Эдоксакорд

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭДОКСАКОРД (EDOKSAKORD)

Состав:

действующее вещество: эдоксабан;

1 таблетка содержит эдоксабана (в форме тозилата моногидрата) 15 мг или 30 мг, или 60 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); крахмал прежелатинизированный; кросповидон; гидроксипропилцеллюлоза; стеарат магния;

оболочка:

таблетки по 15 мг: Opadry II Orange 32F230000: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль (макрогол); диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172);

таблетки по 30 мг: Opadry II Pink 32F240010: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль (макрогол); диоксид титана (Е 171); оксид железа красный (Е 172);

таблетки по 60 мг: Opadry II Yellow 32F220004: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль (макрогол); диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 15 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета;

таблетки по 30 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета;

таблетки по 60 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтовато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Эдоксабан. Код АТХ B01AF03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эдоксабан — высокоселективный прямой обратимый ингибитор фактора Ха, сериновой протеазы, являющейся последним звеном обычного каскада коагуляции. Эдоксабан подавляет свободный фактор Ха и активность протромбиназы. Подавление фактора Ха в каскаде коагуляции приводит к снижению образования тромбина, удлиняет время свёртывания крови и уменьшает риск образования тромба.

Фармакодинамические эффекты

Эдоксабан обеспечивает быстрое наступление фармакодинамического эффекта в течение 1–2 часов, что соответствует показателю максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) эдоксабана. Фармакодинамические эффекты, измеряемые с помощью анализа активности антифактора Ха, являются предсказуемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате подавления фактора Ха эдоксабан также удлиняет время свёртывания при определении протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется учитывать при мониторинге антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Влияние маркеров свёртывания крови при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан

Известно, что в клинических фармакологических исследованиях здоровые пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки с последующим применением однократной дозы эдоксабана 60 мг на 4-й день. Оценивалось влияние на ПВ и другие биомаркеры коагуляции (например, активность антифактора Ха, аЧТВ). После перехода на эдоксабан на 4-й день показатель ПВ был эквивалентен показателю, отмеченному на 3-й день приёма ривароксабана и апиксабана. Показатели аЧТВ были выше после применения эдоксабана с предыдущей терапией дабигатраном по сравнению с показателями после лечения только эдоксабаном. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом лечения дабигатраном, однако это не привело к удлинению времени кровотечения.

На основании приведённых данных при переходе с этих антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно применять вместо следующей запланированной дозы предыдущего антикоагулянта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии

Клиническая программа исследований применения эдоксабана при фибрилляции предсердий была разработана для демонстрации эффективности и безопасности двух групп доз эдоксабана по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и умеренным или высоким риском инсульта и системных эмболических явлений. Основной конечной точкой эффективности была комбинация инсульта и системных эмболических явлений. К вторичным конечным точкам эффективности относились: комбинация инсульта, системных эмболических явлений и сердечно-сосудистой смерти; серьёзное нежелательное сердечно-сосудистое явление (СНССЯ), представляющее собой комбинацию нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта, нелетального системного эмболического явления и смерти от сердечно-сосудистых причин или вследствие кровотечения; комбинация инсульта, системного эмболического явления и смерти от любых причин.

Цель основного анализа эффективности заключалась в том, чтобы продемонстрировать, что эдоксабан обладает не меньшей эффективностью по сравнению с варфарином в отношении первичного инсульта или системных эмболических явлений, возникающих в течение лечения или в течение трёх дней после получения последней дозы в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение. Эдоксабан в дозе 60 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с варфарином в отношении основного показателя эффективности — инсульта или системного эмболического явления.

Основной конечной точкой безопасности были тяжёлые кровотечения.

Отмечалось значительное снижение риска тяжёлых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний и других видов кровотечений в группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг по сравнению с группой лечения варфарином.

В группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг также наблюдалось значительное уменьшение количества летальных кровотечений по сравнению с группой лечения варфарином, что в основном обусловлено снижением числа случаев летальных внутричерепных кровоизлияний.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА [ВТЭ (венозная тромбоэмболия)]

Клиническая программа исследований эдоксабана при ВТЭ была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения эдоксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

В исследовании было установлено, что эдоксабан не уступает варфарину по первичному показателю эффективности — рецидивам ВТЭ.

Результаты по эффективности в предварительно определённых основных подгруппах (с применением сниженной дозы, при необходимости), включая возраст, массу тела, пол и состояние функции почек, соответствовали основным результатам по эффективности во всей популяции испытания.

Первичной конечной точкой безопасности была клинически значимая кровоточивость (тяжёлая или нетяжёлая, но клинически значимая).

В группе эдоксабана наблюдалось значительное снижение риска, по сравнению с варфарином, клинически значимых кровотечений, тяжёлых кровотечений или клинически значимых нетяжёлых кровотечений.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП с клиренсом креатинина (КК) > 100 мл/мин

С учётом совокупности данных по пациентам с НФП и высоким показателем КК (> 100 мл/мин), получающим эдоксабан в дозе 60 мг, ожидаемый ежегодный показатель ишемического инсульта/системной эмболии составляет ≤ 1 %. Увеличение дозы эдоксабана (более 60 мг) у пациентов с НФП с высоким КК (> 100 мл/мин) не обеспечивает большей защиты от инсульта и может быть связано с усилением побочных эффектов. Таким образом, этим пациентам рекомендуется режим приёма эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

Во время исследований наблюдалась низкая частота тяжёлых и клинически значимых нетяжёлых кровотечений и тромбоэмболии среди пациентов, которым проводилась кардиоверсия.

Дети

Безопасность, эффективность, фармакокинетика и фармакодинамика эдоксабана у пациентов от рождения до 18 лет с ВТЭ и сердечными заболеваниями с риском тромботических событий оценивались в двух исследованиях (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Первичной конечной точкой эффективности была совокупная конечная точка симптоматического рецидивирующего венозного тромбоэмболического заболевания, смерти вследствие ВТЭ и отсутствия изменений или увеличения тромботической нагрузки в течение первых 3 месяцев (запланированная продолжительность лечения составляла от 6 до 12 недель для детей от рождения до возраста менее 6 месяцев).

Дозы эдоксабана устанавливались в зависимости от возраста и веса. Снижение дозы рекомендовалось на основании клинических факторов, включая функцию почек и одновременное применение ингибиторов P-gp.

Отношение рисков для группы эдоксабана по сравнению с контрольной группой стандартной терапии составило 1,01 (95% ДИ: 0,59–1,72). Верхняя граница 95% ДИ (1,72) превышала заранее определённую границу не меньшей эффективности 1,5, следовательно, не меньшая эффективность эдоксабана по сравнению со стандартной терапией не была подтверждена.

Фармакокинетика.

Всасывание. После абсорбции максимальная концентрация эдоксабана в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 62 %. Приём пищи неравномерно повышает максимальную экспозицию, однако оказывает минимальное влияние на общую силу действия. Эдоксабан применялся в исследованиях с пищей и без. Эдоксабан плохо растворяется при значениях рН 6,0 и выше. Совместное применение ингибиторов протонной помпы не оказывает существенного влияния на силу действия эдоксабана.

Распределение. Эдоксабан имеет двухфазное распределение. Объём распределения составляет в среднем 107 л (стандартное отклонение 19,9 л).

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет приблизительно 55 %. Не наблюдается клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14) при дозировании один раз в день. Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.

Биотрансформация. Преимущественно в плазме крови эдоксабан обнаруживается в неизменённой форме. Эдоксабан метаболизируется путём гидролиза (опосредованного карбоксилэстеразой 1), конъюгации или окисления под действием CYP3A4/5 (< 10 %). Эдоксабан имеет три активных метаболита, основной из которых (М-4) образуется в ходе гидролиза, является активным и составляет менее 10 % концентрации исходного препарата у здоровых пациентов. Концентрация других метаболитов составляет менее 5 %. Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp), однако не является субстратом транспортеров захвата, таких как полипептидный транспортер органических анионов OATP1B1, транспортеры органических анионов ОАТ1 или ОАТ3 или транспортер органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом для OATP1B1.

Выведение. У здоровых лиц рассчитанный общий клиренс составляет 22 (± 3) л/ч; 50 % препарата выводится почками (11 л/ч). Почечный клиренс составляет приблизительно 35 % принятой дозы. Остальную часть клиренса обеспечивают метаболизм и выведение с желчевыводящими путями/кишечником. Период полувыведения препарата при пероральном применении составляет 10–14 часов.

Линейность. При применении доз от 15 мг до 60 мг эдоксабан демонстрирует приблизительно пропорциональную дозе фармакокинетику.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, с учётом показателей функции почек и массы тела, что возраст пациента не оказывает дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.

Нарушение функции почек

Показатель AUC (площадь под кривой зависимости «концентрация — время») у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой (КК > 50–80 мл/мин), умеренной (КК 30–50 мл/мин) и тяжёлой (КК < 30 мл/мин, диализ не применяется) степени повышался соответственно на 32 %, 74 % и 72 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменяется профиль метаболитов и образуется большее количество активных метаболитов.

Отмечена линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме крови и активностью антифактора Ха, независимая от функции почек.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, проходившие процедуру перитонеального диализа, имели на 93 % более высокую общую экспозицию по сравнению со здоровыми лицами.

Популяционное фармакокинетическое моделирование свидетельствует, что экспозиция увеличивается приблизительно вдвое у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Активность антифактора Ха в зависимости от показателя КК

Лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга — влияние на антикоагулянтное действие можно оценить с помощью калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, который является полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции эдоксабана могут помочь в принятии клинических решений, например при передозировке и неотложных хирургических вмешательствах.

После 4-часового сеанса гемодиализа отмечалось снижение общей экспозиции эдоксабана менее чем на 9 %.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести фармакокинетические и фармакодинамические показатели были аналогичны показателям, наблюдавшимся в контрольной группе здоровых лиц. Применение эдоксабана у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось.

Пол

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол пациента не оказывает дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.

Этническое происхождение

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что показатели максимальной и общей экспозиции у пациентов из Азии и пациентов, не принадлежащих к странам Азии, были сопоставимы.

Масса тела

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов с низкой массой тела (55 кг) показатели Cmax и AUC повышались соответственно на 40 % и 13 % по сравнению с пациентами со средним весом (84 кг). В исследовании (при применении по показаниям НФП и ВТЭ пациенты с массой тела ≤ 60 кг получали дозу эдоксабана, сниженную на 50 %, при этом у них отмечалась аналогичная эффективность и меньшее количество случаев кровотечений по сравнению с применением варфарина.

Фармакокинетический/фармакодинамический (ФК/ФД) взаимосвязь

ПВ, МНО (международное нормализованное отношение), аЧТВ и антифактор Ха линейно коррелировали с концентрацией эдоксабана. Также наблюдалась линейная корреляция между активностью антифактора Ха и концентрацией эдоксабана в плазме крови у детей в возрасте от рождения до 18 лет. В целом соотношение ФК/ФД было схожим между педиатрическими пациентами от рождения до 18 лет и взрослыми пациентами с ВТЭ. Однако вариабельность ФД вызвала значительную неопределённость в оценке этой взаимосвязи.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или несколькими факторами риска, такими как сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе, возраст 75 лет и старше.
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам лекарственного средства.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся высоким риском развития кровотечения, включая наличие или недавно перенесённую язвенную болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесённую травму головного или спинного мозга, недавно перенесённое хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или глазах, недавние внутричерепные кровоизлияния, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии.
• Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.
• Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических случаев смены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы») или введения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Период беременности или лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Следовательно, лекарственные средства или заболевания, увеличивающие опорожнение желудка и перистальтику кишечника, могут снижать растворение и абсорбцию эдоксабана.

Ингибиторы P-гп (Р-гликопротеина)

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортера P-гп. В фармакокинетических исследованиях одновременное применение эдоксабана с ингибиторами P-гп — циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом — приводило к повышению концентрации эдоксабана в плазме крови.

Одновременное применение эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом требует снижения дозы до 30 мг один раз в сутки.

Одновременное применение эдоксабана с хинидином, верапамилом или амиодароном не требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение эдоксабана с другими ингибиторами P-гп, включая ингибиторы ВИЧ-протеазы, не изучалось.

Эдоксабан в дозировке 30 мг один раз в сутки можно применять одновременно со следующими ингибиторами P-гп:

• Циклоспорин: одновременное применение однократной дозы циклоспорина 500 мг с однократной дозой эдоксабана 60 мг повышало AUC и Cmax эдоксабана в сыворотке крови на 73 % и 74 % соответственно.
• Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 5-й день повышал AUC и Cmax эдоксабана на 85 % и 46 % соответственно.
• Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 7-й день повышал AUC и Cmax эдоксабана на 85 % и 68 % соответственно.
• Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 4-й день повышал AUC и Cmax эдоксабана на 87 % и 89 % соответственно.

Эдоксабан в дозировке 60 мг один раз в сутки можно применять одновременно со следующими ингибиторами P-гп:

• Хинидин: при применении хинидина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в первый и четвёртый день и 3 раза в сутки во второй и третий день одновременно с однократной сопутствующей дозой эдоксабана 60 мг на 3-й день отмечалось повышение AUC эдоксабана за сутки на 77 % и Cmax на 85 % соответственно.
• Верапамил: при применении верапамила в дозе 240 мг 1 раз в сутки в течение одиннадцати дней одновременно с однократной дозой эдоксабана 60 мг на 10-й день наблюдалось повышение AUC и Cmax эдоксабана приблизительно на 53 %.
• Амиодарон: одновременное применение амиодарона в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с эдоксабаном 60 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC на 40 % и Cmax на 66 %. Это повышение не считалось клинически значимым. Известно, что в исследовании с участием пациентов с НФП эффективность и безопасность оказались сопоставимыми у пациентов, принимавших амиодарон одновременно, и у тех, кто не получал амиодарон одновременно.
• Кларитромицин: кларитромицин (500 мг дважды в сутки) в течение 10 дней с однократным приёмом дозы эдоксабана 60 мг на 9-й день увеличил AUC и Cmax эдоксабана приблизительно на 53 % и 27 % соответственно.

Индукторы P-гп

Одновременное применение эдоксабана с индуктором P-гп рифампицином приводило к снижению среднего AUC эдоксабана и сокращению периода полувыведения с возможным снижением фармакодинамических эффектов. Одновременное применение эдоксабана с другими индукторами P-гп (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой обыкновенный) может привести к снижению концентраций эдоксабана в плазме крови. Следует с осторожностью применять эдоксабан одновременно с индукторами P-гп.

Субстраты P-гп

Дигоксин: при применении эдоксабана 60 мг один раз в сутки в течение 1–14 дней с сопутствующим многократным применением дигоксина 0,25 мг два раза в сутки (на 8-й и 9-й дни) и 0,25 мг один раз в сутки (на 10-й и 14-й дни) отмечалось повышение Cmax эдоксабана на 17 % без какого-либо значимого влияния на AUC или почечный клиренс в равновесном состоянии. При изучении влияния эдоксабана на фармакокинетику дигоксина было установлено, что Cmax дигоксина увеличивается приблизительно на 28 %, а AUC — на 7 %. Это повышение не считалось клинически значимым. При применении эдоксабана одновременно с дигоксином корректировка дозы не требуется.

Антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗС/ИОЗН)

Антикоагулянты: одновременное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

АСК (ацетилсалициловая кислота): при одновременном применении АСК (100 мг или 325 мг) и эдоксабана увеличивается время кровотечения. Одновременное применение высоких доз АСК (325 мг) приводило к повышению показателей Cmax и AUC эдоксабана в равновесном состоянии. Не рекомендуется длительное одновременное применение высоких доз АСК и эдоксабана. Одновременное применение доз АСК выше 100 мг должно проводиться исключительно под медицинским наблюдением.

В клинических испытаниях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах, ≤ 100 мг/сут), других антитромбоцитарных средств и тиенопиридинов, что приводило к увеличению частоты больших кровотечений приблизительно в два раза по сравнению с монотерапией, при этом отмечались сопоставимые показатели как в группе применения эдоксабана, так и в группе варфарина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение низких доз АСК не влияло на максимальную или общую активность эдоксабана после однократной дозы.

Эдоксабан можно применять одновременно с низкими дозами АСК (≤ 100 мг/сут).

Ингибиторы агрегации тромбоцитов: в исследовании одновременное применение монотерапии тиенопиридинами (например клопидогрелем) приводило к повышению частоты клинически значимых кровотечений, хотя на фоне эдоксабана отмечался относительно более низкий риск, чем на фоне варфарина (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения эдоксабана с двойной антитромбоцитарной терапией или фибринолитиками крайне ограничен.

НПВП: одновременное применение напроксена и эдоксабана приводит к удлинению времени кровотечения по сравнению с монотерапией указанными препаратами. Напроксен не влияет на Cmax и AUC эдоксабана. Известно, что в клинических испытаниях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению числа случаев клинически значимых кровотечений. Не рекомендуется длительное применение НПВП с эдоксабаном.

СИОЗС/ИОЗН: как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск кровотечения у пациентов при одновременном применении с СИОЗС или ИОЗН, что обусловлено влиянием последних на функцию тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние эдоксабана на другие лекарственные средства

Эдоксабан повышал Cmax одновременно применяемого дигоксина на 28 %; однако это не повлияло на AUC. Эдоксабан не влиял на Cmax и AUC хинидина.

Эдоксабан снижал Cmax и AUC одновременно применяемого верапамила на 14 % и 16 % соответственно.

Особенности применения.

Эдоксабан 15 мг не назначается в качестве монотерапии, поскольку это может привести к снижению эффективности. Данный препарат показан исключительно в процессе перехода с эдоксабана в дозе 30 мг [с одним или более клиническими факторами повышения экспозиции (см. таблицу 1)] на АВК (антагонист витамина К) вместе с соответствующей дозой АВК (см. таблицу 2, раздел «Способ применения и дозы»).

Риск развития кровотечения

Эдоксабан повышает риск кровотечения и может вызывать тяжелые, потенциально угрожающие жизни кровотечения. Как и другие антикоагулянты, эдоксабан следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, сопровождающимися повышенным риском кровотечения. При развитии серьезного кровотечения применение препарата следует прекратить (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Известно, что в клинических исследованиях кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия возникали чаще при длительной терапии эдоксабаном, чем при лечении АВК. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.

Определенные категории пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неустановленной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Антикоагулянтный эффект эдоксабана невозможно надежно контролировать с помощью стандартных лабораторных исследований. Специфического средства для обратного антикоагулянтного действия на эдоксабан не существует (см. раздел «Передозировка»).

Гемодиализ слабо влияет на клиренс эдоксабана (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Одновременное применение эдоксабана и АСК у пациентов пожилого возраста требует осторожности из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции почек

Значения AUC в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК > 50–80 мл/мин), умеренной степени (КК 30–50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин, диализ не применяется) повышались по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с КК < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, лечение эдоксабаном не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Функция почек при ФП

При применении эдоксабана отмечалась тенденция к снижению эффективности с повышением КК по сравнению с адекватным использованием варфарина (см. раздел «Фармакодинамика»). Следовательно, пациентам с ФП и высоким КК эдоксабан следует применять исключительно после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.

Оценка функции почек: контроль показателей КК следует проводить в начале лечения у всех пациентов и далее по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Эдоксабан не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Эдоксабан следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы) или с уровнем общего билирубина выше верхней границы нормы в 1,5 раза и более не включались в клинические исследования. Поэтому эдоксабан следует применять с осторожностью для лечения данной категории пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени. Рекомендуется периодически проверять функцию печени у пациентов, получающих эдоксабан более одного года.

Прекращение лечения из-за хирургических и других вмешательств

Если антикоагулянтная терапия должна быть отменена для снижения риска развития кровотечения во время хирургических или других процедур, применение эдоксабана следует прекратить как можно раньше, не позднее чем за 24 часа до вмешательства.

Если процедуру нельзя отложить, необходимо оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства. Лечение эдоксабаном следует возобновить после проведения хирургических или других вмешательств, как только достигнут адекватный гемостаз, при этом следует учитывать, что антикоагулянтное действие эдоксабана проявляется через 1–2 часа после приема.

Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность парентерального введения антикоагулянта с последующим переходом на пероральный прием эдоксабана один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови, увеличивает риск кровотечения. К таким средствам относятся АСК, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромбоцитарные средства, фибринолитики, СИЗСС и НПВП при длительном применении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Искусственные клапаны сердца и стеноз митрального клапана средней или тяжелой степени

Действие эдоксабана не изучалось у пациентов с искусственными клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротеза клапана сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее, а также у пациентов со стенозом митрального клапана средней и тяжелой степени. Поэтому применение эдоксабана для лечения таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой или пациенты, которым требуется тромболизис или эмболэктомия легочной артерии

Эдоксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы НФГ пациентам с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой или пациентам, которым может быть проведена тромболизис или эмболэктомия легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность эдоксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком

Эффективность и безопасность эдоксабана при лечении и/или профилактике ВТЭ у пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая эдоксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтвержденными положительными результатами теста на все три антифосфолипидных антитела (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия прямыми пероральными антикоагулянтами повышает риск повторных тромботических явлений по сравнению с терапией АВК.

Лабораторные показатели

Несмотря на то, что лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга, влияние на антикоагулянтное действие может быть оценено с помощью калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, результаты которого могут помочь при принятии клинических решений в определенных ситуациях, например при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве (см. раздел «Фармакокинетика»).

Эдоксабан удлиняет значения стандартных тестов на свертывание крови, таких как ПТ, МНО и АЧТВ, в результате подавления фактора Ха. Однако изменения этих показателей свертывания крови при применении препарата в ожидаемом терапевтическом диапазоне незначительны и объясняются высокой степенью вариабельности, поэтому они не полезны для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию. Женщины с репродуктивным потенциалом должны избегать беременности в период лечения эдоксабаном.

Беременность. Эффективность и безопасность применения эдоксабана у беременных женщин не изучались. Результаты исследований на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, высокого риска развития кровотечений и способности эдоксабана проникать через плацентарный барьер препарат Эдоксакорд противопоказан к применению в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью. Эффективность и безопасность применения эдоксабана у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что эдоксабан выделяется с грудным молоком. Следовательно, препарат Эдоксакорд противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния эдоксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Эдоксакорд не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки.

Терапия эдоксабаном пациентов с ФП проводится в течение длительного времени.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки после первоначального парентерального применения антикоагулянта в течение не менее 5 дней (см. раздел «Фармакодинамика»). Не следует применять эдоксабан одновременно с парентеральным антикоагулянтом.

Длительность лечения ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ), а также профилактики рецидивов ВТЭ определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от лечения по сравнению с риском кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочную терапию (не менее 3 месяцев) проводят при наличии временных факторов риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация), тогда как более длительную терапию назначают при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.

Рекомендуемая доза при ФП и ВТЭ составляет 30 мг эдоксабана 1 раз в сутки для пациентов с одним или более из следующих клинических факторов:

• умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности (КК 15–50 мл/мин);
• низкая масса тела: ≤ 60 кг;
• одновременное применение указанных ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp): циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола.

Таблица 1. Обобщенные данные по дозировке при ФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Общие рекомендации по дозировке
Рекомендуемая доза	60 мг эдоксабана 1 раз в сутки
Рекомендации по дозировке для пациентов с одним или более из следующих клинических факторов:
умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК 15–50 мл/мин)	30 мг 1 раз в сутки
низкая масса тела: ≤ 60 кг
ингибиторы Р-gp: циклоспорин, дронедарон, эритромицин, кетоконазол

Пропуск приёма дозы

В случае пропуска приёма дозы эдоксабана эту дозу необходимо принять немедленно, а на следующий день продолжить приём по режиму один раз в сутки в соответствии с рекомендациями. Не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную.

Перевод на эдоксабан и перевод с эдоксабана

Пациенты с ФП и ВТЭ должны получать непрерывную антикоагулянтную терапию. В некоторых ситуациях может возникнуть необходимость замены антикоагулянтной терапии (таблица 2).

Таблица 2. Замена антикоагулянтной терапии при ФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Перевод на эдоксабан

Текущий препарат	Рекомендации
Антагонист витамина К (АВК)	Прекратить применение АВК и начать применение эдоксабана при достижении уровня МНО ≤ 2,5
Другие пероральные антикоагулянты, кроме АВК дабигатран ривароксабан апиксабан	Прекратить применение дабигатрана, ривароксабана или апиксабана и начать прием эдоксабана в момент, когда должна была быть принята следующая доза перорального антикоагулянта
Парентеральные антикоагулянты	Не следует применять эти лекарственные средства одновременно. Подкожные антикоагулянты (например, НМГ, фондапаринукс): необходимо прекратить подкожное применение антикоагулянта и начать прием эдоксабана в момент, когда было запланировано следующее подкожное введение дозы антикоагулянта. Внутривенный НФГ: необходимо прекратить инфузию и начать применение эдоксабана через 4 часа.

Переведення эдоксабана

Препарат, на который переходят	Рекомендации
АВК	Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта в период перехода с эдоксабана на АВК. При любом переходе на альтернативный антикоагулянт должен обеспечиваться адекватный уровень антикоагуляции. Пероральное применение: пациентам, получающим дозу 60 мг, следует назначить дозу эдоксабана 30 мг 1 раз в сутки одновременно с соответствующей дозой АВК. Пациентам, получающим дозу 30 мг (в связи с наличием одного или более из следующих клинических факторов: умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности, низкая масса тела или одновременное применение со специфическими ингибиторами Р-gp), необходимо применять дозу эдоксабана 15 мг 1 раз в сутки одновременно с соответствующей дозой АВК. Пациентам не следует назначать нагрузочную дозу АВК с целью быстрого достижения стабильного значения МНО в диапазоне от 2 до 3. Рекомендуется рассмотреть возможность применения поддерживающей дозы АВК, а также учитывать, применял ли пациент ранее АВК, либо использовать надежный алгоритм лечения с помощью АВК, основанный на показателях МНО, в соответствии с местной клинической практикой. После достижения значения МНО ≥ 2,0 применение эдоксабана отменяют. Большинство пациентов (85 %) достигают значения МНО ≥ 2,0 в течение 14 дней совместного применения эдоксабана и АВК. Через 14 дней рекомендуется отменить эдоксабан и продолжить подбор дозы АВК для достижения МНО в диапазоне от 2 до 3. В течение первых 14 дней совместной терапии рекомендуется измерять МНО не менее 3 раз непосредственно перед приемом суточной дозы эдоксабана, чтобы свести к минимуму влияние эдоксабана на определяемые показатели МНО. Одновременное применение эдоксабана и АВК может повышать показатели МНО после приема дозы эдоксабана почти на 46 %. Парентеральное применение: прекратить применение эдоксабана и ввести парентеральный антикоагулянт и АВК в момент приема следующей запланированной дозы эдоксабана. После достижения стабильного значения МНО ≥ 2,0 применение парентерального антикоагулянта отменяют и продолжают терапию АВК.
Другие пероральные антикоагулянты, кроме АВК	Прекратить применение эдоксабана и начать терапию другим антикоагулянтом, не относящимся к АВК, в момент следующего запланированного приема дозы эдоксабана.
Парентеральные антикоагулянты	Не следует применять эти лекарственные средства одновременно. Необходимо прекратить прием эдоксабана и начать применение парентерального антикоагулянта во время приема следующей запланированной дозы эдоксабана.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Перед началом лечения эдоксабаном необходимо оценить функцию почек у всех пациентов путем определения показателя КК, чтобы не применять эдоксабан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин), установить соответствующую дозу эдоксабана для пациентов с КК 15–50 мл/мин (30 мг один раз в сутки), для пациентов с КК > 50 мл/мин (60 мг один раз в сутки), а также оценить целесообразность применения эдоксабана пациентам с повышенными показателями КК (см. раздел «Особенности применения»).

Оценка функции почек также должна проводиться, когда ожидается изменение функции почек в процессе лечения (например, при гиповолемии, дегидратации и при одновременном применении некоторых лекарственных средств).

Функция почек (КК в мл/мин) определяется с помощью нижеприведенной формулы Кокрофта — Голта:

• Для получения показателей уровня креатинина в мкмоль/л:

• Для получения показателей уровня креатинина в мг/дл:

Этот метод рекомендуется применять при оценке уровня КК у пациентов до начала и в процессе лечения эдоксабаном.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК > 50–80 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана один раз в сутки.

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (КК 15–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) или пациентам, находящимся на диализе, не рекомендуется применять данный лекарственный препарат (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Эдоксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Эдоксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Эдоксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»); для таких пациентов рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 раза и более) не допускали к участию в исследованиях. Поэтому лекарственный препарат Эдоксакорд следует с осторожностью применять для лечения данной группы пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Перед началом лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела

Для пациентов с массой тела ≤ 60 кг рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственного препарата Эдоксакорд и ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Для пациентов, одновременно принимающих эдоксабан и такие ингибиторы P-gp: циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол — рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении амиодарона, хинидина или верапамила необходимость в снижении дозы отсутствует (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение эдоксабана совместно с другими ингибиторами P-gp, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Допускается начинать или продолжать применение лекарственного препарата Эдоксакорд пациентам, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Эдоксакорд начинают не менее чем за 2 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Кардиоверсию проводят не позднее чем через 12 часов после приема дозы эдоксабана в день процедуры.

Для всех пациентов, перенесших кардиоверсию: перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали эдоксабан в соответствии с назначением. При решении вопроса о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации по применению антикоагулянтов пациентам, перенесшим процедуру кардиоверсии.

Дети

Эдоксабан не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте от рождения до 18 лет с подтвержденной ВТЭ (ТЭЛА и/или ТГВ), поскольку эффективность не установлена. Доступные данные по пациентам с ВТЭ описаны в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции».

Способ применения

Для перорального применения.

Эдоксабан можно принимать с пищей или без нее (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения данного лекарственного средства для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка эдоксабана может привести к возникновению кровотечения. Опыт случаев передозировки очень ограничен.

Специфического антидота, нейтрализующего фармакодинамический эффект эдоксабана, не существует.

В случае передозировки эдоксабана для уменьшения всасывания можно применить раннее введение активированного угля. Эта рекомендация основана на стандартном лечении передозировки лекарственных средств и доступных данных по аналогичным соединениям, поскольку применение активированного угля для уменьшения всасывания эдоксабана специально не изучалось.

Лечение кровотечения. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы эдоксабана или прекратить лечение. Период полувыведения эдоксабана составляет приблизительно 10–14 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости следует провести соответствующее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от возникшего состояния: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Поскольку угрожающую жизни кровотечь невозможно контролировать с помощью таких мер, как переливание или гемостаз, установлено, что введение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса в дозе 50 МЕ/кг нейтрализует эффект эдоксабана через 30 минут после завершения инфузии.

Также может рассматриваться применение рекомбинантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однако клинический опыт применения данного препарата лицам, получающим эдоксабан, ограничен.

При значительной кровотече может потребоваться консультация врача-гематолога.

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность эдоксабана.

Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан, отсутствует. Отсутствует научное обоснование целесообразности, а также отсутствует опыт применения гемостатических средств системного действия (десмопрессина, апротинина) лицам, получающим эдоксабан. В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови ожидается, что эдоксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями эдоксабана, о которых сообщалось, были носовое кровотечение, гематурия и анемия. Кровотечение может возникнуть в любой области и может быть тяжелым, вплоть до летального исхода (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, перечисленные ниже, классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, аллергический отек; нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние; редко — субарахноидальное кровоизлияние.

Со стороны органов зрения: нечасто — глазное кровоизлияние, кровоизлияния в конъюнктиву/склеру.

Со стороны сердца: редко — кровоизлияние в полость перикарда.

Со стороны сосудов: нечасто — другие кровоизлияния.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, кровотечения в нижних и верхних отделах желудочно-кишечного тракта, кровотечения в полости рта/глотке, тошнота; редко — перитонеальное кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня билирубина крови и гамма-глутамилтрансферазы; нечасто — повышение уровня щелочной фосфатазы крови и трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — кожное кровоизлияние в мягкие ткани; сыпь, зуд; нечасто — крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко — кровоизлияние в мышцы (без компартмент-синдрома), внутрисуставное кровоизлияние.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — макроскопическая гематурия/уретральное кровотечение; частота неизвестна — антикоагулянтная нефропатия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — вагинальные кровотечения¹.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — кровотечение в месте введения препарата.

Лабораторные показатели: часто — отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб.

Травмы, отравления, осложнения процедур: нечасто — кровотечения в месте хирургических вмешательств; редко — субдуральное кровотечение.

¹Вагинальные кровотечения, как правило, отмечались у женщин в возрасте до 50 лет и были редкими среди женщин в возрасте старше 50 лет (по данным исследований).

Описание отдельных побочных реакций

Геморрагическая анемия.

В связи с фармакологическим механизмом действия применение эдоксабана повышает риск возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) различаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). По данным исследований, кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще при длительном лечении эдоксабаном, чем при лечении витамин-К-антагонистами. Учитывая это, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений. У определенных групп пациентов риск возникновения кровотечения может быть выше, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, влияющее на свертывание крови (см. раздел «Особенности применения»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек неясной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии.

Сообщалось об осложнениях, известных как последствия тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или нефропатии, связанной с антикоагулянтами. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначаются антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Дети

Безопасность эдоксабана оценивалась в двух исследованиях у пациентов в возрасте от рождения до 18 лет с ВТЭ (286 пациентов, 145 пациентов, получавших эдоксабан) и сердечными заболеваниями с риском тромботических осложнений (167 пациентов, 109 пациентов, получавших эдоксабан). В целом профиль безопасности у детей был схожим с популяцией взрослых пациентов. В целом у 16,6% педиатрических пациентов, получавших эдоксабан по поводу ВТЭ, наблюдались побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыльская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua