Эксиджад

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭКСИДЖАД (EXJADE®)

Состав:

действующее вещество: deferasirox;

1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг деферасирокса;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергируемые.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснением) J 250 на одной стороне и NVR — на другой стороне.

таблетки по 500 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснением) J 500 на одной стороне и NVR — на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, образующие хелатные соединения с железом.

Код АТХ V03A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это трехзубчатый лиганд с высоким сродством к железу, образующий комплекс в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не приводит к стойкому снижению концентрации этих металлов в сыворотке крови.

В ходе метаболического исследования баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом препарат Эксиджад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг вызывал среднее чистое выведение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сут соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эксиджад изучали у 411 взрослых (в возрасте от 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузий крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным заболеваниям, при которых необходимы трансфузии, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врождённые и приобретённые анемии (миеодиспластический синдром (МДС), синдром Диамонда – Блэкфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до –0,4 и –8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно, а уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до –36 и –926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят редкие переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно использовать для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на исходном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджадом в дозе 10–30 мг/кг/сут в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджада по сравнению с дефероксамином в анализе общей популяции пациентов. Согласно анализу полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени, получавших Эксиджад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), преимущество в эффективности не было продемонстрировано. У пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг/г, получавших Эксиджад (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), преимущество эффективности не было установлено из-за дисбаланса в дозировке двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, получавшим дефероксамин, не изменяли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше, чем доза, указанная в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получали Эксиджад.

Согласно доклиническим и клиническим исследованиям, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза Эксиджада численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация по дозировке не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией Эксиджад в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к уменьшению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией.

Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование было проведено у 225 пациентов с МДС (низкий/1-го уровня риск) и трансфузионным перенасыщением железом. Результаты этого исследования позволяют предположить положительное влияние деферасирокса на беспрепятственное выживание (БПВ, составная конечная точка, включающая сердечно-сосудистые и печеночные нарушения, не приведшие к летальному исходу) и на уровень ферритина в сыворотке крови. Профиль безопасности соответствовал предыдущим исследованиям у взрослых пациентов с МДС.

В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, в котором 267 детей в возрасте от 2 до <6 лет (на момент включения в исследование) с трансфузионным гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимой разницы в профиле безопасности и переносимости препарата Эксиджад у детей в возрасте от 2 до <6 лет по сравнению с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33% выше верхней границы нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (4,3%). Отдельные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы наблюдались соответственно у 20,0% и 8,3% из 145 пациентов, завершивших исследование.

В ходе исследования безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациента с синдромами талассемии, зависящей от трансфузий, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался сопоставимый профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток.

У пациентов с синдромами талассемии, не зависящей от трансфузий, и перенасыщением железом лечение препаратом Эксиджад оценивали в одногодичном рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сут, по 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности была изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через двенадцать месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг/сут Эксиджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени снизилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг/кг/сут), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень феритина в сыворотке крови снизился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг/кг/сут), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме (Tmax) через 1,5–4 часа. Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70 %. Суммарная экспозиция (AUC) была выше примерно в 2 раза при приёме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира > 50 % калорий) и примерно на 50 % при приёме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (примерно на 13–25 %) повышена при приёме за 30 минут до еды с нормальным или высоким содержанием жира.

Распределение.

Деферасирокс в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; объём распределения у взрослых — около 14 л.

Биотрансформация.

Глюкуронидирование — это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и последующая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев приём колестирамина после однократной дозы деферасирокса приводил к 45 % снижению его экспозиции (AUC).

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Каталлизируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (около 8 %). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксиуреей in vitro не наблюдалось.

Выведение.

Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84 % дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимально (8 % дозы). Средний период полувыведения (t1/2) составляет от 8 до 16 ч. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность.

Cmax и AUC0-24ч деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного дозирования экспозиция возрастала с коэффициентом кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особые группы пациентов.

Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после однократного и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливается индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пол. Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливается индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровней трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы.

В ходе клинического исследования с использованием однократных доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16 % у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда – Пью) и на 76 % у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cmax деферасирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22 %. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с тяжелой бета-талассемией в возрасте от 6 лет.

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у следующих пациентов:

• у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с тяжелой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых трансфузий крови (≥ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы);
• у пациентов в возрасте от 2 лет с тяжелой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие редких трансфузий крови (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы);
• у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями.

Лечение хронического перенасыщения железом, требующего хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Клиренс креатинина < 60 мл/мин или сывороточный креатинин более чем в 2 раза превышающий соответствующую возрастную норму.

Высокий риск миелодиспластического синдрома и других гематологических и негематологических злокачественных новообразований, при которых не ожидается польза от хелатной терапии из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Безопасность применения Эксиджуада в сочетании с другими хелаторами железа не установлена. Поэтому его не следует комбинировать с другими железохелатными терапиями.

Биодоступность деферасирокса различной степени повышалась при применении вместе с пищей. Поэтому Эксиджуад необходимо принимать натощак, по крайней мере за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время каждый день.

Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджуада (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44 % (90 % ДИ: 37–51 %). Таким образом, одновременное применение Эксиджуада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджуада. Следует контролировать уровень ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу Эксиджуада.

Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механизмистическом исследовании по определению уровня внутрипеченочной утилизации.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджуада и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к снижению экспозиции мидазолама до 17 % (90 % ДИ: 8–26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, метаболизирующимися через CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилем, эрготамином).

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг/сут) с репаглидином, субстратом CYP2C8, принятого в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглидина приблизительно в 2,3 раза (90 % ДИ [2,03–2,63]) и в 1,6 раза (90 % ДИ [1,42–1,84]) соответственно. Поскольку взаимодействие с дозами репаглидина, превышающими 0,5 мг, не установлено, одновременного применения деферасирокса с репаглидином следует избегать. Если комбинация необходима, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключить взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджуада как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84 % (90 % ДИ: 73 % до 95 %). Cmax при приёме разовой дозы не нарушалось, однако ожидается увеличение Cmax теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение Эксиджуада с теофиллином не рекомендуется. Если Эксиджуад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключить взаимодействие между Эксиджуадом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.

Одновременное применение Эксиджуада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки Эксиджуад не рекомендуется принимать одновременно с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение Эксиджуада с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение Эксиджуада с антикоагулянтами также может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. При комбинации деферасирокса с этими веществами требуется тщательный клинический контроль.

Одновременное применение деферасирокса и бусульфана приводило к увеличению экспозиции бусульфана (AUC), однако механизм взаимодействия остается неопределенным. В случае возможности следует проводить оценку фармакокинетических параметров (AUC, клиренса) контрольной дозы бусульфана с целью коррекции дозы.

Особенности применения.

Функция почек.

Применение Эксиджада изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах возрастной нормы.

В ходе клинических исследований у приблизительно 36 % пациентов наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхнего предела нормы. У примерно двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, уровень возвращался ниже 33 % без коррекции дозы. У оставшейся трети пациентов повышение креатинина сыворотки крови не всегда поддавалось коррекции снижением дозы или прекращением применения препарата. Случаи острой почечной недостаточности регистрировались при дальнейшем постмаркетинговом наблюдении за применением Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек приводило к почечной недостаточности, требовавшей временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови не установлены. Особое внимание следует уделять контролю уровня креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, а также у пациентов, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличение частоты нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось при увеличении дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать возможность повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек.

Рекомендуется оценивать уровень креатинина сыворотки крови до начала терапии и повторно после её начала. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (рассчитываемый по формулам Кокрофта – Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина С в плазме крови следует контролировать еженедельно в течение первого месяца лечения или изменения терапии Эксиджадом, а затем — ежемесячно. Пациенты с анамнезом заболеваний почек и пациенты, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более склонны к развитию осложнений. Следует обеспечивать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения препаратом Эксиджад. У большинства таких пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Показатели кислотно-щелочного равновесия следует контролировать в соответствии с клиническими показаниями у данной группы пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Эксиджад у пациентов, у которых развивается метаболический ацидоз.

В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях тяжелой почечной тубулопатии (синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанной с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, у пациентов, принимавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых наблюдаются изменения психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксиджад.

Таблица 1

Коррекция дозы и приостановление лечения с целью контроля функции почек

*НН: нижняя граница нормы

**ВН: верхняя граница нормы

Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Рассмотрение вопроса о снижении дозы или приостановлении лечения возможно при выявлении отклонений по показателям тубулярной функции почек и/или в соответствии с клиническими показаниями:

• протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и далее — ежемесячно);
• глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, а также при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии (по показаниям).

Почечная тубулопатия в основном регистрировалась у детей и подростков с бета-талассемией, получавших препарат Эксиджад.

Пациентов следует направить к специалисту по нефрологии, а при необходимости провести специальные исследования (например, биопсию почек), если, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии:

• уровень креатинина в сыворотке крови остаётся значительно повышенным и
• наблюдаются стойкие отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони).

Функция печени.

Повышение показателей функции печени отмечалось у пациентов, получавших Эксиджад. В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, включая летальные, у пациентов, принимавших Эксиджад. Тяжелые формы, связанные с нарушениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, могут наблюдаться у пациентов, получающих деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов с изменениями психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксиджад. Следует с осторожностью обеспечивать адекватную гидратацию пациентов с уменьшением объема циркулирующей крови (например, при диарее или рвоте), особенно у детей в острой фазе заболевания. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая уже существующие хронические заболевания печени (в том числе цирроз и гепатит С), а также полиорганную недостаточность. Роль деферасирокса в качестве способствующего или усугубляющего фактора не может быть исключена.

Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем — 1 раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в сыворотке, которое нельзя объяснить другими причинами, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений в показателях функции печени или после их возвращения к нормальным значениям можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в более низкой дозе с последующим постепенным её увеличением.

Препарат Эксиджад не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью).

Таблица 2

Рекомендации по проведению контроля безопасности.

У пациентов с прогнозируемой короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза терапии Эксиджадом может быть ограничена и может быть перевешена рисками. Вследствие этого, лечение таких пациентов препаратом Эксиджад не рекомендуется.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности, диареи).

Существуют ограниченные данные по применению у детей с талассемией, не зависящей от трансфузий. Поэтому терапию Эксиджадом следует проводить совместно с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения детей с тяжелым перенасыщением железом при талассемии, не зависящей от трансфузий, врач должен учитывать, что последствия длительного воздействия у таких пациентов на сегодняшний день неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт.

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, которые применяли Эксиджад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложнённых перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, имевших гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны информировать пациентов о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии Эксиджадом. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта или кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение Эксиджада и немедленно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм³ (50 × 10⁹/л).

Поражения кожи.

Во время лечения Эксиджадом могут появляться высыпания на коже. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если лечение было прервано из-за высыпаний, после их исчезновения терапию можно возобновить в более низкой дозе с последующим постепенным повышением. В тяжёлых случаях такое возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приёмом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и побочную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или приводить к летальным исходам. При подозрении на развитие тяжёлых кожных побочных реакций лечение препаратом Эксиджад следует немедленно прекратить и не возобновлять. При назначении препарата пациентов следует информировать о симптомах тяжёлых кожных реакций, которые необходимо тщательно контролировать.

Реакции повышенной чувствительности.

Случаи серьёзных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отёк) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует возобновлять у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска развития анафилактического шока.

Органы зрения и слуха.

Были зарегистрированы случаи нарушений слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и с регулярными интервалами (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая офтальмоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии.

Поражения со стороны крови.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и об обострении анемии у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство из этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с недостаточностью костного мозга. Однако не может быть исключена вспомогательная или усугубляющая роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых развивается цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы.

Рекомендуется ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и предотвращения состояния перенасыщения хелатами. Снижение дозы или более тщательный контроль функции почек и печени, а также контроль ферритина в сыворотке крови рекомендуются в периоды лечения высокими дозами и когда уровни ферритина в сыворотке крови приближаются к желаемому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно снижается ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты анализов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать с целью выявления тенденций. Результаты также следует отметить в карте пациента.

В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако в качестве общего предостережения при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузий у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие с регулярными интервалами (каждые 12 месяцев).

Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжёлого перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжёлой перегрузкой железом в ходе длительного лечения препаратом Эксиджад.

Вспомогательные вещества.

Этот препарат содержит лактозу. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тяжёлым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается препаратом, не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют.

В исследованиях на животных была выявлена определённая токсичность на репродуктивную функцию при введении материнских токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В качестве предостережения применение Эксиджада в период беременности не рекомендуется, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Препарат Эксиджад может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции во время приёма препарата Эксиджад.

Период кормления грудью.

В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и обширно выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство выявлено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эксиджадом не рекомендуется.

Фертильность.

Нет данных о фертильности у человека. У животных не было выявлено нежелательного влияния на фертильность самок или самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Эксиджад на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Трансфузионное перенасыщение железом.

Начальная и поддерживающая терапия препаратом Эксиджад должны проводиться врачами, имеющими опыт лечения хронического перенасыщения железом. Рекомендуется начинать лечение после проведения около 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о хроническом перенасыщении железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) необходимо рассчитать и округлить до ближайшей дозировки целой таблетки.

Целью железосвязывающей терапии является выведение железа, введенного при трансфузиях, и, при необходимости, снижение уже существующей концентрации железа в организме.

При проведении хелатотерапии следует соблюдать осторожность для минимизации риска перенасыщения хелатами у всех пациентов.

Дозировка.

Начальная доза.

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг массы тела.

Пациентам, которым требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Пациентам, которым не требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассмотреть возможность увеличения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Пациентам с хорошей клинической реакцией на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведён на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг/кг/сут).

Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клиническую реакцию пациента и рассмотреть возможность увеличения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Эксиджад каждые 3–6 месяцев на основании изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно на 5–10 мг/кг в зависимости от индивидуальной реакции пациента и терапевтических целей (поддержание или снижение уровня железа). У пациентов, у которых применение препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 40 мг/кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад при применении в дозах свыше 30 мг/кг на сегодняшний день ограничены (после увеличения дозы за 264 пациентами проводилось наблюдение в среднем в течение 1 года). При очень неудовлетворительном контроле гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимальная доза 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не достигается дозами свыше 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах, и необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе свыше 40 мг/кг, поскольку опыт его применения ограничен.

Пациентам, применяющим препарат в дозе свыше 30 мг/кг, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы на 5–10 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови стабильно ниже 2500 мкг/л и демонстрируют тенденцию к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), дозу необходимо снижать постепенно на 5–10 мг/кг, чтобы поддерживать значения сывороточных уровней ферритина в пределах желаемого диапазона и минимизировать риск перенасыщения хелатами. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий.

Хелатную терапию следует начинать только при наличии перенасыщения железом (концентрация железа в печени [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухого веса [dw] или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это возможно. При проведении хелатной терапии следует соблюдать осторожность у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий.

*Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом оценки степени перенасыщения железом.

Начальная доза.

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад для пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и минимизации риска перенасыщения хелатами. Через 3–6 месяцев лечения следует рассмотреть возможность постепенного повышения дозы на 5–10 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2000 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем, при условии хорошей переносимости препарата. Не рекомендуется назначать препарат в дозах свыше 20 мг/кг, поскольку опыт применения более высоких доз у пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, отсутствует.

Для пациентов, у которых показатель LIC не определяли, а уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг.

Для пациентов, которым доза была повышена до > 10 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг или ниже, когда показатель LIC < 7 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л.

Прекращение лечения.

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC < 3 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, поэтому повторное лечение не может быть рекомендовано.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как указано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности, диареи), поэтому необходимо тщательно наблюдать за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение Эксиджада у пациентов с нарушением функции почек не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение препарата Эксиджад у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлда–Пью). Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда–Пью) дозу следует снизить на 50 %. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно.

Способ применения.

Эксиджад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100–200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток необходимо смыть небольшим объемом воды или сока и также выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком.

Дети.

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и минимизации риска перенасыщения хелатами. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем.

У детей в возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может требовать более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальнейшее титрование — индивидуальным.

Для детей с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, доза не должна превышать 10 мг/кг. У этих пациентов тщательный контроль показателя LIC и уровней ферритина в сыворотке крови необходим для предотвращения перенасыщения хелатами: помимо ежемесячной оценки уровней ферритина в сыворотке крови, показатель LIC следует тщательно контролировать каждые три месяца, если уровень ферритина в сыворотке крови составляет ≤ 800 мкг/л.

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей от рождения до 23 месяцев еще не установлены.

Передозировка.

Ранними признаками острой передозировки являются желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушениях функции печени и почек, включая случаи повышения уровня печеночного фермента и креатинина с последующим восстановлением после прекращения лечения. Случайное однократное введение дозы 90 мг/кг привело к синдрому Фанкони, который исчез после лечения.

Специфического антидота для деферасирокса не существует. Следует применять стандартные процедуры по устранению последствий передозировки, а также симптоматическое лечение в зависимости от клинической ситуации.

Побочные реакции.

Во время лечения препаратом Эксиджа у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе, а также кожные высыпания. О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у более старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.

В ходе клинических исследований примерно у 36 % пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом такое повышение у большинства пациентов оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, однако имеются данные о том, что в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не происходило. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты на показатели функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались редко; также рекомендуются ежегодные обследования.

При применении препарата Эксиджа сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и побочную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — панцитопения¹, тромбоцитопения¹, усиление анемии¹, нейтропения¹.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)¹.

Нарушения метаболизма и нарушения питания: неизвестно — метаболический ацидоз¹.

Со стороны психики: нечасто — тревожность, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, нечасто — головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто — катаракта, макулопатия; редко — неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — снижение слуха.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко — воспаление пищевода; неизвестно — гастроинтестинальная перфорация¹, острый панкреатит¹.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно — печеночная недостаточность^1,2.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания, зуд; нечасто — нарушение пигментации; редко — побочная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS); неизвестно — синдром Стивенса – Джонсона¹, гиперсенситивный васкулит¹, крапивница¹, мультиформная эритема¹, алопеция¹, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН)¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина в крови; часто — протеинурия; нечасто — нарушение функции канальцев² (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно — острая почечная недостаточность^1,2, тубулоинтерстициальный нефрит¹, нефролитиаз¹, острый тубулярный некроз¹.

Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто — повышение температуры тела, отек, утомляемость.

¹ Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе постмаркетинговых исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно достоверно установить частоту или причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

² Сообщалось о тяжелых формах, связанных с нарушением сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии.

В 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2 % случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (в 0,3 % случаев) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, при применении деферазирокса. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечалось нарушение функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития тяжелого острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).

Ретроспективный метаанализ данных по 2102 взрослым и детям с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузий, способ применения и продолжительность лечения), проходивших лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях продолжительностью до пяти лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина снизилось на 13,2 % у взрослых пациентов (95 % ДИ: –14,4 % до –12,1 %; n=935) и на 9,9 % (95 % ДИ: –11,1 % до –8,6 %; n=1142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, получавших лечение более одного года (n=250 более пяти лет), в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось.

В одногодичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, и с перегрузкой железом диарея (9,1 %), высыпания (9,1 %) и тошнота (7,3 %) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, наблюдавшимися у пациентов при приеме препарата Эксиджа в дозе 10 мг/кг/сут. Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 % и 1,8 % пациентов, получавших Эксиджа в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз от верхней границы нормы было зарегистрировано у 1,8 % пациентов, получавших Эксиджа в дозе 10 мг/кг/сут.

Дети.

В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших деферазирокс в течение периода до 5 лет, не были нарушены.

О диарее сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у более старших пациентов.

Почечная тубулопатия в основном регистрировалась у детей и подростков с бета-талассемией, принимавших Эксиджа.

Данные постмаркетингового опыта указывают на более высокую частоту сообщений о случаях метаболического ацидоза у детей на фоне синдрома Фанкони. Сообщалось об остром панкреатите, особенно у детей и подростков.

Несовместимость.

Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и медленного диспергирования соответственно.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблеток в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма Штайн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
2. Сандоз С.Р.Л. / Sandoz S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.