Edoxacord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EDOXACORD (EDOKSAKORD)

Composizione:

Principio attivo: edoxaban;

1 compressa contiene edoxaban (in forma di tosilato monoidrato) 15 mg o 30 mg o 60 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421); amido pregelatinizzato; crospovidone; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio;

Film coating:

compresse da 15 mg: Opadry II Orange 32F230000: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; polietilenglicole (macrogol); biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

compresse da 30 mg: Opadry II Pink 32F240010: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; polietilenglicole (macrogol); biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172);

compresse da 60 mg: Opadry II Yellow 32F220004: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; polietilenglicole (macrogol); biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 15 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore che va dal chiaro marrone al marrone;

compresse da 30 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore che va dal rosa chiaro al rosa;

compresse da 60 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore che va dal giallo chiaro al giallo tendente al marrone.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Edoxaban. Codice ATC B01AF03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Edoxaban è un inibitore diretto, selettivo e reversibile del fattore Xa, una serina proteasi che rappresenta l'ultimo anello della cascata della coagulazione. Edoxaban inibisce il fattore Xa libero e l'attività della protrombinasi. L'inibizione del fattore Xa all'interno della cascata della coagulazione determina una riduzione della produzione di trombina, prolunga il tempo di coagulazione del sangue e riduce il rischio di formazione del trombo.

Effetti farmacodinamici

Edoxaban determina un rapido insorgere dell'effetto farmacodinamico entro 1-2 ore, corrispondente al valore della concentrazione massima nel plasma (Cmax) di edoxaban. Gli effetti farmacodinamici, misurati mediante analisi dell'attività anti-fattore Xa, sono prevedibili e correlati alla dose e alla concentrazione di edoxaban. Come conseguenza dell'inibizione del fattore Xa, edoxaban prolunga anche il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri di coagulazione dopo somministrazione alle dosi terapeutiche sono minime e altamente variabili, e non sono raccomandate per il monitoraggio dell'effetto anticoagulante di edoxaban.

Effetto sui marcatori della coagulazione nel passaggio da rivaroxaban, dabigatran o apixaban a edoxaban

Negli studi clinici farmacologici, soggetti sani hanno ricevuto rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, dabigatran 150 mg due volte al giorno o apixaban 5 mg due volte al giorno, seguiti da una singola dose di edoxaban 60 mg al quarto giorno. È stato valutato l'effetto sul PT e altri biomarcatori della coagulazione (ad esempio, attività anti-fattore Xa, aPTT). Dopo il passaggio a edoxaban al quarto giorno, il valore del PT era equivalente a quello osservato al terzo giorno di trattamento con rivaroxaban e apixaban. I valori di aPTT risultavano più elevati dopo somministrazione di edoxaban con precedente trattamento con dabigatran, rispetto al trattamento con solo edoxaban. Si ritiene che ciò sia dovuto all'effetto residuo del trattamento con dabigatran, tuttavia non ha comportato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Sulla base di questi dati, nel passaggio da questi anticoagulanti a edoxaban, la prima dose di edoxaban può essere somministrata al posto della successiva dose programmata dell'anticoagulante precedente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica

Il programma clinico di studi sull'uso di edoxaban nella fibrillazione atriale è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di due gruppi di dosi di edoxaban rispetto al warfarin per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e rischio moderato o elevato di ictus ed eventi embolici sistemici. Il punto finale primario di efficacia era la combinazione di ictus ed eventi embolici sistemici. I punti finali secondari di efficacia includevano: combinazione di ictus, eventi embolici sistemici e morte cardiovascolare; evento cardiovascolare avverso serio (ECAS), definito come combinazione di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, embolia sistemica non fatale e morte per cause cardiovascolari o emorragia; combinazione di ictus, embolia sistemica e morte per qualsiasi causa.

L'obiettivo dell'analisi primaria di efficacia era dimostrare che edoxaban non fosse inferiore al warfarin riguardo all'ictus primario o agli eventi embolici sistemici verificatisi durante il trattamento o entro tre giorni dalla somministrazione dell'ultima dose nella popolazione modificata dei pazienti in trattamento. Edoxacord alla dose di 60 mg ha dimostrato un'efficacia non inferiore rispetto al warfarin riguardo al parametro primario di efficacia, ovvero ictus o evento embolico sistemico.

Il punto finale primario di sicurezza era rappresentato dalle emorragie maggiori.

È stato osservato un significativo riduzione del rischio di emorragie maggiori, emorragie intracraniche e altri tipi di emorragie nel gruppo trattato con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo trattato con warfarin.

Nel gruppo trattato con edoxaban 60 mg è stata inoltre osservata una significativa riduzione del numero di emorragie fatali rispetto al gruppo trattato con warfarin, principalmente dovuta alla riduzione degli emorragie intracraniche fatali.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), e prevenzione delle recidive di TVP e TEP [TEV (tromboembolia venosa)]

Il programma clinico di studi su edoxaban nella TEV è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'uso di edoxaban nel trattamento della TVP e della TEP e nella prevenzione delle recidive di TVP e TEP.

Lo studio ha dimostrato che edoxaban non è inferiore al warfarin riguardo al parametro primario di efficacia, ovvero le recidive di TEV.

I risultati di efficacia nelle principali sottopopolazioni predefinite (con l'uso della dose ridotta, se necessario), compresi età, peso corporeo, sesso e funzionalità renale, sono stati coerenti con i risultati principali di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

Il punto finale primario di sicurezza era rappresentato dall'emorragia clinicamente rilevante (maggiore o non maggiore ma clinicamente rilevante).

Nel gruppo edoxaban è stato osservato un significativo riduzione del rischio di emorragie clinicamente rilevanti, emorragie maggiori o emorragie non maggiori ma clinicamente rilevanti, rispetto al warfarin.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e clearance della creatinina (CCr) > 100 ml/min

Alla luce dell'insieme dei dati disponibili sui pazienti con FANV e alta clearance della creatinina (CCr > 100 ml/min) trattati con edoxaban 60 mg, il tasso annuo atteso di ictus ischemico/embolia sistemica è ≤ 1%. L'aumento della dose di edoxaban (oltre 60 mg) nei pazienti con FANV e alta CCr (> 100 ml/min) non fornisce una maggiore protezione contro l'ictus e può essere associato a un aumento degli effetti avversi. Pertanto, in questi pazienti si raccomanda un regime di trattamento con edoxaban 60 mg una volta al giorno dopo un'attenta valutazione del rischio tromboembolico e emorragico individuale.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Durante gli studi è stata osservata una bassa frequenza di emorragie maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti e di eventi tromboembolici nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti pediatrici

Sicurezza, efficacia, farmacocinetica e farmacodinamica di edoxaban nei pazienti dalla nascita fino ai 18 anni con TEV e malattie cardiache con rischio di eventi trombotici sono stati valutati in due studi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il punto finale primario di efficacia era rappresentato da un endpoint combinato di recidiva sintomatica di malattia tromboembolica venosa, morte per TEV e assenza di riduzione o aumento del carico trombotico durante i primi 3 mesi (la durata pianificata del trattamento era da 6 a 12 settimane per i bambini dalla nascita fino all'età inferiore a 6 mesi).

Le dosi di edoxaban sono state stabilite in base all'età e al peso. La riduzione della dose è stata raccomandata sulla base di fattori clinici, inclusa la funzionalità renale e l'uso concomitante di inibitori della P-gp.

Il rapporto di rischio per il gruppo edoxaban rispetto al gruppo controllo con trattamento standard era 1,01 (IC 95%: 0,59–1,72). Il limite superiore dell'IC 95% (1,72) superava il limite predefinito di non inferiorità di 1,5; pertanto, la non inferiorità di edoxaban rispetto al trattamento standard non è stata confermata.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo l'assorbimento, la concentrazione massima di edoxaban nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 62%. L'assunzione di cibo aumenta l'esposizione massima in modo non uniforme, ma ha un impatto minimo sull'esposizione totale. Edoxaban è stato utilizzato negli studi sia con che senza cibo. Edoxaban è scarsamente solubile a valori di pH 6,0 o superiori. L'uso concomitante di inibitori della pompa protonica non ha un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a edoxaban.

Distribuzione. Edoxaban presenta una distribuzione bifasica. Il volume di distribuzione medio è di 107 l (deviazione standard 19,9 l).

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 55%. Non si osserva un accumulo clinicamente significativo di edoxaban (coefficiente di accumulo 1,14) con somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte entro 3 giorni.

Biometabolismo. Nel plasma, edoxaban viene principalmente rilevato nella sua forma inalterata. Edoxaban è metabolizzato principalmente tramite idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), coniugazione o ossidazione mediata da CYP3A4/5 (< 10%). Edoxaban ha tre metaboliti attivi, il principale dei quali (M-4) si forma durante l'idrolisi ed è attivo, rappresentando meno del 10% della concentrazione del composto originale in soggetti sani. La concentrazione degli altri metaboliti è inferiore al 5%. Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp), ma non è un substrato di trasportatori di uptake come il trasportatore peptidico organico anionico OATP1B1, i trasportatori anionici organici OAT1 o OAT3 o il trasportatore cationico organico OCT2. Il suo metabolita attivo è un substrato di OATP1B1.

Eliminazione. In soggetti sani, la clearance totale calcolata è di 22 (± 3) l/ora; il 50% del farmaco viene eliminato dai reni (11 l/ora). La clearance renale rappresenta circa il 35% della dose somministrata. Il resto della clearance è dovuto al metabolismo e all'eliminazione biliare/intestinale. L'emivita di eliminazione dopo somministrazione orale è di 10-14 ore.

Linearità. Nell'intervallo di dosi da 15 mg a 60 mg, edoxaban mostra una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l'età del paziente non ha un effetto aggiuntivo clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban.

Alterazioni della funzionalità renale

L'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale lieve (CCr > 50–80 ml/min), moderata (CCr 30–50 ml/min) e grave (CCr < 30 ml/min, senza dialisi) aumentava rispettivamente del 32%, 74% e 72% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, il profilo dei metaboliti cambia e si forma una maggiore quantità di metaboliti attivi.

È stata osservata una correlazione lineare tra la concentrazione plasmatica di edoxaban e l'attività anti-fattore Xa, indipendentemente dalla funzionalità renale.

I pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a dialisi peritoneale presentavano un'esposizione totale superiore del 93% rispetto a soggetti sani.

La modellizzazione farmacocinetica di popolazione indica che l'esposizione aumenta di circa due volte nei pazienti con alterazione renale grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Attività anti-fattore Xa in funzione del valore di CCr

Il trattamento con edoxaban non richiede monitoraggio regolare; l'effetto anticoagulante può essere valutato mediante un'analisi quantitativa calibrata dell'attività anti-fattore Xa, utile in situazioni eccezionali in cui informazioni sull'esposizione a edoxaban possono aiutare nelle decisioni cliniche, ad esempio in caso di sovradosaggio o interventi chirurgici urgenti.

Dopo una sessione di emodialisi di 4 ore, si osserva una riduzione dell'esposizione totale a edoxaban inferiore al 9%.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, i parametri farmacocinetici e farmacodinamici erano simili a quelli osservati nel gruppo di controllo di soggetti sani. L'uso di edoxaban nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato.

Sesso

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il sesso del paziente non ha un effetto aggiuntivo clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban.

Origine etnica

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i valori di esposizione massima e totale nei pazienti provenienti dall'Asia e in quelli non appartenenti ai paesi asiatici erano comparabili.

Peso corporeo

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nei pazienti con basso peso corporeo (55 kg), i valori di Cmax e AUC aumentavano rispettivamente del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso medio (84 kg). In uno studio (con indicazioni per FANV e TEV), i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg hanno ricevuto una dose di edoxaban ridotta del 50%, mostrando un'efficacia simile e minori emorragie rispetto al warfarin.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD)

PT, INR (rapporto normalizzato internazionale), aPTT e attività anti-fattore Xa mostrano una correlazione lineare con la concentrazione di edoxaban. È stata inoltre osservata una correlazione lineare tra l'attività anti-fattore Xa e la concentrazione plasmatica di edoxaban nei bambini dalla nascita fino ai 18 anni. Nel complesso, il rapporto PK/PD era simile tra i pazienti pediatrici (dalla nascita fino ai 18 anni) e gli adulti con TEV. Tuttavia, la variabilità farmacodinamica ha generato una notevole incertezza nella valutazione di questo rapporto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, diabete mellito, ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) anamnestici, età ≥ 75 anni.
• Per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» per i pazienti con EP e instabilità emodinamica).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Emorragia clinicamente significativa in atto.
• Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente rilevante di emorragia.
• Lesioni o condizioni caratterizzate da elevato rischio di emorragia, tra cui ulcera peptica attiva o recentemente pregressa, neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico recente al cervello, midollo spinale o occhio, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intramidollari o intracraniche.
• Ipertensione arteriosa grave non controllata.
• Uso concomitante con altri anticoagulanti, come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran, rivarossaban, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o somministrazione di ENF in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso o arterioso centrale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza o allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'edoxaban viene prevalentemente assorbito nella parte superiore del tratto gastrointestinale. Pertanto, farmaci o patologie che aumentano l'evacuazione gastrica e la peristalsi intestinale possono ridurre la solubilizzazione e l'assorbimento dell'edoxaban.

Inibitori della P-gp (glicoproteina P)

L'edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Negli studi farmacocinetici, la somministrazione concomitante di edoxaban con inibitori della P-gp come ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha portato a un aumento della concentrazione plasmatica di edoxaban.

La somministrazione concomitante di edoxaban con ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno.

La somministrazione concomitante di edoxaban con chinidina, verapamil o amiodarone non richiede riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso concomitante di edoxaban con altri inibitori della P-gp, inclusi inibitori della proteasi dell'HIV, non è stato studiato.

Edoxacord in dose da 30 mg una volta al giorno può essere somministrato concomitantemente con i seguenti inibitori della P-gp:

• Ciclosporina: la somministrazione concomitante di una dose singola di ciclosporina 500 mg con una dose singola di edoxacord 60 mg ha aumentato l'AUC e la Cmax di edoxacord nel siero rispettivamente del 73% e del 74%.
• Dronedarone: 400 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola concomitante di edoxacord 60 mg al quinto giorno ha aumentato l'AUC e la Cmax di edoxacord rispettivamente dell'85% e del 46%.
• Eritromicina: 500 mg quattro volte al giorno per 8 giorni con una dose singola concomitante di edoxacord 60 mg al settimo giorno ha aumentato l'AUC e la Cmax di edoxacord rispettivamente dell'85% e del 68%.
• Ketoconazolo: 400 mg una volta al giorno per 7 giorni con una dose singola concomitante di edoxacord 60 mg al quarto giorno ha aumentato l'AUC e la Cmax di edoxacord rispettivamente dell'87% e dell'89%.

Edoxacord in dose da 60 mg una volta al giorno può essere somministrato concomitantemente con i seguenti inibitori della P-gp:

• Chinidina: con l'uso di chinidina 300 mg una volta al giorno al primo e al quarto giorno e tre volte al giorno al secondo e al terzo giorno, con una dose concomitante singola di edoxacord 60 mg al terzo giorno, si è osservato un aumento dell'AUC di edoxacord nell'arco della giornata del 77% e della Cmax dell'85%.
• Verapamil: con l'uso di verapamil 240 mg una volta al giorno per undici giorni con una dose singola concomitante di edoxacord 60 mg al decimo giorno, si è osservato un aumento dell'AUC e della Cmax di edoxacord di circa il 53%.
• Amiodarone: la somministrazione concomitante di amiodarone 400 mg una volta al giorno con edoxacord 60 mg una volta al giorno ha portato a un aumento dell'AUC del 40% e della Cmax del 66%. Tale aumento non è stato considerato clinicamente significativo. È noto che in uno studio su pazienti con FANV, efficacia e sicurezza si sono dimostrate simili nei pazienti che assumevano concomitantemente amiodarone e in quelli che non lo assumevano.
• Claritromicina: claritromicina (500 mg due volte al giorno) per 10 giorni con una dose singola di edoxacord 60 mg al nono giorno ha aumentato l'AUC e la Cmax di edoxacord rispettivamente di circa il 53% e il 27%.

Induttori della P-gp

La somministrazione concomitante di edoxacord con l'induttore della P-gp rifampicina ha portato a una riduzione dell'AUC media di edoxacord e a un accorciamento del tempo di emivita, con possibile riduzione degli effetti farmacodinamici. La somministrazione concomitante di edoxacord con altri induttori della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) potrebbe causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di edoxacord. L'uso concomitante di edoxacord con induttori della P-gp deve essere effettuato con cautela.

Substrati della P-gp

Digossina: con l'uso di edoxacord 60 mg una volta al giorno dal giorno 1 al 14 e somministrazione concomitante di digossina 0,25 mg due volte al giorno (giorni 8-9) e 0,25 mg una volta al giorno (giorni 10-14), si è osservato un aumento della Cmax di edoxacord del 17%, senza alcun effetto significativo sull'AUC o sulla clearance renale a stato stazionario. Nello studio sull'effetto di edoxacord sulla farmacocinetica della digossina, si è osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 28% e dell'AUC del 7%. Tale aumento non è stato considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando edoxacord viene somministrato concomitantemente con digossina.

Anticoagulanti, agenti antiaggreganti, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della noradrenalina (SSRI/SNRI)

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di edoxacord con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell'aumentato rischio di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Acido acetilsalicilico (AAS): la somministrazione concomitante di AAS (100 mg o 325 mg) ed edoxacord aumenta il tempo di sanguinamento. La somministrazione concomitante di alte dosi di AAS (325 mg) ha portato a un aumento dei parametri Cmax e AUC di edoxacord a stato stazionario. Non è raccomandato l'uso prolungato concomitante di alte dosi di AAS ed edoxacord. La somministrazione concomitante di dosi di AAS superiori a 100 mg deve avvenire esclusivamente sotto controllo medico.

Negli studi clinici è stato consentito l'uso concomitante di AAS (in dosi basse, ≤ 100 mg/giorno), altri agenti antiaggreganti e tienopiridinici, con conseguente raddoppio dell'incidenza di emorragie maggiori rispetto alla monoterapia, con incrementi simili sia nel gruppo edoxacord che in quello warfarin (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). L'uso concomitante di basse dosi di AAS non influenza l'effetto massimo o totale di edoxacord dopo una dose singola.

Edoxacord può essere somministrato concomitantemente con basse dosi di AAS (≤ 100 mg/giorno).

Inibitori dell'aggregazione piastrinica: negli studi, la monoterapia con tienopiridinici (ad esempio clopidogrel) in associazione ha portato a un aumento della frequenza di emorragie clinicamente significative, sebbene con edoxacord si sia osservato un rischio relativamente più basso rispetto al warfarin (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

L'esperienza con l'uso di edoxacord in combinazione con doppia terapia antiaggregante o con fibrinolitici è molto limitata.

FANS: la somministrazione concomitante di naprossene ed edoxacord prolunga il tempo di sanguinamento rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. Il naprossene non influenza la Cmax e l'AUC di edoxacord. È noto che negli studi clinici l'uso concomitante di FANS ha portato a un aumento dei casi di emorragie clinicamente significative. Non è raccomandato l'uso prolungato di FANS con edoxacord.

SSRI/SNRI: come con altri anticoagulanti, il rischio di emorragia aumenta nei pazienti che assumono concomitantemente SSRI o SNRI, a causa dell'effetto di questi ultimi sulla funzione piastrinica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Effetto di edoxacord su altri medicinali

Edoxacord ha aumentato la Cmax della digossina somministrata concomitantemente del 28%; tuttavia, non ha influenzato l'AUC. Edoxacord non ha influenzato la Cmax e l'AUC della chinidina.

Edoxacord ha ridotto la Cmax e l'AUC del verapamil somministrato concomitantemente rispettivamente del 14% e del 16%.

Caratteristiche particolari di impiego.

Edoxaban 15 mg non deve essere prescritto come monoterapia poiché ciò potrebbe portare a una riduzione dell'efficacia. Questo dosaggio è indicato esclusivamente nel passaggio da edoxaban 30 mg [con uno o più fattori clinici di aumento dell'esposizione (vedere tabella 1)] ad AVK (antagonista della vitamina K), insieme alla dose appropriata di AVK (vedere tabella 2, sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Rischio di emorragia

Edoxaban aumenta il rischio di emorragia e può causare emorragie gravi, potenzialmente letali. Come per tutti gli altri anticoagulanti, l'edoxaban deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere interrotto (vedere sezioni «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici si è osservato che emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gastrointestinali, emorragie degli organi del tratto urinario e genitale) e anemia si verificano più frequentemente con terapie prolungate con edoxaban rispetto al trattamento con AVK. Per questo motivo, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, in casi appropriati è opportuno effettuare controlli di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito per individuare emorragie occulte.

Certi gruppi di pazienti, come indicato di seguito, presentano un rischio aumentato di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l'inizio del trattamento per rilevare sintomi di complicanze emorragiche e anemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Qualsiasi calo del livello di emoglobina o della pressione arteriosa di causa sconosciuta richiede l'individuazione della fonte emorragica.

L'effetto anticoagulante dell'edoxaban non può essere controllato in modo affidabile mediante esami di laboratorio standard. Non esiste un agente specifico per invertire l'effetto anticoagulante dell'edoxaban (vedere sezione «Sovradosaggio»).

L'emodialisi non influenza in modo significativo la clearance dell'edoxaban (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

L'uso concomitante di edoxaban e ASA nei pazienti anziani richiede cautela a causa del rischio aumentato di emorragia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

I valori dell'AUC nel plasma nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina > 50–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, senza dialisi) risultano aumentati rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è raccomandato l'uso di edoxaban nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o nei pazienti in trattamento dialitico (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzionalità renale in caso di FAN

Con l'uso di edoxaban si è osservata una tendenza alla riduzione dell'efficacia con l'aumentare della clearance della creatinina rispetto all'uso appropriato di warfarin (vedere sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, nei pazienti con FAN e alta clearance della creatinina, l'edoxaban deve essere utilizzato esclusivamente dopo un'attenta valutazione del singolo rischio di tromboembolia e di emorragia.

Valutazione della funzionalità renale: il controllo della clearance della creatinina deve essere effettuato all'inizio del trattamento in tutti i pazienti e successivamente in base alle indicazioni cliniche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica

L'edoxaban non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'edoxaban deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori al limite superiore della norma di oltre due volte) o con livelli di bilirubina totale superiori al limite normale di 1,5 volte o più non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, l'edoxaban deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima dell'inizio del trattamento con edoxaban è necessario effettuare un esame della funzionalità epatica. Si raccomanda un controllo periodico della funzionalità epatica nei pazienti trattati con edoxaban per oltre un anno.

Sospensione del trattamento in previsione di interventi chirurgici o altri interventi

Se è necessario sospendere la terapia anticoagulante per ridurre il rischio di emorragia durante interventi chirurgici o altre procedure, l'edoxaban deve essere interrotto il più presto possibile, almeno 24 ore prima dell'intervento.

Se l'intervento non può essere rinviato, è necessario valutare la presenza di un rischio aumentato di emorragia e l'urgenza dell'intervento. Il trattamento con edoxaban deve essere ripreso dopo l'intervento chirurgico o altre procedure, non appena si è ottenuto un adeguato emostasi, tenendo presente che l'effetto anticoagulante dell'edoxaban si manifesta entro 1-2 ore dalla somministrazione.

Se durante o dopo un intervento chirurgico non è possibile assumere medicinali per via orale, si deve considerare la possibilità di somministrare un anticoagulante per via parenterale, seguito da un passaggio alla somministrazione orale di edoxaban una volta al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione

La somministrazione concomitante di medicinali che influenzano la coagulazione aumenta il rischio di emorragia. Tra questi rientrano ASA, inibitori dell'aggregazione piastrinica, altri agenti antiaggreganti, fibrinolitici, SSRI e FANS con uso prolungato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Valvole cardiache artificiali e stenosi mitralica di grado moderato o grave

L'effetto dell'edoxaban non è stato studiato nei pazienti con valvole cardiache artificiali, nei pazienti nei primi 3 mesi successivi all'impianto di una valvola cardiaca bioprostetica, con o senza fibrillazione atriale, né nei pazienti con stenosi mitralica di grado moderato o grave. Pertanto, non è raccomandato l'uso di edoxaban per il trattamento di tali pazienti.

Pazienti con EP e instabilità emodinamica o che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

L'edoxaban non è raccomandato come alternativa all'HNF in pazienti con EP e instabilità emodinamica o che potrebbero sottoporsi a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza e l'efficacia dell'edoxaban in tali situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

L'efficacia e la sicurezza dell'edoxaban nel trattamento e/o nella prevenzione della TVP in pazienti con cancro attivo non sono state stabilite.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Non è raccomandato l'uso di anticoagulanti orali diretti, inclusa l'edoxaban, nei pazienti con storia di trombosi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi diagnosticata. In particolare, nei pazienti con risultati positivi confermati per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), la terapia con anticoagulanti orali diretti aumenta il rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con AVK.

Parametri di laboratorio

Sebbene il trattamento con edoxaban non richieda un monitoraggio regolare, l'effetto anticoagulante può essere valutato mediante un'analisi quantitativa calibrata dell'attività anti-fattore Xa, i cui risultati possono essere utili per prendere decisioni cliniche in determinate situazioni, ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza (vedere sezione «Farmacocinetica»).

L'edoxaban prolunga i valori dei test standard di coagulazione come il tempo di protrombina (PT), INR e aPTT a causa dell'inibizione del fattore Xa. Tuttavia, le variazioni di questi test di coagulazione con l'uso del farmaco nell'intervallo terapeutico atteso sono minime e spiegate da un'elevata variabilità, pertanto non sono utili per il monitoraggio dell'effetto anticoagulante dell'edoxaban.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rare patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con edoxaban.

Gravidanza. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di edoxaban nelle donne in gravidanza non sono state studiate. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del significativo rischio di emorragia e del passaggio di edoxaban attraverso la barriera placentare, il medicinale Edoxacord è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. L'efficacia e la sicurezza dell'uso di edoxaban nelle donne durante l'allattamento non sono state studiate. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che edoxaban viene escreto nel latte materno. Pertanto, il medicinale Edoxacord è controindicato durante l'allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»). È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento.

Fertilità. Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto di edoxaban sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Edoxacord non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Mode di somministrazione e dosi

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica

La dose raccomandata è di 60 mg di edoxaban una volta al giorno.

La terapia con edoxaban nei pazienti con FA non valvolare è di durata prolungata.

Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione delle ricadute di TVP ed EP (TVE)

La dose raccomandata è di 60 mg di edoxaban una volta al giorno, dopo un trattamento iniziale con anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Non somministrare edoxaban contemporaneamente a un anticoagulante parenterale.

La durata del trattamento della TVP e dell'EP (TVE) e della prevenzione delle ricadute di TVE deve essere stabilita individualmente, dopo un'attenta valutazione del beneficio terapeutico rispetto al rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Una terapia a breve termine (almeno per 3 mesi) viene effettuata in presenza di fattori di rischio temporanei (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione), mentre un trattamento più prolungato è indicato in caso di fattori di rischio persistenti o in caso di TVP o EP idiopatici.

La dose raccomandata in caso di FA non valvolare e TVE (TVP ed EP) è di 30 mg di edoxaban una volta al giorno nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici:

• insufficienza renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina 15-50 ml/min);
• basso peso corporeo: ≤ 60 kg;
• assunzione concomitante degli inibitori del glicoproteina P (P-gp) seguenti: ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo.

Tabella 1. Dati riassuntivi sulle dosi in caso di FA non valvolare e TVE (TVP ed EP)

Recomandazioni generali per il dosaggio
Dosaggio raccomandato	60 mg di edoxaban una volta al giorno
Recomandazioni per il dosaggio nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici:
insufficienza renale di grado moderato o grave (CLR 15-50 ml/min)	30 mg una volta al giorno
basso peso corporeo: ≤ 60 kg
inibitori della P-gp: ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo

Salto della dose

In caso di dimenticanza di una dose di edoxaban, tale dose deve essere assunta immediatamente e il giorno successivo si deve continuare il trattamento con somministrazione una volta al giorno, come raccomandato. Non si deve assumere una dose doppia entro lo stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Passaggio all’edoxaban e passaggio dall’edoxaban

I pazienti con FA non valvolare (NVAF) e TVTE devono ricevere una terapia anticoagulante continua. In alcune situazioni può rendersi necessario sostituire il trattamento anticoagulante (tabella 2).

Tabella 2. Sostituzione dei trattamenti anticoagulanti in caso di FA non valvolare (NVAF) e TVTE (TVP e EP)

Passaggio all’edoxaban

Medicamento attuale	Raccomandazioni
Antagonista della vitamina K (AVK)	Interrompere l'uso di AVK e iniziare l'edoxacord quando il valore di INR ≤ 2,5
Altri anticoagulanti orali, eccetto AVK dabigatran rivaroxaban apixaban	Interrompere l'uso di dabigatran, rivaroxaban o apixaban e iniziare l'assunzione di edoxacord nel momento in cui sarebbe stata assunta la dose successiva dell'anticoagulante orale
Anticoagulanti parenterali	Non somministrare questi medicinali contemporaneamente. Anticoagulanti sottocutanei (ad esempio, Eparina a Basso Peso Molecolare, fondaparinux): interrompere la somministrazione sottocutanea dell'anticoagulante e iniziare l'assunzione di edoxacord nel momento in cui era programmata la successiva iniezione sottocutanea. Eparina non frazionata endovenosa: interrompere l'infusione e iniziare l'assunzione di edoxacord dopo 4 ore.

Traduzione da edoxabano

Medicinale a cui si passa	Raccomandazioni
AVK	Esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato durante il passaggio da edoxabano ad AVK. Quando si passa a un anticoagulante alternativo, è necessario garantire un'adeguata anticoagulazione. Somministrazione orale: ai pazienti che ricevono una dose di 60 mg si deve somministrare una dose di edoxabano di 30 mg una volta al giorno insieme alla dose appropriata di AVK. Ai pazienti che ricevono una dose di 30 mg (a causa della presenza di uno o più dei seguenti fattori clinici: insufficienza renale di grado moderato o grave, basso peso corporeo o co-somministrazione con specifici inibitori del P-gp) deve essere somministrata una dose di edoxabano di 15 mg una volta al giorno insieme alla dose appropriata di AVK. I pazienti non devono assumere una dose di carico di AVK al fine di raggiungere rapidamente un INR stabile compreso tra 2 e 3. Si raccomanda di considerare l'uso di una dose di mantenimento di AVK e di tenere in considerazione se il paziente ha precedentemente assunto AVK oppure di utilizzare un algoritmo terapeutico affidabile con AVK basato sui valori dell'INR, secondo la pratica locale accettata. Dopo aver raggiunto un valore di INR ≥ 2,0, l'edoxabano deve essere sospeso. La maggior parte dei pazienti (85 %) raggiunge un valore di INR ≥ 2,0 entro 14 giorni di terapia concomitante con edoxabano e AVK. Dopo 14 giorni si raccomanda di sospendere l'edoxabano e continuare l'aggiustamento della dose di AVK per raggiungere un valore di INR compreso tra 2 e 3. Nei primi 14 giorni di terapia concomitante si raccomanda di misurare l'INR almeno 3 volte immediatamente prima dell'assunzione della dose giornaliera di edoxabano, al fine di minimizzare l'impatto dell'edoxabano sui valori misurati di INR. La somministrazione concomitante di edoxabano e AVK può aumentare i valori di INR dopo l'assunzione della dose di edoxabano di circa il 46 %. Somministrazione parenterale: interrompere l'edoxabano e somministrare un anticoagulante parenterale e AVK al momento della successiva dose programmata di edoxabano. Dopo aver raggiunto un valore stabile di INR ≥ 2,0, interrompere l'anticoagulante parenterale e continuare la terapia con AVK.
Altri anticoagulanti orali, eccetto AVK	Interrompere l'edoxabano e iniziare il trattamento con un altro anticoagulante non AVK al momento della successiva assunzione programmata di edoxabano.
Anticoagulanti parenterali	Non somministrare questi medicinali contemporaneamente. È necessario interrompere l'assunzione di edoxabano e iniziare la somministrazione di un anticoagulante parenterale durante l'assunzione della successiva dose programmata di edoxabano.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con edoxaban, è necessario valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti mediante la determinazione della clearance della creatinina (CLcr), al fine di evitare l’uso di edoxaban nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CLcr < 15 ml/min), stabilire la dose appropriata di edoxaban per i pazienti con CLcr 15–50 ml/min (30 mg una volta al giorno), per i pazienti con CLcr > 50 ml/min (60 mg una volta al giorno), nonché valutare l’opportunità di utilizzare edoxaban nei pazienti con valori elevati di CLcr (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

La valutazione della funzionalità renale deve essere effettuata anche quando si prevede un cambiamento della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio in caso di ipovolemia, disidratazione o trattamento concomitante con alcuni medicinali).

La funzionalità renale (CLcr in ml/min) viene determinata mediante la seguente formula di Cockcroft-Gault:

• Per ottenere i valori di creatininemia espressi in µmol/l:

• Per ottenere i valori di creatininemia espressi in mg/dl:

Questo metodo è raccomandato per la valutazione della CLcr nei pazienti prima e durante il trattamento con edoxaban.

Per i pazienti con compromissione renale lieve (CLcr > 50–80 ml/min) la dose raccomandata è di 60 mg di edoxaban una volta al giorno.

Per i pazienti con compromissione renale da moderata a grave (CLcr 15–50 ml/min) la dose raccomandata è di 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Non è raccomandato l’uso di questo medicinale nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CLcr < 15 ml/min) o nei pazienti in trattamento dialitico (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’edoxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’edoxaban non è raccomandato per il trattamento di pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacocinetiche»).

L’edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»); per questi pazienti la dose raccomandata di edoxaban è di 60 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori al doppio del limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina totale superiore di 1,5 volte al LSN non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, il medicinale Edoxacord deve essere usato con cautela per il trattamento di questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacocinetiche»). Prima di iniziare il trattamento con edoxaban è necessario eseguire esami della funzionalità epatica.

Peso corporeo

Per i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg, la dose raccomandata è di 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Trattamento concomitante con Edoxacord e inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Per i pazienti che assumono contemporaneamente edoxaban e inibitori della P-gp quali ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo, la dose raccomandata di edoxaban è di 30 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è necessaria alcuna riduzione della dose in caso di trattamento concomitante con amiodarone, chinidina o verapamil (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di edoxaban con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori della proteasi dell’HIV, non è stato studiato.

Pazienti sottoposti a cardioversione

È consentito iniziare o continuare il trattamento con il medicinale Edoxacord nei pazienti che potrebbero necessitare di cardioversione.

Nel caso di cardioversione guidata da ecocardiografia transesofagea in pazienti che non hanno ricevuto in precedenza anticoagulanti, il trattamento con Edoxacord deve essere iniziato almeno 2 ore prima della cardioversione per garantire un adeguato livello di anticoagulazione (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). La cardioversione deve essere eseguita non oltre 12 ore dopo l’assunzione della dose di edoxaban nel giorno della procedura.

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione: prima della cardioversione deve essere confermato che abbiano assunto edoxaban secondo prescrizione. Nella decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento, è necessario considerare le raccomandazioni sull’uso degli anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Bambini

L’edoxaban non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra la nascita e i 18 anni con trombosi venosa confermata (TVP e/o embolia polmonare), poiché l’efficacia non è stata stabilita. I dati disponibili nei pazienti con TVP sono descritti nelle sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati».

Modalità d’uso

Per somministrazione orale.

L’edoxaban può essere assunto con o senza cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio di edoxaban può causare emorragia. L’esperienza relativa ai casi di sovradosaggio è molto limitata.

Non esiste un antidoto specifico in grado di neutralizzare l’effetto farmacodinamico dell’edoxaban.

In caso di sovradosaggio, per ridurre l’assorbimento, può essere somministrato carbone attivo in fase precoce. Questa raccomandazione si basa sul trattamento standard delle intossicazioni da farmaci e sui dati disponibili su composti simili, poiché l’uso del carbone attivo per ridurre l’assorbimento di edoxaban non è stato studiato specificamente.

Trattamento dell’emorragia. In caso di complicanze emorragiche, si deve sospendere la somministrazione della dose successiva di edoxaban o interrompere il trattamento. Il tempo di dimezzamento di edoxaban è di circa 10–14 ore (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento deve essere personalizzato in base all’intensità e alla localizzazione dell’emorragia. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento sintomatico appropriato, ad esempio compressione meccanica in caso di emorragia nasale intensa, emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico e supporto emodinamico, trasfusione di sangue (concentrato di eritrociti o plasma fresco congelato, a seconda della condizione insorta: anemia o coagulopatia) o piastrine.

Poiché emorragie potenzialmente letali non possono essere controllate con interventi come trasfusioni o emostasi, è stato dimostrato che la somministrazione di un concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori alla dose di 50 UI/kg neutralizza l’effetto di edoxaban entro 30 minuti dal termine dell’infusione.

Può essere preso in considerazione anche l’uso del fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l’esperienza clinica con questo farmaco in pazienti in trattamento con edoxaban è limitata.

In caso di emorragia significativa, potrebbe essere necessaria una consulenza con un ematologo.

Il protammina solfato e la vitamina K non dovrebbero influenzare l’attività anticoagulante di edoxaban.

Non esiste esperienza nell’uso di agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) nei pazienti in trattamento con edoxaban. Non esistono basi scientifiche a sostegno della loro utilità né esperienza nell’uso di agenti emostatici sistemici (desmopressina, aprotinina) in pazienti in trattamento con edoxaban. A causa dell’elevato legame alle proteine plasmatiche, si prevede che edoxaban non venga eliminato dall’organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con edoxaban sono stati emorragia nasale, ematuria e anemia. Le emorragie possono verificarsi in qualsiasi sede e possono essere gravi, anche fatali (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10 000 – <1/1000); molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico: comune — anemia; non comune — trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro — reazioni anafilattiche, edema allergico; non comune — ipersensibilità.

Sistema nervoso: comune — vertigini, cefalea; non comune — emorragia intracerebrale; raro — emorragia subaracnoidea.

Organi della vista: non comune — emorragia oculare, emorragia congiuntivale/sclerale.

Sistema cardiaco: raro — emorragia nel sacco pericardico.

Sistema vascolare: non comune — altre emorragie.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: comune — emorragia nasale; non comune — emottisi.

Apparato gastrointestinale: comune — dolore addominale, emorragie gastrointestinali superiori e inferiori, emorragie orali/faringee, nausea; raro — emorragia peritoneale.

Sistema epatobiliare: comune — aumento dei livelli ematici di bilirubina e gamma-glutammiltransferasi; non comune — aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina e transaminasi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune — ematoma sottocutaneo, eruzioni cutanee, prurito; non comune — orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: raro — emorragia muscolare (senza sindrome da compartimento), emorragia intra-articolare.

Apparato urinario e reni: comune — ematuria macroscopica/emorragia uretrale; frequenza non nota — nefropatia da anticoagulante.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: comune — emorragia vaginale¹.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune — emorragia in sede di somministrazione.

Esami di laboratorio: comune — alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: non comune — emorragie in sede di interventi chirurgici; raro — emorragia subdurale.

¹Le emorragie vaginali si sono verificate principalmente in donne di età inferiore ai 50 anni e sono state meno comuni tra le donne di età superiore ai 50 anni (dati degli studi).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Anemia emorragica.

A causa del meccanismo farmacologico d’azione, l’uso di edoxaban aumenta il rischio di emorragia interna o esterna in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della localizzazione e dell’intensità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere la sezione «Sovradosaggio»). Gli studi hanno dimostrato che le emorragie delle mucose (ad esempio emorragia nasale, emorragia gastrointestinale, emorragia del tratto urinario) e l’anemia si verificano più frequentemente con il trattamento prolungato con edoxaban rispetto al trattamento con AVK. Per questo motivo, oltre al monitoraggio clinico appropriato, nei casi pertinenti si raccomanda di effettuare controlli di laboratorio degli emoglobinemi/ematocriti per individuare emorragie interne. In alcuni gruppi di pazienti il rischio di emorragia può essere maggiore, ad esempio nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano la coagulazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). L’intensità e/o la durata delle emorragie mestruali può aumentare. I segni di complicanze emorragiche possono includere debolezza, pallore, vertigini, cefalea, edema di origine sconosciuta, dispnea o shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati eventi avversi noti come conseguenze di emorragie gravi, come la sindrome da compartimento e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o a nefropatia associata ad anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione del paziente a cui vengono prescritti anticoagulanti, è necessario considerare attentamente il rischio di emorragia.

Pediatria

La sicurezza di edoxaban è stata valutata in due studi su pazienti dalla nascita fino a 18 anni di età con TVP (286 pazienti, 145 pazienti trattati con edoxaban) e con malattie cardiache associate a rischio di complicanze trombotiche (167 pazienti, 109 pazienti trattati con edoxaban). Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini è risultato simile a quello della popolazione adulta. Nel complesso, il 16,6% dei pazienti pediatrici trattati con edoxaban per TVP ha manifestato effetti indesiderati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. PJSC «KYIV VITAMIN PLANT».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua