Exjade

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXJADE®

Composición:

Principio activo: deferasirox;

1 tableta contiene 250 mg o 500 mg de deferasirox;

Excipientes: lactosa monohidrato, crospovidona, celulosa microcristalina, povidona (K30), laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas dispersables.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 250 mg: tabletas casi blancas, redondas, planas, con bordes biselados, con la inscripción (grabado) J 250 en un lado y NVR en el otro lado.

Tabletas de 500 mg: tabletas casi blancas, redondas, planas, con bordes biselados, con la inscripción (grabado) J 500 en un lado y NVR en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes quelantes del hierro.

Código ATC V03A C03.

Propiedades farmacodinámicas.

Deferasirox es un agente quelante activo por vía oral con alta selectividad y actividad frente al hierro (III). Es un ligando tridentado con alta afinidad por el hierro, que se une a este en una proporción 2:1. Deferasirox favorece la eliminación del hierro principalmente a través de las heces. Tiene baja afinidad por el cinc y el cobre y no provoca niveles persistentemente bajos de estos metales en el suero sanguíneo.

En un estudio metabólico de balance de hierro realizado en adultos con talasemia e hipercarga de hierro, Exjade® en dosis diarias de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción media neta de 0,119, 0,329 y 0,445 mg de hierro/kg de peso corporal/día, respectivamente.

Eficacia y seguridad clínicas.

Exjade® se ha estudiado en 411 adultos (de 16 años en adelante) y 292 niños (de 2 a 16 años) con sobrecarga crónica de hierro secundaria a transfusiones sanguíneas. Entre los niños, 52 tenían entre 2 y 5 años. Las principales afecciones que requieren transfusiones incluyen talasemia beta, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndrome mielodisplásico [SMD], síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento con dosis de 20 y 30 mg/kg de peso corporal al día durante un año en adultos y niños con talasemia beta sometidos a transfusiones frecuentes produjo una reducción en los indicadores de hierro corporal total; la concentración de hierro en el hígado disminuyó en promedio aproximadamente a –0,4 y –8,9 mg de hierro/g de hígado (biopsia en peso seco), respectivamente, y el nivel de ferritina en suero disminuyó en promedio aproximadamente a –36 y –926 µg/l, respectivamente. Con estas mismas dosis, la relación entre excreción y absorción de hierro fue de 1,02 (índice de balance de hierro neto) y 1,67 (índice de excreción de hierro neto), respectivamente. Exjade® produjo respuestas similares en pacientes con otras formas de anemia. Una dosis diaria de 10 mg/kg de peso corporal durante un año puede mantener los niveles de hierro en el hígado y de ferritina en suero, y puede inducir un balance de hierro neto en pacientes que reciben transfusiones infrecuentes o transfusiones de intercambio. El nivel de ferritina en suero, evaluado mensualmente, refleja los cambios en la concentración de hierro en el hígado. Los cambios en el nivel de ferritina en suero pueden utilizarse para monitorear la respuesta adecuada al tratamiento con el medicamento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardíaca normal al inicio) obtenidos mediante resonancia magnética (RM) indican que el tratamiento con Exjade® en dosis de 10 a 30 mg/kg/día durante 1 año también puede reducir los niveles de hierro en el corazón (en promedio, el T2 en RM aumentó de 18,3 a 23 milisegundos).

El análisis principal de un estudio comparativo fundamental con 586 pacientes con talasemia beta e hipercarga de hierro por transfusiones no demostró ventaja de eficacia de Exjade® frente a deferoxamina en el análisis de la población total de pacientes. Según el análisis de los resultados de este estudio, en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro en el hígado ≥ 7 mg de hierro/g de hígado que recibieron Exjade® (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (de 35 a ≥ 50 mg/kg), no se demostró ventaja en eficacia. En pacientes con concentración de hierro en el hígado < 7 mg/g que recibieron Exjade® (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (de 20 a 35 mg/kg), no se estableció ventaja en eficacia debido a un desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio ocurrió porque a los pacientes que recibieron deferoxamina no se les modificó la dosis que ya estaban tomando antes del estudio, incluso si era superior a la indicada en el protocolo. Cincuenta y seis pacientes menores de 6 años participaron en este estudio fundamental, de los cuales 28 recibieron Exjade®.

Según estudios preclínicos y clínicos, Exjade® puede tener una actividad similar a la de la deferoxamina cuando se utiliza en una relación de dosis 2:1 (es decir, la dosis de Exjade® es numéricamente igual a la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosificación no se ha evaluado prospectivamente en ensayos clínicos.

Además, en pacientes con concentración de hierro en el hígado ≥ 7 mg de hierro/g de hígado con anemias raras diversas o anemia falciforme, Exjade® en dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo una reducción en la concentración de hierro en el hígado y en la ferritina en suero en comparación con los niveles en pacientes con talasemia beta.

Se realizó un estudio aleatorizado controlado con placebo en 225 pacientes con SMD (riesgo bajo/nivel 1) e hipercarga de hierro por transfusiones. Los resultados de este estudio sugieren un efecto positivo de deferasirox sobre la supervivencia libre de eventos (SLE, punto final compuesto que incluye alteraciones cardiovasculares y hepáticas no fatales) y sobre el nivel de ferritina en suero. El perfil de seguridad fue consistente con estudios previos en adultos con SMD.

En un estudio no experimental de 5 años, en el que 267 niños de 2 a <6 años (al momento de la inclusión) con hemosiderosis por transfusiones recibieron deferasirox, no se observaron diferencias clínicamente significativas en el perfil de seguridad y tolerabilidad de Exjade® en niños de 2 a <6 años en comparación con la población general de adultos y niños mayores, incluyendo un aumento del nivel de creatinina en suero > 33 % por encima del límite superior normal en ≥ 2 ocasiones consecutivas (3,1 %) y un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces por encima del límite superior normal (4,3 %). Casos aislados de aumento de ALT y aspartato aminotransferasa se observaron en 20,0 % y 8,3 %, respectivamente, de los 145 pacientes que completaron el estudio.

Durante un estudio de seguridad de las tabletas recubiertas con película de deferasirox, 173 pacientes adultos y pediátricos con talasemia dependiente de transfusiones o síndrome mielodisplásico recibieron tratamiento durante 24 semanas. Se observó un perfil de seguridad comparable entre las tabletas recubiertas con película y las tabletas dispersables.

En pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones y sobrecarga de hierro, el tratamiento con Exjade® se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un año de duración. En el estudio se comparó la eficacia de dos regímenes diferentes de deferasirox (dosis iniciales de 5 y 10 mg/kg/día, 55 pacientes en cada grupo) frente a placebo (56 pacientes). Se incluyeron 145 adultos y 21 niños. El parámetro principal de eficacia fue el cambio en la concentración de hierro en el hígado (CHH) respecto al valor basal tras 12 meses de tratamiento. Uno de los parámetros secundarios de eficacia fue el cambio en la concentración de ferritina en suero respecto al valor basal tras doce meses de tratamiento. Con una dosis inicial de 10 mg/kg/día, Exjade® produjo una reducción en los indicadores de hierro corporal total. En promedio, la concentración de hierro en el hígado disminuyó en 3,80 mg de hierro/g de peso seco en los pacientes que recibieron Exjade® (dosis inicial de 10 mg/kg/día) y aumentó en 0,38 mg de hierro/g de peso seco en los que recibieron placebo (p < 0,001). En promedio, el nivel de ferritina en suero disminuyó en 222,0 µg/l en los pacientes que recibieron Exjade® (dosis inicial de 10 mg/kg/día) y aumentó en 115 µg/l en los que recibieron placebo (p < 0,001).

Propiedades farmacocinéticas.

Absorción.

Tras la administración oral, deferasirox alcanza la concentración máxima en plasma (Tmax) entre 1,5 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasirox es de aproximadamente el 70 %. La exposición total (AUC) fue aproximadamente 2 veces mayor cuando se tomó con un desayuno rico en grasas (contenido de grasa > 50 % de las calorías) y aproximadamente un 50 % mayor con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (AUC) de deferasirox aumentó moderadamente (aproximadamente entre un 13 y un 25 %) cuando se tomó 30 minutos antes de una comida con contenido normal o alto en grasas.

Distribución.

Deferasirox se une en gran medida (99 %) a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina sérica; el volumen de distribución en adultos es de aproximadamente 14 l.

Biotransformación.

La glucuronidación es la vía metabólica principal de deferasirox, seguida de su eliminación por vía biliar. Probablemente ocurre una desconjunción de los glucurónidos en el intestino y su posterior reabsorción (circulación enterohepática): en un estudio con voluntarios sanos, la administración de colestiramina tras una dosis única de deferasirox provocó una reducción del 45 % en su exposición (AUC).

Deferasirox es glucuronizado principalmente por la UDP-glucuroniltransferasa 1A1 y, en menor grado, por la UDP-glucuroniltransferasa 1A3. El metabolismo oxidativo catalizado por CYP450 de deferasirox en humanos es mínimo (alrededor del 8 %). In vitro, no se observó inhibición del metabolismo de deferasirox por la hidroxíurea.

Eliminación.

Deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84 % de la dosis). La excreción renal de deferasirox y sus metabolitos es mínima (8 % de la dosis). El período medio de eliminación (t1/2) medio es de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) participan en la excreción biliar de deferasirox.

Linealidad/no linealidad.

La Cmax y la AUC0-24h de deferasirox aumentan casi linealmente con la dosis hasta alcanzar el estado de equilibrio. Tras dosis múltiples, la exposición aumenta con un coeficiente de acumulación de 1,3 a 2,3.

Grupos de pacientes especiales.

niños. La exposición total a deferasirox en adolescentes (de 12 a 17 años) y niños (de 2 a 12 años) tras administración única y múltiple fue menor que en adultos. En niños menores de 6 años, la exposición fue un 50 % menor que en adultos, lo que no tiene consecuencias clínicas, ya que la dosificación se ajusta individualmente según la respuesta al tratamiento.

sexo. El aclaramiento aparente de deferasirox en mujeres es moderadamente más bajo (17,5 %) que en hombres, sin consecuencias clínicas, ya que la dosificación se ajusta individualmente según la respuesta al tratamiento.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética de deferasirox en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) no ha sido estudiada.

Alteración de la función renal o hepática. La farmacocinética de deferasirox en pacientes con alteración de la función renal o hepática no ha sido estudiada. No se observa efecto sobre la farmacocinética de deferasirox con aumentos de las transaminasas hepáticas hasta 5 veces por encima del límite superior normal.

En un estudio clínico con dosis únicas de deferasirox de 20 mg/kg, la exposición aumentó en promedio un 16 % en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la escala de Child-Pugh) y un 76 % en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh), en comparación con pacientes con función hepática normal. El valor medio de Cmax de deferasirox aumentó un 22 % en pacientes con alteración hepática leve o moderada. La exposición aumentó 2,8 veces en un paciente con alteración hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones múltiples de sangre (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos) en pacientes con talasemia beta mayor a partir de 6 años de edad.

Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones de sangre cuando la terapia con deferoxamina está contraindicada o no es eficaz en los siguientes pacientes:

• pacientes de 2 a 5 años de edad con talasemia beta mayor y sobrecarga de hierro debida a transfusiones frecuentes de sangre (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos);
• pacientes a partir de 2 años de edad con talasemia beta mayor y sobrecarga de hierro debida a transfusiones infrecuentes de sangre (< 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos);
• pacientes a partir de 2 años de edad con otras anemias.

Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro que requiere terapia quelante cuando la terapia con deferoxamina está contraindicada o no es eficaz en pacientes a partir de 10 años de edad con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Combinación con otra terapia quelante del hierro, ya que la seguridad de tales combinaciones no ha sido establecida.

Depuración de creatinina < 60 ml/min o creatinina sérica más de dos veces por encima del límite superior normal para la edad.

Alto riesgo de síndrome mielodisplásico y otros tumores hematológicos y no hematológicos malignos cuando no se espera beneficio de la terapia quelante debido a la rápida progresión de la enfermedad.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se ha establecido la seguridad del uso de Exjade en combinación con otros quelantes del hierro. Por lo tanto, no debe combinarse con otras terapias quelantes del hierro.

La biodisponibilidad del deferasirox aumenta en distinto grado cuando se administra junto con alimentos. Por ello, Exjade debe tomarse en ayunas, al menos 30 minutos antes de las comidas, preferiblemente a la misma hora todos los días.

El metabolismo del deferasirox depende de las enzimas UDP-glucuroniltransferasas. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de Exjade (dosis única de 30 mg/kg) y rifampicina, un potente inductor de UDP-glucuroniltransferasa (dosis repetida de 600 mg/día), provocó una reducción de la exposición al deferasirox hasta en un 44 % (IC del 90 %: 37–51 %). Por lo tanto, la administración concomitante de Exjade con potentes inductores de UDP-glucuroniltransferasa (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) puede provocar una disminución de la eficacia de Exjade. Se debe controlar el nivel de ferritina sérica del paciente durante y después del tratamiento combinado y, si es necesario, ajustar la dosis de Exjade.

La colestiramina reduce significativamente la exposición al deferasirox, según se demostró en un estudio mecanicista de evaluación de la utilización hepática interna.

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de Exjade y midazolam (un sustrato marcador del CYP3A4) provocó una reducción de la exposición al midazolam hasta en un 17 % (IC del 90 %: 8–26 %). En condiciones clínicas, este efecto podría ser más pronunciado. Por lo tanto, debido al posible descenso de la eficacia, debe tenerse precaución al combinar deferasirox con sustancias que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox, como inhibidor moderado del CYP2C8 (30 mg/kg/día), con repaglinida, sustrato del CYP2C8, en dosis única de 0,5 mg, aumentó el AUC y el Cmax de repaglinida aproximadamente en 2,3 veces (IC del 90 % [2,03–2,63]) y en 1,6 veces (IC del 90 % [1,42–1,84]), respectivamente. Dado que no se ha establecido la interacción con dosis de repaglinida superiores a 0,5 mg, debe evitarse la administración concomitante de deferasirox con repaglinida. Si la combinación es necesaria, se debe realizar un control clínico riguroso y control de glucemia. No pueden descartarse interacciones entre deferasirox y otros sustratos del CYP2C8, como el paclitaxel.

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de Exjade como inhibidor del CYP1A2 (dosis repetida de 30 mg/kg/día) y teofilina, sustrato del CYP1A2 (dosis única de 120 mg), provocó un aumento del AUC de teofilina hasta en un 84 % (IC del 90 %: 73 % a 95 %). El Cmax tras una dosis única no se alteró, pero se espera un aumento del Cmax de teofilina con el uso prolongado. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Exjade con teofilina. Si se administran conjuntamente Exjade y teofilina, se debe controlar la concentración de teofilina y considerar la posibilidad de reducir su dosis. No puede descartarse la interacción entre Exjade y otros sustratos del CYP1A2. Para sustancias que se metabolizan principalmente por el CYP1A2 y que tienen un índice terapéutico bajo (por ejemplo, clozapina, tizanidina), se aplican las mismas recomendaciones que para la teofilina.

No se ha estudiado oficialmente la administración concomitante de Exjade con antiácidos que contienen aluminio. Aunque el deferasirox tiene una afinidad menor por el aluminio que por el hierro, no se recomienda tomar las tabletas de Exjade junto con antiácidos que contengan aluminio.

La administración concomitante de Exjade con sustancias que tienen un potencial ulcerogénico conocido, como AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis altas), corticosteroides o bifosfonatos orales, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal. La administración concomitante de Exjade con anticoagulantes también puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Se requiere un control clínico riguroso cuando se combina deferasirox con estas sustancias.

La administración concomitante de deferasirox y busulfán provocó un aumento de la exposición al busulfán (AUC), aunque el mecanismo de interacción sigue sin aclararse. Siempre que sea posible, se debe evaluar los parámetros farmacocinéticos (AUC, aclaramiento) de una dosis de control de busulfán con el fin de ajustar la dosis.

Características de uso.

Función renal.

El uso de Exjade ha sido estudiado únicamente en pacientes con niveles basales de creatinina en suero dentro del rango normal para su edad.

Durante los estudios clínicos, aproximadamente en el 36 % de los pacientes se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de creatinina en suero superior al 33 % en ≥ 2 ocasiones consecutivas, a veces por encima del límite superior normal. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con aumento de creatinina en suero regresaron a niveles inferiores al 33 % sin necesidad de ajuste de dosis. En el resto de un tercio, el aumento de la creatinina en suero no siempre respondió a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento. Durante el seguimiento poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia renal aguda con el uso de Exjade. En algunos casos, el deterioro de la función renal condujo a insuficiencia renal que requirió diálisis temporal o permanente.

Las causas del aumento de la creatinina en suero no han sido esclarecidas. Se debe prestar especial atención al control de la creatinina en suero en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que inhiben la función renal, así como en pacientes que reciben dosis altas de Exjade y/o tienen una baja frecuencia de transfusiones (< 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos o < 2 unidades/mes en adultos). Aunque no se observó un aumento en eventos adversos renales tras incrementar la dosis hasta 30 mg/kg durante los estudios clínicos, no puede descartarse la posibilidad de un mayor riesgo de efectos adversos renales.

Se recomienda evaluar la creatinina en suero antes de iniciar la terapia y repetir la evaluación tras el inicio del tratamiento. La creatinina en suero, el aclaramiento de creatinina (calculado mediante las fórmulas de Cockcroft-Gault o MDRD en adultos y la fórmula de Schwartz en niños) y/o los niveles plasmáticos de cistatina C deben controlarse semanalmente durante el primer mes de tratamiento o tras cualquier cambio en la terapia con Exjade, y posteriormente mensualmente. Los pacientes con antecedentes de enfermedad renal y aquellos que reciben medicamentos que inhiben la función renal son más propensos a complicaciones. Se debe mantener una hidratación adecuada en pacientes que desarrollen diarrea o vómitos.

Durante los estudios poscomercialización se han notificado casos de acidosis metabólica asociada al tratamiento con Exjade. En la mayoría de estos pacientes se observaron alteraciones de la función renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi), diarrea o estados que alteran el equilibrio ácido-base. Se debe controlar el equilibrio ácido-base según las indicaciones clínicas en este grupo de pacientes. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Exjade en pacientes que desarrollen acidosis metabólica.

Durante los estudios poscomercialización también se han notificado casos de tubulopatía renal grave (síndrome de Fanconi) e insuficiencia renal asociada con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía por hiperamonemia en pacientes que recibían deferazox, principalmente en niños. Se recomienda tener en cuenta el riesgo de desarrollar encefalopatía por hiperamonemia y medir los niveles de amoníaco en pacientes que presenten alteraciones del estado mental de etiología desconocida durante el tratamiento con Exjade.

Tabla 1

Ajuste de la dosis e interrupción del tratamiento para controlar la función renal

*LNN: límite inferior normal

**UNN: límite superior normal

El tratamiento puede reiniciarse dependiendo de los parámetros individuales. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento pueden considerarse ante la aparición de alteraciones en los marcadores de la función tubular renal y/o según indicaciones clínicas:

• proteinuria (la prueba debe realizarse antes del inicio del tratamiento y posteriormente mensualmente);
• glucosuria en pacientes sin diabetes mellitus, y niveles bajos de potasio, fósforo, magnesio o uratos en suero, fosfaturia, aminoaciduria (control según sea necesario).

La tubulopatía renal se ha observado principalmente en niños y adolescentes con beta-talasemia que han recibido EXJADE.

Los pacientes deben derivarse a un especialista en medicina renal, y posteriormente podrían realizarse estudios especializados (como biopsia renal), si a pesar de la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento:

• la creatinina en suero permanece significativamente elevada y
• persisten alteraciones en otras funciones renales (por ejemplo, proteinuria, síndrome de Fanconi).

Función hepática.

Se han observado elevaciones en las pruebas hepáticas en pacientes que han recibido EXJADE. Se han notificado casos poscomercialización de insuficiencia hepática, algunos de ellos fatales, en pacientes tratados con EXJADE. Pueden presentarse formas graves asociadas con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía hiperamoniémica en pacientes que reciben deferazox, principalmente en niños. Se recomienda considerar el riesgo de encefalopatía hiperamoniémica y medir los niveles de amoníaco en pacientes que presenten alteraciones del estado mental de etiología desconocida durante el tratamiento con EXJADE. Debe tenerse precaución y asegurar una adecuada hidratación en pacientes con hipovolemia (por ejemplo, diarrea o vómitos), especialmente en niños con enfermedad aguda. La mayoría de los informes de insuficiencia hepática correspondieron a pacientes con enfermedades concomitantes graves, incluyendo enfermedad hepática crónica preexistente (como cirrosis y hepatitis C) e insuficiencia multiorgánica. No puede descartarse el papel del deferazox como factor contribuyente o agravante.

Se recomienda verificar los niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente una vez al mes. Si se observa un aumento sostenido y progresivo de las transaminasas en suero que no pueda atribuirse a otras causas, debe suspenderse el tratamiento con EXJADE. Tras identificar la causa de las alteraciones en las pruebas de función hepática o tras la normalización de éstas, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el tratamiento con EXJADE a una dosis más baja, con posterior aumento progresivo.

EXJADE no se recomienda en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Tabla 2

Recomendaciones para el control de seguridad.

En pacientes con una esperanza de vida prevista corta (por ejemplo, con un alto riesgo de síndrome mielodisplásico), especialmente cuando las enfermedades concomitantes pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas, el beneficio del tratamiento con EXJADE puede estar limitado y puede verse superado por los riesgos. Por consiguiente, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con EXJADE.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes de edad avanzada debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas (en particular diarrea).

Existen datos limitados en niños con talasemia no dependiente de transfusiones. Por lo tanto, el tratamiento con EXJADE debe realizarse junto con el monitoreo del paciente para detectar reacciones adversas y determinar los niveles de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con EXJADE en niños con sobrecarga severa de hierro y talasemia no dependiente de transfusiones, el médico debe tener en cuenta que las consecuencias del efecto a largo plazo en estos pacientes aún no son conocidas.

Aparato gastrointestinal.

Se han registrado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que recibieron EXJADE. En algunos pacientes se observaron múltiples úlceras. Se han notificado casos de úlceras complicadas por perforación gastrointestinal. También se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales fatales, especialmente en pacientes de edad avanzada con neoplasias hematológicas malignas y/o recuentos bajos de plaquetas. Los médicos deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de úlceras y hemorragias gastrointestinales durante la terapia con EXJADE. Si se presenta una úlcera gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal superior, se debe interrumpir el uso de EXJADE y se debe iniciar inmediatamente una evaluación y tratamiento adicionales. Debe tenerse precaución en pacientes que toman EXJADE simultáneamente con medicamentos que tienen un potencial ulcerogénico conocido (como AINEs, corticosteroides o bifosfonatos orales), así como en pacientes que toman anticoagulantes y en aquellos con recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/mm³ (50 x 10⁹/L).

Alteraciones cutáneas.

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. En la mayoría de los casos, las erupciones desaparecen espontáneamente. Si el tratamiento se interrumpió debido a la erupción, puede reiniciarse a una dosis más baja y aumentar gradualmente tras la desaparición de la erupción. En casos graves, esta reintroducción puede realizarse combinada con un tratamiento corto con esteroides orales. Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones adversas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o provocar resultados fatales. Si se sospecha la aparición de reacciones cutáneas adversas graves, el tratamiento con EXJADE debe interrumpirse inmediatamente y no debe reiniciarse. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves y deben vigilarse cuidadosamente.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han registrado casos de reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que recibieron EXJADE, principalmente durante el primer mes de tratamiento. Ante la aparición de tales reacciones, se debe suspender EXJADE y administrar un tratamiento medicamentoso adecuado. No se debe reiniciar el uso de deferasirox en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad debido al riesgo de shock anafiláctico.

Órganos de la visión y la audición.

Se han notificado casos de alteraciones auditivas (pérdida de audición) y visuales (opacidad del cristalino, neuritis óptica, alteraciones de la retina). Se recomienda realizar exámenes auditivos y visuales (incluyendo oftalmoscopia) antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se detectan alteraciones durante el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Alteraciones hematológicas.

Existen notificaciones poscomercialización de leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o empeoramiento de estas alteraciones) y empeoramiento de la anemia en pacientes que recibieron EXJADE. La mayoría de estos pacientes ya tenían alteraciones hematológicas preexistentes, frecuentemente asociadas con insuficiencia medular. Sin embargo, no puede descartarse un papel contribuyente o agravante del medicamento. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen citopenia de etiología desconocida.

Otros factores.

Se recomienda un control mensual de la ferritina sérica para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y evitar el estado de sobrecarga por quelantes. Se recomienda la reducción de la dosis o un control más riguroso de la función renal y hepática, así como del nivel de ferritina sérica, durante los períodos de tratamiento con dosis altas y cuando los niveles de ferritina sérica se aproximen al rango deseado. Si el nivel de ferritina sérica disminuye constantemente por debajo de 500 µg/L (en sobrecarga de hierro por transfusiones) o por debajo de 300 µg/L (en síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones), se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas de creatinina sérica, ferritina sérica y transaminasas séricas deben registrarse y evaluarse regularmente para detectar tendencias. Los resultados también deben anotarse en la historia clínica del paciente.

En dos estudios clínicos, el crecimiento y desarrollo sexual de niños tratados con EXJADE durante 5 años no se vieron afectados. Sin embargo, como medida preventiva general, durante el tratamiento de la sobrecarga de hierro por transfusiones en niños se debe controlar periódicamente (cada 12 meses) el peso corporal, el crecimiento y el desarrollo sexual.

La disfunción cardíaca es una complicación conocida de la sobrecarga severa de hierro. La función cardíaca debe evaluarse en pacientes con sobrecarga severa de hierro durante el tratamiento prolongado con EXJADE.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene lactosa. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes con deficiencia hereditaria rara de galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, se considera prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos clínicos sobre el efecto del deferasirox en el embarazo.

En estudios en animales se observó cierta toxicidad sobre la función reproductiva al administrar dosis tóxicas para la madre. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Como medida preventiva, no se recomienda el uso de EXJADE durante el embarazo, a menos que existan indicaciones esenciales para la vida.

El medicamento EXJADE puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adicionales o alternativos no hormonales durante el tratamiento con EXJADE.

Período de lactancia.

En estudios en animales se observó que el deferasirox se excreta rápidamente y de forma extensa en la leche materna. No se observaron efectos en la descendencia. No se sabe si el deferasirox se excreta en la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

Fertilidad.

No existen datos sobre fertilidad en humanos. En animales no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad de machos o hembras.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de EXJADE en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes que experimenten efectos adversos como mareo deben abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Sobrecarga transfusional de hierro.

El tratamiento inicial y de mantenimiento con el medicamento Exjade debe ser realizado por médicos con experiencia en el manejo de la sobrecarga crónica de hierro. Se recomienda iniciar el tratamiento tras aproximadamente 20 transfusiones (≈100 ml/kg) de concentrado de eritrocitos o cuando existan datos clínicos que indiquen sobrecarga crónica de hierro (por ejemplo, concentración de ferritina sérica > 1000 µg/l). Las dosis (en mg/kg) deben calcularse y redondearse al valor de dosificación más cercano correspondiente a una tableta entera.

El objetivo de la terapia quelante del hierro es eliminar el hierro introducido mediante transfusiones y, si es necesario, reducir la concentración existente de hierro en el organismo.

Debe tenerse precaución durante la terapia quelante para minimizar el riesgo de sobrecarga de quelantes en todos los pacientes.

Dosis.

• Dosis inicial.*

La dosis diaria recomendada inicial de Exjade es de 20 mg/kg de peso corporal.

En pacientes que requieren reducción de niveles elevados de hierro en el organismo y que reciben más de 14 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente > 4 unidades/mes en un adulto), la dosis diaria inicial puede ser de 30 mg/kg. En pacientes que no requieren reducción de niveles elevados de hierro y que reciben menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente < 2 unidades/mes en un adulto), la dosis diaria inicial puede ser de 10 mg/kg. Debe monitorizarse la respuesta del paciente y considerarse la posibilidad de aumentar la dosis si no se alcanza un efecto adecuado.

En pacientes con buena respuesta clínica al tratamiento con deferoxamina, puede administrarse una dosis inicial de Exjade equivalente a la mitad de la dosis de deferoxamina (por ejemplo, un paciente que recibe deferoxamina a una dosis de 40 mg/kg/día durante 5 días puede pasar a una dosis diaria inicial de Exjade de 20 mg/kg/día).

Si la dosis diaria es inferior a 20 mg/kg de peso corporal, debe monitorizarse la respuesta clínica del paciente y considerarse la posibilidad de aumentar la dosis si no se obtiene un efecto suficiente.

• Ajuste de la dosis.*

Se recomienda controlar mensualmente los niveles séricos de ferritina y ajustar la dosis de Exjade cada 3-6 meses según las variaciones en los niveles séricos de ferritina, si es necesario. El ajuste de la dosis debe realizarse progresivamente en incrementos o decrementos de 5-10 mg/kg, según la respuesta individual del paciente y los objetivos terapéuticos (mantener o reducir los niveles de hierro). En pacientes en los que el uso del medicamento a una dosis de 30 mg/kg no proporciona un control adecuado (por ejemplo, niveles séricos de ferritina persistentemente superiores a 2500 µg/l sin tendencia decreciente con el tiempo), puede considerarse el uso de dosis hasta de 40 mg/kg. Actualmente, los datos sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de Exjade con dosis superiores a 30 mg/kg son limitados (tras el aumento de la dosis, se observó a 264 pacientes durante un promedio de 1 año). En caso de un control muy insatisfactorio de la hemosiderosis con dosis de hasta 30 mg/kg, un aumento adicional (hasta un máximo de 40 mg/kg) puede no lograr un control satisfactorio, y deben considerarse opciones alternativas de tratamiento. Si no se logra un control adecuado con dosis superiores a 30 mg/kg, no debe continuarse el tratamiento con estas dosis y deben considerarse otras opciones terapéuticas. No se recomienda administrar el medicamento en dosis superiores a 40 mg/kg, ya que la experiencia con estas dosis es limitada.

A los pacientes que reciben el medicamento en dosis superiores a 30 mg/kg se les debe considerar una reducción progresiva de la dosis en 5-10 mg/kg al alcanzar un control adecuado (por ejemplo, niveles séricos de ferritina persistentemente inferiores a 2500 µg/l y con tendencia decreciente con el tiempo). En pacientes cuyos niveles séricos de ferritina alcancen el valor deseado (generalmente entre 500 y 1000 µg/l), la dosis debe reducirse gradualmente en 5-10 mg/kg para mantener los niveles séricos de ferritina dentro del rango deseado y minimizar el riesgo de sobrecarga de quelantes. Si los niveles séricos de ferritina disminuyen continuamente por debajo de 500 µg/l, debe interrumpirse el tratamiento.

Síndromes talasémicos no transfusionales.

La terapia quelante del hierro solo debe iniciarse en presencia de sobrecarga de hierro (concentración de hierro en hígado [LIC] ≥ 5 mg Fe/g peso seco [dw] o niveles séricos de ferritina estables > 800 µg/l). El parámetro LIC es prioritario para determinar la sobrecarga de hierro y debe utilizarse siempre que sea posible. Debe tenerse precaución durante la terapia quelante en todos los pacientes para minimizar el riesgo de sobrecarga de quelantes.

Tabla 3

Dosis recomendadas en síndromes talasémicos no transfusionales.

*La determinación de la concentración de hierro en el hígado es el método preferido para evaluar el grado de sobrecarga de hierro.

Dosis inicial.

La dosis diaria recomendada inicial de Exjade para pacientes con síndromes de talasemia no transfusion-dependientes es de 10 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de la dosis.

Se recomienda monitorear mensualmente los niveles séricos de ferritina para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y minimizar el riesgo de sobrecarga por quelatos. Después de 3 a 6 meses de tratamiento, se debe considerar el aumento progresivo de la dosis en 5-10 mg/kg si el valor de LIC (carga de hierro hepático) del paciente es ≥ 7 mg Fe/g peso seco o si los niveles séricos de ferritina son estables en > 2 000 µg/l sin tendencia descendente, siempre que el medicamento sea bien tolerado por el paciente. No se recomienda administrar el medicamento en dosis superiores a 20 mg/kg, ya que no existe experiencia con dosis superiores en pacientes con síndromes de talasemia no transfusion-dependientes.

Para pacientes a quienes no se ha determinado el valor de LIC y cuyos niveles séricos de ferritina son ≤ 2 000 µg/l, la dosis no debe exceder los 10 mg/kg.

Para pacientes a quienes se ha aumentado la dosis a > 10 mg/kg, se recomienda reducir la dosis a 10 mg/kg o menos cuando el valor de LIC sea < 7 mg Fe/g peso seco o cuando los niveles séricos de ferritina sean ≤ 2 000 µg/l.

Interrupción del tratamiento.

El tratamiento debe interrumpirse tras alcanzar un nivel satisfactorio de hierro corporal (valor de LIC < 3 mg Fe/g peso seco o niveles séricos de ferritina < 300 µg/l). No existen datos sobre el reinicio del tratamiento en pacientes que presenten una nueva acumulación de hierro tras haber alcanzado un nivel satisfactorio, por lo tanto, no puede recomendarse el reinicio del tratamiento.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Las recomendaciones de dosificación para pacientes de edad avanzada son las mismas que las descritas anteriormente. Durante los estudios clínicos, en los pacientes de edad avanzada se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas en comparación con pacientes más jóvenes (especialmente diarrea), por lo que se debe vigilar cuidadosamente la aparición de efectos adversos que puedan requerir ajuste de la dosis.

Pacientes con disfunción renal.

El uso de Exjade en pacientes con disfunción renal no ha sido estudiado y está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min.

Pacientes con disfunción hepática.

No se recomienda el uso de Exjade en pacientes con disfunción hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh). En pacientes con disfunción hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh), la dosis debe reducirse al 50 %. El medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes. Se debe monitorear la función hepática en todos los pacientes cada 2 semanas durante el primer mes y luego mensualmente.

Vía de administración.

Exjade debe tomarse una vez al día en ayunas, 30 minutos antes de las comidas, preferiblemente a la misma hora. Las tabletas dispersables deben mezclarse en un vaso de agua, jugo de naranja o jugo de manzana (100-200 ml) hasta obtener una suspensión homogénea. Tras tragar la suspensión, cualquier residuo debe eliminarse con una pequeña cantidad adicional de agua o jugo, que también debe beberse. Las tabletas no deben masticarse ni tragarse enteras.

Pacientes pediátricos.

Las recomendaciones de dosificación para niños de 2 a 17 años son las mismas que para adultos. Se recomienda monitorear mensualmente los niveles séricos de ferritina para evaluar la respuesta al tratamiento y minimizar el riesgo de sobrecarga por quelatos. Al calcular la dosis, debe tenerse en cuenta el cambio en el peso corporal de los niños con el tiempo.

En niños de 2 a 5 años, la exposición al fármaco es menor que en adultos. Por ello, este grupo de edad podría requerir dosis más altas que los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, ajustándose luego individualmente.

Para niños con síndromes de talasemia no transfusion-dependientes, la dosis no debe exceder los 10 mg/kg. En estos pacientes, un control riguroso del valor de LIC y de los niveles séricos de ferritina es necesario para evitar la sobrecarga por quelatos: además del monitoreo mensual de los niveles séricos de ferritina, se debe controlar cuidadosamente el valor de LIC cada tres meses si el nivel sérico de ferritina es ≤ 800 µg/l.

La seguridad y eficacia de Exjade en niños desde el nacimiento hasta los 23 meses aún no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Los primeros signos de sobredosificación aguda son trastornos gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. Se han notificado alteraciones en la función hepática y renal, incluyendo casos de aumento de enzimas hepáticas y creatinina, con recuperación tras la interrupción del tratamiento. La administración accidental de una dosis única de 90 mg/kg provocó síndrome de Fanconi, que desapareció tras el tratamiento.

No existe antídoto específico para el deferazirox. Se deben aplicar procedimientos estándar para el manejo de la sobredosificación, así como tratamiento sintomático según el criterio médico.

Reacciones adversas.

Durante el tratamiento con Exjade en adultos y niños, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron trastornos gastrointestinales: principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal, así como erupciones cutáneas. La diarrea se notificó con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años que en pacientes mayores. Estas reacciones son dependientes de la dosis, generalmente de intensidad leve o moderada; en la mayoría de los casos desaparecen incluso con la continuación del tratamiento.

Durante los estudios clínicos, aproximadamente en el 36 % de los pacientes se observó un aumento dependiente de la dosis en la concentración de creatinina en suero, aunque en la mayoría de los pacientes este aumento permaneció dentro de los límites normales. Se observó una disminución en el valor medio del aclaramiento de creatinina tanto en adultos como en niños con beta-talasemia y sobrecarga de hierro durante el primer año de tratamiento, pero hay evidencia de que en años posteriores no se observó una disminución adicional del valor medio del aclaramiento de creatinina. Se notificaron aumentos en los niveles de transaminasas hepáticas. Se recomienda realizar pruebas periódicas de función renal y hepática. Trastornos de la audición (hipoacusia) y de la visión (opacificación del cristalino) se observaron con frecuencia no común; también se recomiendan exámenes anuales.

Durante la administración de Exjade se han notificado reacciones cutáneas graves (RCG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones adversas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés).

La categoría de frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: desconocido – pancitopenia¹, trombocitopenia¹, empeoramiento de la anemia¹, neutropenia¹.

Sistema inmunitario: desconocido – reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia y angioedema)¹.

Trastornos del metabolismo y nutrición: desconocido – acidosis metabólica¹.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – ansiedad, trastornos del sueño.

Sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – vértigo.

Órganos de la visión: poco frecuentes – catarata, maculopatía; raras – neuritis óptica.

Órganos del oído y del laberinto: poco frecuentes – pérdida de audición.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: poco frecuentes – dolor de garganta.

Tracto gastrointestinal: frecuentes – diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia; poco frecuentes – hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras múltiples), úlcera duodenal, gastritis; raras – esofagitis; desconocido – perforación gastrointestinal¹, pancreatitis aguda¹.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – aumento de transaminasas; poco frecuentes – hepatitis, litiasis biliar; desconocido – insuficiencia hepática^1,2.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito; poco frecuentes – alteraciones de la pigmentación; raras – reacción adversa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); desconocido – síndrome de Stevens-Johnson¹, vasculitis por hipersensibilidad¹, urticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrólisis epidérmica tóxica (NET)¹.

Riñón y vías urinarias: muy frecuentes – aumento de creatinina en sangre; frecuentes – proteinuria; poco frecuentes – disfunción tubular² (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria; desconocido – insuficiencia renal aguda^1,2, nefritis tubulointersticial¹, nefrolitiasis¹, necrosis tubular aguda¹.

Trastornos generales y condiciones relacionadas con la administración del medicamento: poco frecuentes – fiebre, edema, fatiga.

¹ Reacciones adversas notificadas durante estudios poscomercialización a partir de informes espontáneos, para las cuales no siempre puede establecerse con fiabilidad la frecuencia o la relación causal con la exposición al medicamento.

² Se han notificado formas graves asociadas con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía hiperamoniémica.

En el 2 % de los casos se registraron cálculos biliares y trastornos asociados en las vías biliares. También en el 2 % de los casos se observó un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas. En ocasiones (0,3 % de los casos) se observó un aumento en los niveles de transaminasas hepáticas superior a 10 veces el límite superior normal, lo que indica el desarrollo de hepatitis. Durante los estudios poscomercialización se notificaron casos de insuficiencia hepática, a veces fatales, durante el uso de deferazirox. Durante los estudios poscomercialización también se notificaron casos de acidosis metabólica. En la mayoría de estos pacientes se observaron alteraciones de la función renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi), diarrea o estados que alteran el equilibrio ácido-base. Se observaron casos de pancreatitis aguda grave sin enfermedades biliares asociadas documentadas. Como con otros quelantes del hierro, se notificó una alta frecuencia de pérdida auditiva y opacificación del cristalino (catarata precoz).

Un metaanálisis retrospectivo de datos de 2102 adultos y niños con beta-talasemia y sobrecarga de hierro por transfusiones (incluyendo diferentes parámetros como intensidad de transfusión, vía de administración y duración del tratamiento), tratados en dos estudios clínicos aleatorizados y cuatro estudios abiertos con una duración de hasta cinco años, mostró que el valor medio del aclaramiento de creatinina disminuyó un 13,2 % en adultos (IC 95 %: –14,4 % a –12,1 %; n=935) y un 9,9 % (IC 95 %: –11,1 % a –8,6 %; n=1142) en niños durante el primer año de tratamiento. En la subpoblación de pacientes tratados por más de un año (n=250 durante más de cinco años), no se observó una disminución adicional del valor medio del aclaramiento de creatinina en años posteriores.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un año de duración en pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones y con sobrecarga de hierro, la diarrea (9,1 %), la erupción cutánea (9,1 %) y las náuseas (7,3 %) fueron los eventos adversos más frecuentes relacionados con el medicamento observados en pacientes que recibieron Exjade a una dosis de 10 mg/kg/día. Alteraciones en los niveles séricos de creatinina y en el aclaramiento de creatinina se registraron en el 5,5 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron Exjade a una dosis de 10 mg/kg/día. El aumento de las transaminasas hepáticas más de 2 veces respecto al valor basal y más de 5 veces respecto al límite superior normal se registró en el 1,8 % de los pacientes que recibieron Exjade a una dosis de 10 mg/kg/día.

Niños.

Durante dos estudios clínicos, el crecimiento y desarrollo sexual de los niños que recibieron deferazirox durante períodos de hasta 5 años no se vieron afectados.

La diarrea se notificó con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años que en pacientes mayores.

La tubulopatía renal se ha registrado principalmente en niños y adolescentes con beta-talasemia que recibieron Exjade.

Los datos de experiencia poscomercialización indican una mayor frecuencia de notificaciones de acidosis metabólica en niños en el contexto del síndrome de Fanconi. Se han notificado casos de pancreatitis aguda, especialmente en niños y adolescentes.

Incompatibilidades.

No se recomienda disolver el medicamento en bebidas gaseosas ni en leche debido a la formación de espuma y una dispersión lenta.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original para proteger del humedad a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 28 comprimidos por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.R.L. / Sandoz S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Rumania / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.