Экстенцеф

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Экстенцеф (Extencef)

Состав:

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит *цефепима гидрохлорид эквивалентно цефепиму 500 мг или 1000 мг.

*стерильная смесь цефепима гидрохлорида и L-аргинина.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим. Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий и обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет низкое сродство к хромосомно кодируемым β-лактамазам и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например Enterococcus faecalis, и метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomeratus, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia);

анаэробы: Bacteroides spp., B. melaninogenicus, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. (Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепима в плазме крови в разное время после однократного внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

Средний период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых людей, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти исключительно за счёт почечных механизмов регуляции — главным образом путём клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс — 110 мл/мин). С мочой выделяется приблизительно 85 % введенной дозы в виде неизменённого цефепима, 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Для пациентов в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы цефепима не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с более молодыми пациентами.

Исследования, проведённые с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении методом диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушением функции печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

При введении дозы цефепима 50 мг/кг каждые 12 часов кумуляции препарата не отмечалось, в то время как максимальная концентрация в плазме крови, площадь под кривой и период полувыведения увеличивались приблизительно на 15 % в стационарном состоянии при введении по схеме 50 мг/кг каждые 8 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические;
• септицемия.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений при интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении высоких доз аминогликозидов одновременно с лекарственным средством Экстенцеф необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Экстенцеф в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М натрия лактата для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы препарата Экстенцеф (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. В случае назначения препарата Экстенцеф вместе с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результат лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реагента Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов после трансплантации костного мозга на фоне угнетения его функции при злокачественных гематологических заболеваниях с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Необходимо точно установить, были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (в том числе в анамнезе), особенно колитом.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния при появлении диареи во время лечения препаратом Экстенцеф. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо проводить терапевтические мероприятия. Псевдомембранозный колит умеренной степени тяжести может исчезнуть после прекращения применения препарата. В случаях колита умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнения белков и назначения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин) дозу цефепима необходимо скорректировать с целью компенсации замедленной скорости выведения препарата почками. Поскольку при применении обычных доз цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, может увеличиваться экспозиция антибиотика, поддерживающую дозу цефепима для таких пациентов следует уменьшить. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В ходе пострегистрационного наблюдения за препаратами цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, угрожающие жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев было зафиксировано у пациентов с нарушением функции почек, которые получали дозы цефепима, превышающие рекомендованные. Иногда тяжелые реакции возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Предупреждения.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение (кроме профилактики послеоперационных осложнений) будет полезным; при этом такое назначение увеличивает риск появления бактерий, устойчивых к данному лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную оценку состояния пациента. В случае развития суперинфекции следует принять соответствующие меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто проходил длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов из группы риска и, при необходимости, назначить витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест, или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на сегодняшний день неизвестны.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось, поэтому Экстенцеф в период беременности можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим в очень незначительных количествах проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения Экстенцефом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние цефепима на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, однако следует учитывать, что при приеме препарата могут возникать побочные реакции со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек пациента. Рекомендации по дозировке препарата Экстенцеф для взрослых приведены в таблице.

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 мин. После завершения вводят дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Экстенцеф. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

При продолжительных (свыше 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после введения первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Экстенцеф с последующим введением метронидазола.

Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу лекарственного средства Экстенцеф необходимо скорректировать.

* В день проведения диализа инъекцию необходимо делать после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определить по приведенной ниже формуле:

Мужчины:

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = указанное выше значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится приблизительно 68 % от дозы лекарственного средства. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендуемых дозах 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом 48 часов.

Детям в возрасте от 1 до 2 месяцев. Экстенцеф назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение препаратом Экстенцеф, необходимо постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также для эмпирического лечения нейтропенической лихорадки составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (для пациентов с нейтропенической лихорадкой и бактериальным менингитом — каждые 8 часов).

Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более Экстенцеф назначают так же, как взрослым.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

или

Введение препарата. Экстенцеф можно вводить внутривенно (от 3–5 минут до 30 минут) или посредством глубокой внутримышечной инъекции в крупную мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы – gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для пациентов с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном введении Экстенцеф растворяют в стерильной воде для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида в соответствии с указанными ниже в таблице концентрациями. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Экстенцеф можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице.

При использовании лидокаина в качестве растворителя перед введением следует провести кожную пробу на переносимость и необходимо учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Экстенцеф можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Экстенцеф в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Приготовленные растворы препарата для внутримышечных и внутривенных инъекций пригодны для применения в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2−8 °С).

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы: при значительном превышении рекомендованных доз усиливаются проявления побочных эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Симптомы передозировки включают: энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой; миоклонию, эпилептиформные приступы, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: вагинит, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз;

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, судороги, миоклония, эпилептиформные приступы, изменение сознания, энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома);

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, боль в груди, тахикардия, кровотечение;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, диспепсия, колит (в том числе псевдомембранозный);

Со стороны дыхательной системы: кашель, нарушения дыхания, одышка, боль в горле;

Со стороны мочеполовой системы: зуд половых органов, почечная недостаточность, токсическая нефропатия, дисфункция почек;

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, эритема, синдром Стивенса − Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, эозинофилия, панцитопения, кровотечения;

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, холестаз, холестатическая желтуха;

Реакции в месте введения препарата: изменения в месте введения, включая при внутривенном введении – флебит и воспаление; при внутримышечном введении – боль и/или воспаление в месте инъекции;

Другие: периферические отеки кожи, изменение вкусовых ощущений, астения, лихорадка, потливость, боль в спине;

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина; увеличение протромбированного времени или частичного тромбопластинового времени (ПТВ) и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза, снижение уровня фосфора, гипокальциемия (чаще встречается у пожилых пациентов). Нет сообщений о клинических последствиях изменения уровня кальция или фосфора. Временное повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови; анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, транзиторная тромбоцитопения, повышение уровня кальция. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения, снижение гематокрита.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать в одном контейнере с другими лекарственными средствами.

Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 500 мг или 1000 мг препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флип-оф, обеспечивающей контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Астрал стеритеч Приват Лимитед
astral steritech Private Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

911, g.i.d.c., Макарпура, Вадодара, Гуджарат, 390 010, Индия
911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390 010, India (IND)

Заявитель.

М. Биотек Лтд
M. Biotech ltd

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom