, парестезия, судороги, признаки энцефалопатии (включая синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)), такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедление реакции, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия, моторная полинейропатия, отек диска зрительного нерва, включая диск зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны органов слуха и равновесия: нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гирсутизм, сыпь, акне, аллергические высыпания, гипертрихоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, отеки, увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения слуха. Сообщалось о нарушениях слуха в пострегистрационный период у пациентов с высокими уровнями циклоспорина.

Другие побочные реакции по данным пострегистрационного применения препарата. Сообщалось о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтушные формы гепатита и печеночную недостаточность у пациентов, получавших терапию циклоспорином. В большинстве случаев эти сообщения касались пациентов с существенными сопутствующими патологиями, скрытыми заболеваниями и другими осложняющими факторами, включая инфекционные осложнения и одновременное применение других препаратов с гепатотоксическими свойствами. Иногда, преимущественно у пациентов после трансплантации, сообщалось о летальных случаях.

Острая и хроническая нефротоксичность. Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNI), включая циклоспорин и препараты, содержащие циклоспорин, имеют повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. При острой нефротоксичности сообщали о случаях нарушений ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Случаи хронических морфологических изменений включали артериолярный гиалиноз, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз.

Сообщалось, что при применении стандартных доз циклоспорина у детей в возрасте от 1 года профиль безопасности был схож с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Тева Чех Индастриз с.р.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чешская Республика.