Equoral®

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Equoral®

Composición:

principio activo: ciclosporina;

1 cápsula contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de ciclosporina;

excipientes: etanol anhidro, macrogolglicerol hidroxistearato, poliglicerol (3) monooleato, poliglicerol (10) monooleato, alfa-tocoferol, gelatina, glicerol (85 %), glicina, solución de sorbitol no cristalizable (E 420), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172) – para cápsulas de 25 mg y 50 mg, óxido de hierro marrón (E 172) – para cápsulas de 100 mg.

Forma farmacéutica. Cápsulas blandas.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 25 mg: cápsulas blandas de gelatina de color amarillo (Oval 5), que contienen un líquido oleaginoso de color amarillento a amarillento-marrón. Cada cápsula se identifica mediante una inscripción con el logotipo en forma de reloj de arena y el texto «25 mg»;

cápsulas de 50 mg: cápsulas blandas de gelatina de color ocre (Oblong 11), que contienen un líquido oleaginoso de color amarillento a amarillento-marrón. Cada cápsula se identifica mediante una inscripción con el logotipo en forma de reloj de arena y el texto «50 mg»;

cápsulas de 100 mg: cápsulas blandas de gelatina de color marrón (Oblong 20), que contienen un líquido oleaginoso de color amarillento a amarillento-marrón. Cada cápsula se identifica mediante una inscripción con el logotipo en forma de reloj de arena y el texto «100 mg».

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Código ATC L04A D01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La ciclosporina (conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos. La ciclosporina es un fármaco inmunosupresor potente que en animales prolonga el período de supervivencia de trasplantes alogénicos de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado, pulmón. La ciclosporina suprime el desarrollo de reacciones de tipo celular, incluyendo inmunidad frente al aloinjerto, sensibilidad cutánea de tipo retardado, encefalomielitis alérgica experimental, artritis inducida por el adyuvante de Freund, enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y producción de anticuerpos dependiente de linfocitos T. A nivel celular, inhibe la formación y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina 2 (factor de crecimiento de linfocitos T). La ciclosporina bloquea a los linfocitos en estado de reposo en la fase G0 o G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas dependiente de antígenos por linfocitos T activados. Todos los datos disponibles indican que la ciclosporina actúa de forma específica y reversible sobre los linfocitos. A diferencia de los citostáticos, no suprime la hematopoyesis ni afecta la función de los fagocitos. Los pacientes que reciben ciclosporina tienen menor predisposición a infecciones que los pacientes tratados con otros fármacos inmunosupresores.

Se han realizado con éxito trasplantes de médula ósea y órganos sólidos en humanos utilizando ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la EICH. La ciclosporina se ha utilizado tanto en receptores de trasplante hepático positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) como en receptores VHC-negativos. También se han demostrado efectos positivos de la ciclosporina en el tratamiento de diversas afecciones que son, o pueden considerarse, de naturaleza autoinmune.

La ciclosporina ha demostrado eficacia en el síndrome nefrótico dependiente de esteroides en niños.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima de ciclosporina en sangre (Cmax) se observa a las 1–2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de la ciclosporina oscila entre el 20 % y el 50 %. Cuando se administra ciclosporina junto con una dieta rica en grasas, se observa una reducción del 13 % y del 33 % en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y en la Cmax, respectivamente. La relación entre la dosis administrada y la exposición a la ciclosporina es lineal dentro del rango terapéutico. La variabilidad individual e interindividual de los parámetros AUC y Cmax es aproximadamente del 10–20 %. La solución de ciclosporina y las cápsulas blandas del fármaco son bioequivalentes.

La administración de Neoral® aumenta la Cmax en un 59 % y la biodisponibilidad en aproximadamente un 29 % en comparación con la formulación original de ciclosporina. Los datos disponibles indican que al cambiar de la formulación original de ciclosporina en cápsulas blandas a Neoral®, cápsulas blandas, las concentraciones de ciclosporina en sangre son comparables y se encuentran dentro del rango terapéutico deseado. La administración de Neoral® mejora la linealidad dosis-exposición de la ciclosporina (AUCB). Esto proporciona un perfil de absorción más estable, con menor dependencia de la ingesta simultánea de alimentos o de los ritmos circadianos, en comparación con la formulación original de ciclosporina.

Distribución

La ciclosporina se distribuye principalmente fuera del compartimento sanguíneo, con un volumen de distribución medio de 3,5 l/kg. En sangre, aproximadamente el 33–47 % del fármaco se encuentra en plasma, el 4–9 % en linfocitos, el 5–12 % en granulocitos y el 41–58 % en eritrocitos. En plasma, aproximadamente el 90 % de la ciclosporina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a lipoproteínas.

Biotransformación

La ciclosporina se metaboliza formando aproximadamente 15 metabolitos. El metabolismo de la ciclosporina tiene lugar principalmente en el hígado mediante el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La vía principal del metabolismo incluye mono- y dihidroxilación, así como N-demetilación. Todos los metabolitos conocidos conservan la estructura peptídica intacta del compuesto precursor, y algunos metabolitos muestran una actividad inmunosupresora débil, equivalente a aproximadamente 1/10 de la sustancia original.

Eliminación

La ciclosporina se elimina principalmente por vía biliar. Una pequeña cantidad de ciclosporina se excreta por orina tras la administración oral (6 % de la dosis), y solo el 0,1 % se elimina inalterado por orina.

Existen diferencias significativas en los datos sobre el período de semivida final de la ciclosporina, dependiendo del método analítico utilizado y de la población estudiada. El período de semivida final varía desde 6,3 horas en voluntarios sanos hasta 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.

El período de semivida final en pacientes con trasplante renal es de aproximadamente 11 horas, con un rango de 4–25 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteraciones de la función renal

Se ha informado que en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, el aclaramiento sistémico del fármaco es aproximadamente dos tercios del aclaramiento sistémico medio observado en pacientes con función renal normal. Menos del 1 % de la dosis administrada se elimina mediante diálisis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática puede observarse un aumento de dos a tres veces en los valores de exposición a la ciclosporina. Se ha informado que en pacientes con enfermedad hepática grave y cirrosis confirmada por biopsia, el período de semivida final es de 20,4 horas (valores entre 10,8 y 48 horas), en comparación con 7,4–11 horas en voluntarios sanos.

Pacientes pediátricos

Los datos sobre la farmacocinética de la ciclosporina en niños son muy limitados.

Características clínicas.

Indicaciones.

Indicaciones en trasplantes

Trasplante de órganos sólidos:

• prevención del rechazo del injerto de órganos sólidos;
• tratamiento del rechazo del injerto en pacientes que previamente han recibido tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores.

Trasplante de médula ósea:

• prevención del rechazo del trasplante alogénico de médula ósea y del trasplante de células madre;
• prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped.

Indicaciones no relacionadas con trasplantes

Uveítis endógena:

• uveítis intermedia o posterior activa, de etiología no infecciosa, con riesgo de pérdida de la visión, cuando el tratamiento alternativo ha demostrado ser ineficaz o inaceptable debido a reacciones adversas;
• uveítis en la enfermedad de Behçet con recurrencias inflamatorias repetidas que afectan a la retina sin sintomatología neurológica.

Síndrome nefrótico:

• síndrome nefrótico dependiente de esteroides o resistente a esteroides debido a cambios mínimos en la glomerulonefritis primaria, esclerosis glomerular focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa;
• inducción o mantenimiento de la remisión;
• mantenimiento de la remisión inducida por corticosteroides, lo que permite su retiración.

Artritis reumatoide:

• tratamiento de formas graves de artritis reumatoide activa.

Psoriasis:

• formas graves de psoriasis cuando el tratamiento convencional ha demostrado ser ineficaz o inaceptable.

Dérmatitis atópica:

• tratamiento de formas graves de dermatitis atópica cuando se requiere terapia sistémica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ciclosporina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos que contengan Hipérico perforado (Hypericum perforatum).

Uso concomitante con medicamentos que son sustratos del transportador de eflujo de glicoproteína P (Pgp) o de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP), cuyo aumento de concentración plasmática se asocia con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales, por ejemplo, bosentán, dabigatrán etexilato y aliskireno.

Insuficiencia renal, excepto en pacientes con síndrome nefrótico y concentraciones basales de creatinina moderadamente elevadas, hasta un máximo de 200 µmol/l en adultos y 140 µmol/l en niños. En el síndrome nefrótico, se permite un uso cuidadoso con dosis no superiores a 2,5 mg/kg/día, únicamente si el uso de ciclosporina contribuye a la normalización de los niveles de creatinina elevados debido a la enfermedad.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones alimentarias

Se ha observado un aumento de la biodisponibilidad de ciclosporina cuando se consume junto con pomelo o zumo de pomelo.

Interacciones medicamentosas

A continuación se indican los medicamentos cuyas interacciones están bien documentadas y se consideran clínicamente relevantes.

Se sabe que varios medicamentos aumentan o disminuyen la concentración de ciclosporina en plasma o en sangre total mediante la inhibición o inducción de enzimas, especialmente CYP3A4, implicadas en el metabolismo de ciclosporina. Asimismo, la ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, del transportador de eflujo de múltiples fármacos glicoproteína P y de proteínas transportadoras de aniones orgánicos. Esto puede elevar las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de CYP3A4 y/o de estos transportadores.

Medicamentos que disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina

En pacientes trasplantados, es necesario medir frecuentemente la concentración de ciclosporina y ajustar su dosis según sea necesario, especialmente al iniciar o suspender medicamentos concomitantes. En pacientes tratados por indicaciones no relacionadas con trasplantes, la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos es menos conocida. Cuando se administren conjuntamente medicamentos que aumenten la concentración de ciclosporina, puede ser más adecuado realizar evaluaciones frecuentes de la función renal y un monitoreo cuidadoso de los efectos adversos asociados al uso de ciclosporina, en lugar de medir el nivel sanguíneo.

Medicamentos que disminuyen la concentración de ciclosporina

Se espera que todos los inductores de CYP3A4 y/o de glicoproteína P disminuyan la concentración de ciclosporina.

Ejemplos de medicamentos que disminuyen la concentración de ciclosporina: barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadiazina (intravenosa), orlistat, probucol, productos que contienen Hipérico perforado, ticlopidina, sulfipiridona, terbinafina, bosentán, rifampicina, octreótido, trimetoprima (intravenosa).

No se debe administrar conjuntamente medicamentos que contengan Hypericum perforatum (hipérico perforado) con el medicamento Ekvoral® debido al riesgo de disminución de la concentración sanguínea de ciclosporina y, por tanto, de reducción del efecto terapéutico.

La rifampicina es un inductor del metabolismo de ciclosporina en el intestino y en el hígado. Por lo tanto, cuando se administra conjuntamente, puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina entre 3 y 5 veces.

El octreótido disminuye la absorción oral de ciclosporina, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina en un 50 % o pasar a una formulación para administración intravenosa.

Medicamentos que aumentan la concentración de ciclosporina

Todos los inhibidores de CYP3A4 y/o de glicoproteína P pueden aumentar la concentración de ciclosporina. Ejemplos de tales medicamentos: cloroquina, nicardipino, metoclopramida, anticonceptivos orales, metilprednisolona (en altas dosis), alopurinol, ácido cólico y sus derivados, inhibidores de proteasas, imatinib, colchicina, nefazodona.

Antibióticos macrólidos: la eritromicina puede aumentar la exposición a ciclosporina entre 4 y 7 veces, lo que a veces provoca nefrotoxicidad. Se ha informado que la claritromicina duplica la exposición a ciclosporina. La azitromicina aumenta la concentración de ciclosporina aproximadamente en un 20 %.

Antibióticos azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol pueden aumentar la exposición a ciclosporina más del doble.

Cannabidiol (inhibidor de P-gp): se han notificado casos de aumento de los niveles sanguíneos de otro inhibidor de calcineurina al administrarse conjuntamente con cannabidiol. Esta interacción puede deberse a la inhibición del eflujo intestinal de la glicoproteína P, lo que aumenta la biodisponibilidad del inhibidor de calcineurina. Por lo tanto, la ciclosporina y el cannabidiol deben administrarse con precaución, vigilando cuidadosamente la aparición de reacciones adversas. En receptores de trasplante, debe controlarse la concentración mínima de ciclosporina en sangre total y ajustarse la dosis según sea necesario. También debe considerarse la conveniencia de monitorear los niveles sanguíneos de ciclosporina y ajustar la dosis adecuadamente en pacientes sin trasplante (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

El verapamilo aumenta la concentración sanguínea de ciclosporina entre 2 y 3 veces.

La administración concomitante con telaprevir provoca un aumento aproximado de 4,64 veces en el valor normalizado de exposición (AUC) de ciclosporina.

La amiodarona aumenta significativamente la concentración de ciclosporina en plasma, al mismo tiempo que eleva la concentración sérica de creatinina. Esta interacción puede ocurrir incluso mucho tiempo después de la suspensión de amiodarona debido a su período de semivida extremadamente largo (aproximadamente 50 días).

Se ha observado que el danazol aumenta la concentración sanguínea de ciclosporina aproximadamente en un 50 %.

El diltiazem (en dosis de 90 mg/día) puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina en un 50 %.

El imatinib puede aumentar la exposición a ciclosporina y elevar su Cmax aproximadamente en un 20 %.

Combinaciones con mayor riesgo de nefrotoxicidad

Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina conjuntamente con otros medicamentos que tengan un efecto nefrotóxico sinérgico, por ejemplo, aminoglucósidos (incluyendo gentamicina y tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo diclofenaco, indometacina, naproxeno y sulindaco), melfalán, antagonistas de los receptores H2 de la histamina (por ejemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.

Al administrar conjuntamente con medicamentos que puedan tener un efecto nefrotóxico sinérgico, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal. Si aparece un deterioro significativo de la función renal, se debe reducir la dosis del medicamento concomitante o considerar una terapia alternativa.

Debe evitarse la administración conjunta de tacrolimus, ya que aumenta el riesgo de nefrotoxicidad y por la interacción farmacocinética mediada por CYP3A4 y/o P-gp.

Efecto de los medicamentos antivirales de acción directa

Los cambios en la función hepática durante el tratamiento con medicamentos antivirales de acción directa, relacionados con la eliminación del virus de la hepatitis C, pueden afectar la farmacocinética de ciclosporina. Para mantener una eficacia constante, es necesario un monitoreo cuidadoso y el ajuste de la dosis de ciclosporina según sea necesario.

Efecto de ciclosporina sobre otros medicamentos

La ciclosporina puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y etopósido. Al administrar cualquiera de estos medicamentos conjuntamente con ciclosporina, se requiere una vigilancia clínica cuidadosa para detectar precozmente signos de toxicidad, seguida de la reducción de la dosis o la suspensión del medicamento. En publicaciones médicas y estudios poscomercialización se han descrito casos de miotoxicidad, incluyendo dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiólisis en pacientes que recibieron ciclosporina junto con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y también fluvastatina (en casos raros). Al administrar conjuntamente con ciclosporina, la dosis de estatinas debe reducirse; el uso concomitante con ciertas estatinas debe evitarse según las indicaciones descritas en la información de prescripción. A continuación se resume en una tabla el cambio en los valores de exposición de las estatinas comúnmente utilizadas cuando se administran conjuntamente con ciclosporina.

Tabla

Resumen de los cambios en los valores de exposición de las estatinas comúnmente utilizadas al administrarse conjuntamente con ciclosporina

Estatina	Dosis disponibles	Frecuencia de cambios en los valores de exposición con ciclosporina
Atorvastatina	10–80 mg	8–10
Simvastatina	10–80 mg	6–8
Fluvastatina	20–80 mg	2–4
Lovastatina	20–40 mg	5–8
Pravastatina	20–80 mg	5–10
Rosuvastatina	5–40 mg	5–10
Pitavastatina	1–4 mg	4–6

Se debe tener precaución al administrar ciclos­porina con lerca­nidipino.

Tras la administración conjunta de ciclos­porina y alis­qui­reno, se observó un aumento de la Cmáx de alis­qui­reno, sustrato de P-gp, de aproximadamente 2,5 veces y un aumento del AUC de aproximadamente 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de la ciclos­porina no experimentó cambios significativos. No se recomienda la administración concomitante de ciclos­porina y alis­qui­reno.

Tampoco se recomienda la administración concomitante de dabi­gatrán etexilato debido a la actividad inhibitoria de la ciclos­porina sobre P-gp.

Se ha demostrado que la administración concomitante de diclofe­naco y ciclos­porina provoca un aumento significativo de la biodisponibilidad del diclofe­naco, con posible desarrollo de insuficiencia renal reversible. Es más probable que este aumento sea causado por la reducción del elevado efecto de primer paso del diclofe­naco. La administración concomitante de ciclos­porina y AINE con bajo efecto de primer paso (como el ácido acetilsalicílico) generalmente no se asocia con un aumento de su biodisponibilidad.

Un aumento del creatinino sérico se observó en estudios con la administración concomitante de everoli­mus o sirolimus y dosis completas de ciclos­porina en forma de microemulsión. Este efecto suele ser reversible al reducir las dosis de ciclos­porina. Everoli­mus y sirolimus afectan solo ligeramente la farmacocinética de la ciclos­porina. La administración concomitante de ciclos­porina aumenta significativamente la concentración de everoli­mus y sirolimus en sangre.

Debe administrarse ciclos­porina con precaución junto con medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II) o medicamentos que contienen potasio, ya que esto podría provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero.

La ciclos­porina también puede aumentar los niveles plasmáticos de repaglinida, aumentando así el riesgo de hipoglucemia.

La administración conjunta de bosentan con ciclos­porina en voluntarios sanos aumenta varias veces la exposición al bosentan y reduce en un 35 % la exposición a la ciclos­porina, por lo que no se recomienda la administración conjunta de ciclos­porina con bosentan.

La administración repetida de ambrisentan y ciclos­porina en voluntarios sanos provocó un aumento de la exposición al ambrisentan de aproximadamente 2 veces, mientras que la exposición a la ciclos­porina aumentó ligeramente (aproximadamente un 10 %).

En pacientes oncológicos, con la administración conjunta de formas intravenosas de antibióticos antraciclínicos (por ejemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) y dosis muy altas de ciclos­porina, se observó un aumento significativo de la exposición a los antibióticos antraciclínicos.

Durante el tratamiento con ciclos­porina, la eficacia de la vacunación puede estar reducida. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

• Niños *

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron exclusivamente con pacientes adultos.

Características de uso.

EQUORAL® debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan garantizar la realización de los exámenes complementarios necesarios (examen objetivo completo y regular, control de la presión arterial, estudios de laboratorio). Los pacientes trasplantados que reciben EQUORAL® deben permanecer únicamente en centros médicos equipados con el equipamiento de laboratorio y médico necesario. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe recibir toda la información necesaria para garantizar un adecuado cuidado del paciente.

La absorción de los inhibidores de la calcineurina puede verse alterada en pacientes con fibrosis quística.

Linfomas y otros tumores malignos

Al igual que con otros inmunosupresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, especialmente tumores cutáneos. Es necesario realizar exámenes periódicos en pacientes que reciben ciclosporina durante largos períodos para permitir un diagnóstico precoz. El tratamiento debe interrumpirse si se diagnostica una condición premaligna o un tumor. Existen indicios de que el riesgo aumentado está relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión, y no con el uso de agentes específicos.

Por lo tanto, el tratamiento según regímenes que incluyen múltiples inmunosupresores (incluida la ciclosporina) debe aplicarse con precaución, ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, a veces con resultado letal.

Debido al riesgo potencial de tumores malignos cutáneos, a los pacientes que toman EQUORAL®, especialmente aquellos tratados por psoriasis o dermatitis atópica, se les debe recomendar evitar la exposición excesiva a la luz solar y no recibir simultáneamente irradiación con rayos ultravioleta B o fototerapia fotoquímica PUVA.

Infecciones

Como con otros inmunodepresores, el uso de ciclosporina puede provocar diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales, a menudo causadas por patógenos oportunistas. En pacientes que reciben ciclosporina se ha observado la activación de infecciones latentes por poliomavirus, lo que puede provocar nefropatía asociada con poliomavirus (PVAN), especialmente nefropatía por virus BK (BKVN) o leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada con el virus JC (PML). Estos problemas suelen ser secundarios a una inmunosupresión intensa y deben considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado consecuencias graves y/o letales. Es necesario emplear estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en pacientes que requieren terapia inmunosupresora prolongada y repetida.

Efecto tóxico sobre el riñón

Durante el tratamiento con EQUORAL®, un efecto adverso frecuente y potencialmente grave es el aumento de los niveles séricos de creatinina y urea. Estos cambios funcionales son dependientes de la dosis y generalmente reversibles, con normalización de los valores tras la reducción de la dosis. En algunos pacientes, el uso prolongado del medicamento puede provocar cambios estructurales en los riñones (por ejemplo, fibrosis intersticial), que deben diferenciarse de los signos de rechazo crónico en pacientes con trasplante renal. Por lo tanto, es necesario realizar un seguimiento frecuente de la función renal de acuerdo con las recomendaciones locales, considerando las indicaciones específicas del medicamento.

Hepatotoxicidad

La ciclosporina también puede provocar un aumento dependiente de la dosis y reversible en los niveles séricos de bilirrubina, y ocasionalmente en las enzimas hepáticas. Existen informes espontáneos y notificados de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes significativas, condiciones patológicas subyacentes y otros factores concurrentes, incluyendo complicaciones infecciosas y tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado consecuencias letales.

Se debe realizar un control periódico de los parámetros hepáticos adecuados y, si es necesario, reducir la dosis en caso de desviaciones de los valores normales.

Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más)

Debe realizarse un control especialmente riguroso de la función renal en pacientes de edad avanzada.

Monitoreo de niveles de ciclosporina

El monitoreo sistemático de la concentración de ciclosporina en sangre es una medida de seguridad importante cuando se administra EQUORAL® a pacientes trasplantados. Los niveles de ciclosporina en sangre se deben determinar preferiblemente utilizando anticuerpos monoclonales específicos (medición de la cantidad de fármaco no modificado). No obstante, también puede emplearse cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) (también para medir la cantidad de fármaco no modificado). Al cuantificar el fármaco en plasma o suero, debe aplicarse un método estándar de separación (tiempo y temperatura).

En receptores de trasplante hepático, el control de los niveles en sangre al inicio del tratamiento debe realizarse mediante anticuerpos monoclonales específicos únicamente, o mediante determinaciones paralelas con anticuerpos monoclonales específicos y no específicos, con el fin de garantizar un grado adecuado de inmunosupresión.

Asimismo, debe tenerse en cuenta que el nivel de ciclosporina en sangre, plasma o suero es solo uno de los muchos factores que influyen en el estado clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados deben considerarse únicamente como una guía en el tratamiento, en el contexto de otros parámetros clínicos y bioquímicos.

Hipertensión arterial

Durante el tratamiento con EQUORAL® debe controlarse regularmente la presión arterial. Si se detecta hipertensión arterial, debe iniciarse un tratamiento adecuado para reducir la presión arterial. Se debe preferir el uso de fármacos antihipertensivos que no afecten la farmacocinética de la ciclosporina (por ejemplo, isradipino).

Aumento de los niveles lipídicos en sangre

Se han notificado casos aislados relacionados con el tratamiento con EQUORAL® asociados con un ligero aumento de los lípidos en sangre, que es reversible; los niveles lipídicos deben medirse antes del inicio del tratamiento y un mes después del mismo. Si se detecta un aumento de los niveles lipídicos, debe reducirse la ingesta de grasas en la dieta y, si es necesario, disminuir la dosis del medicamento.

Hiperkalemia

El uso de ciclosporina aumenta el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. Debe administrarse ciclosporina con precaución en combinación con fármacos que conservan potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II) o con fármacos que contienen potasio, o en pacientes que siguen una dieta rica en potasio. En tales casos, se recomienda el control de los niveles de potasio.

Hipomagnesemia

El uso de ciclosporina aumenta la excreción de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia sintomática, especialmente durante el período peritransplante. Durante el período peritransplante, se recomienda controlar el nivel de magnesio en suero, especialmente si hay síntomas neurológicos. Si es necesario, se deben administrar suplementos de magnesio.

Hiperuricemia

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con hiperuricemia.

Vacunas vivas atenuadas

Durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos eficaz. Además, debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Interacciones

Debe administrarse ciclosporina con precaución simultáneamente con medicamentos que aumenten o disminuyan significativamente la concentración de ciclosporina en plasma debido a la inhibición o inducción de CYP3A4 y/o glucoproteína P (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Debe realizarse monitoreo de nefrotoxicidad cuando se administra ciclosporina junto con sustancias activas que aumentan la concentración de ciclosporina o que actúan sinérgicamente en el desarrollo de efectos nefrotóxicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente. Puede ser necesario realizar monitoreo del nivel de ciclosporina en sangre y ajustar la dosis de ciclosporina.

Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

La ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, del transportador de eflujo de múltiples fármacos glucoproteína P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP), y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de esta enzima y/o transportador. Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina concomitantemente con estos medicamentos o evitar su uso combinado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La ciclosporina aumenta la exposición a inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Al administrar estatinas concomitantemente con ciclosporina, debe reducirse la dosis; debe evitarse el uso combinado con ciertas estatinas según las recomendaciones indicadas en las instrucciones de uso de dichos medicamentos. El tratamiento con estatinas debe suspenderse temporal o permanentemente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o con factores de riesgo de lesión renal grave, incluyendo insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el valor de AUC de este último aumentó tres veces, y el valor de AUC de ciclosporina aumentó en un 21 %. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina con lercanidipino. La administración de ciclosporina tres horas después de lercanidipino no provocó cambios en el AUC de este último, pero el valor de AUC de ciclosporina aumentó en un 27 %. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución, con un intervalo de al menos tres horas entre la administración de los medicamentos.

Los pacientes con psoriasis deben evitar la administración concomitante de betabloqueantes o diuréticos.

Medidas preventivas adicionales para indicaciones no relacionadas con trasplante

No deben recibir ciclosporina pacientes con alteración de la función renal (excepto pacientes con síndrome nefrótico con un grado aceptable de insuficiencia renal), hipertensión arterial no controlada, infecciones no controladas o tumores malignos de cualquier tipo.

Antes del inicio del tratamiento, debe realizarse una evaluación confiable de la función renal basal mediante al menos dos mediciones de la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG). Una evaluación frecuente de la función renal durante el tratamiento es necesaria para un ajuste adecuado de la dosis.

Medidas preventivas adicionales en uveítis endógena

EQUORAL® debe administrarse con precaución en pacientes con síndrome de Behçet que presenten manifestaciones neurológicas. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado neurológico de estos pacientes. La experiencia con el uso del medicamento en niños con uveítis endógena es limitada.

Medidas preventivas adicionales en el síndrome nefrótico

A los pacientes con alteración de la función renal en el momento inicial del tratamiento se les debe administrar inicialmente una dosis de 2,5 mg/kg/día y debe realizarse un monitoreo muy riguroso.

En algunos pacientes puede ser difícil diferenciar la disfunción renal inducida por EQUORAL® de los cambios en la función renal provocados por el propio síndrome nefrótico. Esto explica por qué, en casos raros, se observan cambios estructurales renales asociados con EQUORAL® sin aumento del nivel de creatinina en suero. Debe considerarse la posibilidad de realizar una biopsia renal en pacientes con nefropatía esteroide-dependiente con cambios mínimos, en quienes el tratamiento con EQUORAL® haya durado más de un año.

Se han notificado ocasionalmente casos de tumores malignos (incluyendo linfoma de Hodgkin) en pacientes con síndrome nefrótico que recibieron tratamiento inmunosupresor (incluida ciclosporina).

Medidas preventivas adicionales en artritis reumatoide

Después de 6 meses de terapia, la función renal debe evaluarse cada 4-8 semanas, dependiendo de la estabilidad de la enfermedad, el tratamiento medicamentoso concomitante y las enfermedades concomitantes. Se requieren evaluaciones más frecuentes si se aumenta la dosis de EQUORAL® o si se inicia o aumenta la dosis de antiinflamatorios no esteroideos.

La suspensión del medicamento también puede ser necesaria si la hipertensión arterial que surge durante el tratamiento con EQUORAL® no puede controlarse con terapia antihipertensiva adecuada.

Como con el uso prolongado de otros inmunosupresores, debe considerarse el riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos. Requiere especial precaución el uso de EQUORAL® en combinación con metotrexato debido a su efecto nefrotóxico sinérgico.

Medidas preventivas adicionales en psoriasis

Se recomienda suspender el tratamiento con EQUORAL® si la hipertensión arterial que surge durante el tratamiento no puede controlarse con terapia adecuada.

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse únicamente en casos de formas incapacitantes de psoriasis y con monitoreo especialmente riguroso de la función renal.

La experiencia con el uso de EQUORAL® en niños con psoriasis es limitada.

Se han notificado casos de tumores malignos (especialmente cutáneos) en pacientes con psoriasis que recibieron ciclosporina como tratamiento inmunosupresor estándar. Las lesiones cutáneas atípicas para la psoriasis, sospechosas de cambios premalignos o malignos, deben someterse a biopsia antes del inicio del tratamiento con EQUORAL®. Los pacientes con cambios cutáneos malignos o premalignos deben usar el medicamento únicamente tras el tratamiento adecuado de las lesiones cutáneas y si no existen otras opciones terapéuticas eficaces.

En algunos pacientes con psoriasis que recibieron EQUORAL®, se han desarrollado trastornos linfoproliferativos. Estos desaparecieron tras la suspensión rápida del medicamento.

Los pacientes que toman EQUORAL® no deben recibir irradiación con rayos ultravioleta B ni fototerapia fotoquímica PUVA simultáneamente.

Medidas preventivas adicionales en dermatitis atópica

Se recomienda suspender el tratamiento con EQUORAL® si la hipertensión arterial que surge durante el tratamiento no puede controlarse con terapia adecuada.

La experiencia con el uso de EQUORAL® en niños con dermatitis atópica es limitada.

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse únicamente en casos de formas incapacitantes de dermatitis atópica y con monitoreo especialmente riguroso de la función renal.

La linfadenopatía benigna suele asociarse con brotes de dermatitis atópica y siempre desaparece espontáneamente o con la mejoría general de la enfermedad.

La linfadenopatía observada durante el tratamiento con ciclosporina requiere monitoreo regular.

Si la linfadenopatía persiste a pesar de la reducción de la actividad de la enfermedad, debe realizarse una biopsia como medida preventiva para descartar linfoma.

Antes de iniciar el tratamiento con EQUORAL®, el paciente debe haberse recuperado de una infección activa por virus del herpes simple, aunque dicha infección no requiere necesariamente suspender el medicamento si ocurre durante el tratamiento (excepto en infecciones graves).

Las infecciones cutáneas causadas por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absoluta para el tratamiento con EQUORAL®, pero requieren tratamiento con antibacterianos adecuados. Debe evitarse el uso oral de eritromicina, que se sabe aumenta la concentración de ciclosporina en sangre, o, si no hay alternativa, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de ciclosporina en sangre, la función renal y los efectos adversos de ciclosporina.

A los pacientes que toman EQUORAL® no se les debe administrar irradiación con rayos ultravioleta B ni fototerapia fotoquímica PUVA simultáneamente.

Uso pediátrico en indicaciones no relacionadas con trasplante

Excepto en el tratamiento del síndrome nefrótico, no existe experiencia adecuada con el uso de EQUORAL®; su uso en niños menores de 16 años con indicaciones no relacionadas con trasplante, excepto el síndrome nefrótico, no puede recomendarse.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Sustancias auxiliares

Las cápsulas de EQUORAL® contienen 18,8 % v/v de etanol. La dosis de 500 mg de cápsulas de EQUORAL® contiene 798 mg de etanol, lo que equivale aproximadamente a 20 ml de cerveza (5 %) o 8,3 ml de vino (12 %). Esto debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes con predisposición al alcoholismo, enfermedad hepática o epilepsia, mujeres embarazadas, mujeres en período de lactancia y niños.

El medicamento contiene hidroxiestearato de macrogolglicerol, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa deben evitar el uso de este medicamento debido al contenido de sorbitol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos.

La experiencia con el uso de ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada. En mujeres embarazadas que reciben inmunodepresores tras un trasplante, incluida ciclosporina, o que siguen regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, existe un riesgo aumentado de parto prematuro (< 37 semanas).

Se han recopilado datos muy limitados sobre el efecto in utero de ciclosporina en niños; el seguimiento médico posterior se realizó en niños hasta los 7 años. Las funciones renales y la presión arterial en estos niños fueron normales.

Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, EQUORAL® solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Durante el embarazo también debe considerarse la presencia de etanol en las formas farmacéuticas de EQUORAL®.

La ciclosporina atraviesa la leche materna. Debe considerarse la presencia de etanol en las formas farmacéuticas de EQUORAL® en mujeres durante la lactancia. Las mujeres que reciben tratamiento con ciclosporina deben abstenerse de amamantar debido a la capacidad de ciclosporina para provocar reacciones adversas graves en recién nacidos/lactantes amamantados. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o el uso del medicamento, considerando la importancia del medicamento para la madre.

Los datos sobre el efecto de ciclosporina en la fertilidad humana son limitados.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto de ciclosporina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

EQUORAL® solo puede ser prescrito por un médico con experiencia en terapia inmunosupresora y/o trasplante de órganos, o bajo su supervisión.

Administración

Los rangos de dosis indicados para la administración oral deben considerarse únicamente como recomendaciones. La dosis diaria de EQUORAL® siempre debe dividirse en dos tomas con intervalos iguales entre ellas. Se recomienda administrar EQUORAL® según un horario estricto, teniendo en cuenta la hora del día y el régimen alimenticio. Las cápsulas deben tomarse con una pequeña cantidad de agua y tragarse enteras, sin masticar. Si es necesario prescribir ciclosporina en dosis inferiores a 10 mg, debe utilizarse el medicamento en la dosificación o forma farmacéutica adecuada.

Indicaciones en trasplante

Es necesario un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de ciclosporina mediante inmunoensayo radioactivo con anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos deben servir como base para determinar la dosis necesaria para alcanzar concentraciones objetivo.

Trasplante de órganos sólidos

La dosis inicial es de 10–15 mg/kg de peso corporal, dividida en dos tomas y administrada hasta 12 horas antes del trasplante. Durante las primeras 1–2 semanas posteriores a la cirugía, el medicamento se administra diariamente en la misma dosis, después de lo cual la dosis se reduce gradualmente bajo control de la concentración sanguínea de ciclosporina y la función renal hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 2–6 mg/kg/día (en dos tomas).

EQUORAL® puede utilizarse en combinación con otros inmunosupresores, como corticosteroides, así como parte de una terapia combinada de tres o cuatro componentes. Al inicio del tratamiento, pueden administrarse dosis más bajas (por ejemplo, 3–6 mg/kg/día por vía oral, divididas en dos tomas).

Trasplante de médula ósea / prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra huésped

Al inicio del tratamiento, se recomienda administrar la dosis recomendada un día antes del trasplante.

Generalmente, se prefiere la administración de ciclosporina en forma de solución para infusión al inicio del tratamiento, aunque también pueden utilizarse EQUORAL® o cápsulas blandas.

La dosis recomendada para administración intravenosa es de 3–5 mg/kg/día. La infusión en esta dosis debe continuarse durante el período post-trasplante temprano, hasta por 2 semanas, tras lo cual se debe pasar a la terapia de mantenimiento oral con EQUORAL® en una dosis diaria de aproximadamente 12,5 mg/kg, dividida en dos tomas.

La dosis de mantenimiento debe administrarse durante 3–6 meses (principalmente 6 meses). La dosis debe reducirse gradualmente hasta cero durante el año posterior al trasplante. Si EQUORAL® se administra al inicio del tratamiento, la dosis recomendada es de 12,5–15 mg/kg/día en dos tomas, comenzando desde el día anterior al trasplante.

En pacientes con enfermedades gastrointestinales que reduzcan la absorción, pueden requerirse dosis más altas de cápsulas o concentrado para infusión intravenosa.

En algunos pacientes, tras la suspensión de EQUORAL®, puede ocurrir la enfermedad del injerto contra huésped (EIH), que generalmente remite tras la reanudación del tratamiento. En tales casos, debe administrarse una dosis oral inicial de carga de 10–12,5 mg/kg, seguida de terapia oral de mantenimiento en la dosis que fue efectiva previamente. Para el tratamiento de esta condición en su forma crónica y leve, debe utilizarse EQUORAL® en dosis bajas.

Indicaciones no relacionadas con trasplante

Al administrar EQUORAL® por cualquier indicación aprobada no relacionada con trasplante, deben seguirse las siguientes reglas generales.

Antes de iniciar el tratamiento, debe establecerse un nivel basal objetivo de función renal mediante al menos dos mediciones. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), determinada mediante la fórmula MDRD, puede utilizarse para evaluar la función renal en adultos. Para evaluar la TFGe en niños, debe usarse la fórmula adecuada. Dado que EQUORAL® puede alterar la función renal, es necesario realizar evaluaciones frecuentes. Si la TFGe disminuye más del 25 % respecto al nivel basal en más de una medición, la dosis de EQUORAL® debe reducirse en un 25–50 %. Si la disminución de la TFGe respecto al nivel basal supera el 35 %, debe considerarse una reducción adicional de la dosis de EQUORAL®. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores del paciente están dentro del rango normal de laboratorio. Si la reducción de la dosis no conduce a la recuperación de la TFGe en un mes, el tratamiento con EQUORAL® debe suspenderse.

Es necesario un monitoreo continuo de la presión arterial.

Antes de iniciar la terapia, debe determinarse la concentración de bilirrubina y otros parámetros para evaluar la función hepática. Durante el tratamiento, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos parámetros.

Se recomienda determinar la concentración de lípidos en suero, potasio, magnesio y ácido úrico antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

El monitoreo periódico de la concentración de ciclosporina en sangre puede ser útil cuando se utiliza por indicaciones no relacionadas con trasplante, por ejemplo, cuando EQUORAL® se administra junto con medicamentos que puedan afectar la farmacocinética de la ciclosporina, o en casos de respuesta clínica inusual (por ejemplo, eficacia insuficiente o mayor sensibilidad al medicamento, manifestada como alteración de la función renal).

La vía normal de administración es la vía oral. Al utilizar el concentrado para solución para infusión, deben realizarse cálculos cuidadosos para ajustar adecuadamente la dosis intravenosa equivalente a la oral. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el uso de ciclosporina.

La dosis diaria total no debe exceder los 5 mg/kg, excepto en pacientes con uveítis endógena que amenace la visión y en niños con síndrome nefrótico.

Para la terapia de mantenimiento, debe utilizarse la dosis más baja eficaz y bien tolerada, determinada individualmente.

El tratamiento con EQUORAL® debe suspenderse en pacientes en los que, tras un período establecido (para obtener información detallada, véase más adelante), no se logre una respuesta adecuada al tratamiento, o cuando la dosis efectiva no cumpla con las recomendaciones de seguridad establecidas.

Uveítis endógena

Para favorecer la remisión, la dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos tomas, hasta lograr la remisión de la inflamación uveal activa y mejoría de la agudeza visual. En casos refractarios, la dosis puede aumentarse temporalmente hasta 7 mg/kg/día.

Para lograr la remisión inicial o prevenir la recaída de la inflamación ocular, si no se logra un control adecuado con monoterapia con EQUORAL®, puede considerarse la administración combinada con un corticosteroide sistémico, por ejemplo, prednisona en dosis de 0,2–0,6 mg/kg o un fármaco equivalente. Tras 3 meses de tratamiento, la dosis de corticosteroide puede reducirse a la dosis más baja eficaz.

Debe suspenderse el uso de EQUORAL® si no se observa mejoría tras 3 meses de tratamiento.

Durante la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente hasta alcanzar la dosis más baja eficaz, que durante la remisión no debe exceder los 5 mg/kg/día.

Antes de administrar medicamentos inmunosupresores, debe descartarse una causa infecciosa de la uveítis.

La dosis diaria debe reducirse entre un 25 y un 50 % si la concentración de creatinina en plasma supera el nivel basal en más del 30 % en más de una medición, incluso si esta concentración se encuentra dentro de los límites normales.

Síndrome nefrótico

Para favorecer la remisión, la dosis diaria recomendada es de 5 mg/kg para adultos y 6 mg/kg para niños, dividida en dos tomas, siempre que la función renal sea normal, excepto por la proteinuria. Para pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial del medicamento no debe exceder los 2,5 mg/kg/día por vía oral.

Cuando la monoterapia con EQUORAL® no es satisfactoria, especialmente en pacientes resistentes a esteroides, puede ser útil la combinación de EQUORAL® con bajas dosis de corticosteroides orales.

El tiempo hasta la mejoría varía entre 3 y 6 meses, dependiendo del tipo de glomerulopatía. Si durante este período no se observa mejoría, el tratamiento con EQUORAL® debe suspenderse.

Las dosis deben ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y la seguridad, sin exceder 5 mg/kg/día para adultos y 6 mg/kg/día para niños.

Para la terapia de mantenimiento, las dosis deben reducirse gradualmente de forma individual hasta alcanzar el nivel más bajo eficaz.

Artritis reumatoide

Durante las primeras 6 semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos tomas. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente, si la tolerancia lo permite, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. El tratamiento con EQUORAL® puede continuarse hasta 12 semanas para lograr la máxima eficacia.

Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente hasta alcanzar la dosis más baja eficaz, según la tolerancia.

EQUORAL® puede administrarse en combinación con bajas dosis de corticosteroides y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). EQUORAL® también puede usarse en combinación con bajas dosis semanales de metotrexato si la monoterapia con este último es ineficaz. En este caso, EQUORAL® debe administrarse en una dosis inicial de 2,5 mg/kg, dividida en dos tomas diarias, con posibilidad de aumentar la dosis dentro de los límites de tolerancia.

Psoriasis

El tratamiento con EQUORAL® debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis. Debido a la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe individualizarse. Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día, dividida en dos tomas; si no se observa mejoría tras 1 mes de tratamiento, la dosis debe aumentarse gradualmente hasta un máximo de 5 mg/kg/día. El tratamiento debe suspenderse si no se logra una respuesta adecuada tras 6 semanas de administración diaria de 5 mg/kg/día, o si la dosis efectiva no cumple con las recomendaciones de seguridad establecidas.

En pacientes que requieran una mejoría especialmente rápida, una dosis inicial de 5 mg/kg/día es justificada. Puede considerarse la suspensión del tratamiento con EQUORAL® tras lograr una respuesta satisfactoria y su reanudación con la dosis efectiva previa en caso de recurrencia. Algunos pacientes pueden requerir terapia de mantenimiento continua.

Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente al nivel más bajo eficaz, sin exceder 5 mg/kg/día.

El uso de EQUORAL® debe suspenderse gradualmente si el período de remisión dura más de 6 meses. Sin embargo, el riesgo de recidiva tras la suspensión del medicamento es muy alto.

Dermatitis atópica

El tratamiento con EQUORAL® debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica. Debido a la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe individualizarse. Para adultos y adolescentes mayores de 16 años, la dosis recomendada es de 2,5–5 mg/kg/día, dividida en dos tomas.

Si la respuesta al tratamiento con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no es satisfactoria tras 2 semanas, la dosis diaria puede aumentarse rápidamente hasta la dosis máxima de 5 mg/kg. En casos muy graves, puede lograrse un control rápido y adecuado con una dosis inicial de 5 mg/kg/día. Tras alcanzar un efecto satisfactorio, la dosis debe reducirse gradualmente y, si es posible, suspender EQUORAL®. Las recurrencias posteriores pueden tratarse con la reanudación del medicamento.

El tratamiento debe suspenderse si en pacientes con dermatitis atópica no se observa mejoría suficiente tras un mes de tratamiento con 5 mg/kg/día.

Los datos actuales sobre el uso del medicamento para el tratamiento prolongado de la dermatitis atópica son limitados; por lo tanto, la duración recomendada de los ciclos individuales de tratamiento no debe exceder las 8 semanas.

Conversión de la forma farmacéutica original de ciclosporina a EQUORAL®

Los datos disponibles confirman que la conversión de la forma farmacéutica original de ciclosporina a EQUORAL® en una relación 1:1 proporciona concentraciones mínimas comparables de ciclosporina en sangre total. En muchos pacientes, pueden observarse concentraciones máximas (Cmáx) más altas y un aumento en la exposición al fármaco (AUC). En un pequeño porcentaje de pacientes, estos cambios pueden ser más pronunciados y tener relevancia clínica. Además, la absorción de ciclosporina de EQUORAL® presenta menor variabilidad, y la correlación entre las concentraciones mínimas de ciclosporina y su exposición (expresada como AUC) es más fuerte que en la forma farmacéutica original de ciclosporina.

Dado que el cambio de la forma farmacéutica original de ciclosporina a EQUORAL® puede provocar un aumento en la exposición a ciclosporina, deben seguirse las siguientes reglas.

En pacientes trasplantados, el tratamiento con EQUORAL® debe iniciarse con la misma dosis diaria que la utilizada previamente con la forma farmacéutica original de ciclosporina. El monitoreo inicial de las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre debe realizarse a los 4–7 días tras el cambio a EQUORAL®. Además, durante los primeros 2 meses tras el cambio, debe monitorearse la función renal y la presión arterial como parámetros clínicos de seguridad. Si las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre están fuera del rango terapéutico y/o se observa deterioro en los parámetros clínicos de seguridad, debe realizarse un ajuste de dosis adecuado.

En el tratamiento por indicaciones no relacionadas con trasplante, EQUORAL® debe administrarse en la misma dosis diaria que la forma farmacéutica original de ciclosporina.

A las 2, 4 y 8 semanas tras el cambio, debe realizarse monitoreo de la función renal y medición de la presión arterial. Si los resultados de más de una medición de presión arterial superan significativamente los niveles previos al cambio, o si la TFGe disminuye más del 25 % respecto al valor medido antes del inicio del tratamiento con la forma farmacéutica original de ciclosporina, la dos游戏副本

Reacciones adversas.

Entre las principales reacciones adversas relacionadas con la administración de ciclosporina se incluyen alteraciones de la función renal, temblor, hirsutismo, hipertensión arterial, diarrea, anorexia, náuseas y vómitos.

Numerosas reacciones adversas asociadas con el uso de ciclosporina dependen del régimen de dosificación y son reversibles al reducir la dosis.

En pacientes trasplantados, debido a la necesidad de utilizar una dosis inicial más alta y una terapia de mantenimiento más prolongada, las reacciones adversas son más frecuentes y más intensas que en pacientes con otras indicaciones para su uso.

Tras la administración intravenosa del medicamento se han observado reacciones anafilactoides.

Infecciones e infestaciones. En pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor que incluye ciclosporina o medicamentos que contienen ciclosporina, existe un riesgo aumentado de desarrollar diversas infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, parasitarias). Pueden presentarse tanto infecciones localizadas como infecciones sistémicas. Asimismo, pueden agravarse infecciones previas en la historia clínica, y la reactivación de infecciones causadas por poliomavirus puede conducir al desarrollo de nefropatía asociada con poliomavirus (PVAN) o encefalopatía multifocal progresiva asociada con el virus JC (PML). Se han notificado casos graves y/o con desenlace letal.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores, incluyendo bronquiolos, infecciones del tracto urinario, infección por citomegalovirus, sepsis e infección herpética.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos). En pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor que incluye ciclosporina o medicamentos que contienen ciclosporine, existe un riesgo aumentado de desarrollar linfomas y trastornos linfoproliferativos, otros tumores malignos, especialmente cutáneos. La frecuencia de aparición de tumores malignos aumenta con una inmunosupresión más intensa y prolongada. Algunos tumores malignos pueden tener un desenlace letal.

Del sistema hematopoyético y linfático: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico urémico, microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica.

Del metabolismo y nutrición: hiperlipidemia, hiperuricemia, hiperkalemia, hipomagnesemia, anorexia, hiperglucemia.

Del sistema nervioso: temblor, cefalea, migraña, parestesia, convulsiones, signos de encefalopatía (incluyendo el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)), tales como convulsiones, confusión, desorientación, lentitud de respuesta, excitación, insomnio, trastornos visuales, ceguera cortical, coma, parálisis, ataxia cerebelosa, polineuropatía motora, edema de la papila del nervio óptico, incluyendo el disco óptico, con posible alteración visual debida a hipertensión intracraneal benigna.

Del oído y del laberinto: alteraciones auditivas.

Del sistema cardiovascular: hipertensión arterial, sofocos.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival, úlcera gástrica y duodenal, pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar: alteración de la función hepática, hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal.

De la piel y del tejido subcutáneo: hirsutismo, erupciones cutáneas, acné, erupciones alérgicas, hipertricosis.

Del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos: espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular, miopatía, dolor en las extremidades.

De los riñones y del sistema urinario: alteración de la función renal.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: alteraciones del ciclo menstrual, ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: fiebre, fatiga, edemas, aumento de peso.

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones auditivas. Se han notificado alteraciones auditivas durante el período poscomercialización en pacientes con niveles elevados de ciclosporina.

Otras reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento. Se han notificado casos de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, formas ictericia de hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes que recibieron tratamiento con ciclosporina. En la mayoría de los casos, estos informes correspondieron a pacientes con enfermedades concomitantes significativas, afecciones subyacentes y otros factores agravantes, incluyendo complicaciones infecciosas y el uso concomitante de otros medicamentos con propiedades hepatotóxicas. En ocasiones, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado casos con desenlace letal.

Toxicidad renal aguda y crónica. Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la calcineurina (CNI), incluyendo ciclosporina y medicamentos que contienen ciclosporina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad renal aguda o crónica. En la toxicidad renal aguda se han notificado alteraciones del equilibrio iónico, tales como hiperkalemia, hipomagnesemia e hiperuricemia. Los casos de cambios morfológicos crónicos incluyeron hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial.

Se ha informado que, al utilizar dosis estándar de ciclosporina en niños a partir de 1 año de edad, el perfil de seguridad fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Envase.

10 cápsulas por blíster, 5 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Teva Czech Industries s.r.o.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Ostrowska 305/29, Komárov, 747 70 Opava, República Checa.