Джубрекса

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЖУБРЕКСА (JUBREXA)

Состав:

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит оланзапина 5 мг, 10 мг, 15 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), аспартам (Е 951), гидроксипропилцеллюлоза, ароматизатор клубничный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергируемые в полости рта.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки желтого цвета со скошенными краями с характерным запахом, с тиснением «D5», «D10», «D15» или «D20» с одной стороны и «СО» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТС N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Джубрекса — это антипсихотическое, антиманиакальное лекарственное средство, стабилизирующее настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленного влиянием на различные рецепторы. Известно, что в клинических исследованиях оланзапина обнаружено связывание с серотониновыми рецепторами 5НТ2А/2С, 5НТ3, 5НТ6, дофаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1–М5, адренергическими рецепторами α1 и гистаминовыми Н1-рецепторами. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к дофаминовым и холинергическим. Оланзапин обладает более высоким уровнем связывания с серотониновыми рецепторами 5НТ2, чем с дофаминовыми рецепторами D2, как в моделях in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев установлено, что оланзапин обладал более высоким уровнем связывания с рецепторами 5НТ2А, чем с дофаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных при исследованиях пациентов с шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выявлено, что пациенты, чувствительные к оланзапину, демонстрировали более низкий уровень связывания со стриатарными D2-рецепторами по сравнению с другими антипсихотиками и пациентами, чувствительными к рисперидону, в сравнении с пациентами, чувствительными к клозапину.

Клиническая эффективность

Известно, что в ходе двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение как негативных, так и позитивных симптомов.

Известно, что в ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и связанными с этими заболеваниями расстройствами различной степени тяжести, включая депрессивные симптомы (16,6 балла по шкале Монтгомери–Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Оланзапин также показал сопоставимую эффективность результатов по сравнению с галоперидолом в пересчете на долю пациентов, достигших симптоматической стадии ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующей терапии литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель.

Известно, что в ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии под действием оланзапина и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в профилактике рецидива мании или рецидива депрессии.

Известно, что в ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующей терапии оланзапином и литием и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не продемонстрировал статистически значимого преимущества перед литием по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р = 0,055).

Известно, что в ходе 18-месячного исследования при сопутствующей терапии маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат, длительная сопутствующая терапия оланзапином с литием или вальпроатом не установила статистически значимого преимущества по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом и отсрочку рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Дети

Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен, согласно полученным данным об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и долгосрочных исследованиях ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял приблизительно 93 % в диапазоне концентраций от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты цитохрома P450 CYP1A2 и CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находились в пределах диапазона для более молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте старше 65 лет дозирование от 5 до 20 мг/сут не было связано с каким-либо характерным профилем побочных реакций.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5–20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N = 467), так и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что приблизительно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Известно, что в ходе исследования влияния печеночной недостаточности с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по шкале Чайлда–Пью) было выявлено незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (однократная доза 2,5–7,5 мг). Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период выведения по сравнению с пациентами без нарушений функции печени (n = 3). У пациентов с легкими нарушениями функции печени, которые курят, средний период полувыведения был более длительным (4/6; 67 %) по сравнению с пациентами без нарушений функции печени, которые не курят (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. Тем не менее, влияние таких факторов, как возраст, пол и курение, в целом незначительно по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.

Известно, что в ходе исследований с участием пациентов европейской, японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина выявлено не было.

Дети

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Эти факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести.

Оланзапин показан для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение мании оланзапином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Известный риск развития закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, потенциально влияющие на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Отмечалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, однако рекомендуется клинический мониторинг, а при необходимости — увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2

Флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему увеличению Cmax после приема флувоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, получающим флувоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при начале терапии ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности

Применение активированного угля снижает пероральную биодоступность принятого оланзапина на 50–60 %, поэтому его следует принимать не ранее чем за 2 часа до или не ранее чем через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин значимо не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на другие лекарственные средства

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Оланзапин in vitro не угнетал основные изоферменты цитохрома P450 (например, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено in vivo исследованиями, в которых не отмечалось угнетения метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклические антидепрессанты (в основном метаболизируются CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и CYP2C19).

Взаимодействие оланзапина при одновременном применении с литием или бипериденом не отмечалось.

Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при совместном назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих этанол или лекарственные средства, способные вызывать угнетение ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией.

Интервал QTc

Следует с осторожностью назначать оланзапин вместе с другими препаратами, у которых известен риск удлинения интервала QTc.

Особенности применения.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения у этих пациентов в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозом, связанным с деменцией и/или нарушением поведения, частота летальных исходов была в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с дозой применяемого оланзапина (средняя суточная доза — 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут способствовать повышению летальности, включают возраст старше 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с аспирацией или без неё), одновременное применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приёме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы. Частота цереброваскулярных побочных реакций была в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст старше 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приёме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение одних и тех же антипаркинсонических препаратов и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг в сутки, которую постепенно увеличивали до максимальной дозы 15 мг в сутки.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС — это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный при применении антипсихотических препаратов. Редко сообщали о случаях ЗНС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и признаки сердечно-сосудистой нестабильности (нестабильный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При появлении клинической картины ЗНС или при наличии гипертермии без клинических проявлений ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические средства, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Редко сообщали о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда отмечали предшествующее увеличение массы тела, которое могло быть фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, принимающие антипсихотические средства, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением на предмет проявлений признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, принимающих оланзапин. Изменения уровня липидов следует адекватно корректировать у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска нарушений липидного обмена. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований in vitro выявлена низкая частота развития антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченного клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Оланзапин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с низким уровнем лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного угнетения/токсического поражения костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, а также пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резкой отмене терапии редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %) сообщали о острых симптомах, включая повышенное потоотделение, бессонницу, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.

Интервал QT. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительного удлинения абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Редко сообщали о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преобладающее влияние оланзапина на ЦНС, необходимо соблюдать дополнительные меры предосторожности при приёме оланзапина одновременно с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина, как и другие антипсихотические средства.

Эпилептические приступы. Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с анамнезом эпилептических приступов или у пациентов, чувствительных к факторам, снижающим порог приступов. Редко сообщали о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев у пациентов был анамнез эпилептических приступов или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приёме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приёме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усугубляться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Редко сообщали о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчётах сообщали о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, принимавших оланзапин, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включённых в объединённый анализ.

Дети.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков.

Исследования пациентов в возрасте 13–17 лет показали различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и повышение уровня пролактина. Результаты, связанные с этими побочными эффектами, не изучались и остаются неизвестными.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Лекарственное средство содержит аспартам — источник фенилаланина. Оно вредно для лиц, страдающих фенилкетонурией.

Лекарственное средство содержит маннит.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности следует применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорождённых, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут варьироваться по силе и продолжительности после рождения. Сообщали о беспокойстве, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорождённых.

Период кормления грудью

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для ребёнка (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить детей грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автотранспортные средства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение следует продолжать (при необходимости оптимизируя дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактика рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу следует определять на основании клинического состояния в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендуемой начальной дозы следует проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования.

Джубрекс следует применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата прекращение терапии должно проводиться постепенно.

Таблетки Джубрекса, диспергирующиеся в полости рта, следует поместить в рот, где они быстро диспергируются в слюне, и их можно легко проглотить. Вынуть целую таблетку изо рта затруднительно. Поскольку таблетки, диспергирующиеся в полости рта, хрупкие, их необходимо принимать сразу после вскрытия блистера. Альтернативно их можно диспергировать в стакане воды или другом подходящем напитке (апельсиновый сок, яблочный сок, молоко или кофе) непосредственно перед применением.

Таблетки Джубрекса, диспергирующиеся в полости рта, биоэквивалентны оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой, и имеют ту же скорость и величину абсорбции. Таблетки Джубрекса, диспергирующиеся в полости рта, можно применять как альтернативу оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Таким пациентам можно назначать меньшую начальную дозу (5 мг в сутки). При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлда–Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курить не требуется. Метаболизм оланзапина может индуцироваться курением. Рекомендуется клинический мониторинг, при необходимости можно рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с сочетанием факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курить), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить постепенно, с осторожностью.

Дети.

Применение оланзапина детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у подростков отмечалось увеличение массы тела, изменения уровня пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Передозировка.

Симптомы

Очень часто симптомы передозировки (частота >10 %) включали тахикардию, возбуждение/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания — от седации до комы.

Другие клинически значимые последствия передозировки включали делирий, судороги, кому, ЦНС-депрессию, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, сердечную аритмию (в <2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Сообщалось о летальных исходах после острой передозировки 450 мг, однако имелись сообщения о выживших после острой передозировки — при приеме внутрь примерно 2 г оланзапина.

Лечение

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется вызывать рвоту. Показаны стандартные процедуры для лечения передозировки (включая промывание желудка, применение активированного угля). Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность перорального оланзапина на 50–60 %.

Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг функций жизненно важных органов в соответствии с клиническими проявлениями, включая лечение гипотензии и циркуляторного коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметические средства бета-агонистического действия, поскольку бета-стимуляция может усугубить течение гипотензии.

Необходим кардиоваскулярный мониторинг для выявления возможной аритмии. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

В ходе проведенных исследований наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции (наблюдались у ≥1 % пациентов), связанные с применением оланзапина: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице обобщены основные побочные реакции, выявленные в ходе исследований и/или в постмаркетинговый период.

Частота классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

Очень часто		Часто			Не часто			Редко		Частота неизвестна
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
		Эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10						Тромбоцитопе-ния11
Со стороны иммунной системы
					Повышенная чувствительность11
Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения
Повышение массы тела1		Повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита			Развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая отдельные летальные случаи11			Гипотермия12
Со стороны нервной системы
Сонливость		Головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6			Судороги, если имелись в анамнезе или присутствовали факторы риска11, дистония (включая окулярные симптомы)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, заикание11,13, синдром усталых ног			Нейролептический злокачественный синдром12, синдром отмены7,12
Со стороны сердечной системы
					Брадикардия, удлинение интервала QTc			Желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11
Со стороны сосудистой системы
Ортостатическая гипотензия10				Тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и глубокий венозный тромбоз)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
				Кровотечение из носа9
Со стороны желудочно-кишечного тракта
		Легкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту		Вздутие живота9, гиперсаливация11		Панкреатит11
Со стороны гепатобилиарной системы
		Транзиторные, бессимптомные повышения уровней печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), особенно в начале лечения.				Гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11
Со стороны кожи и её производных
		Высыпания		Реакции на светочувствительность, алопеция					Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
		Артралгия9				Рабдомиолиз11
Со стороны почек и мочевыделительной системы
				Недержание мочи, задержка мочи, затруднённое мочеиспускание11
Беременность, послеродовой и перинатальный период
										Синдром отмены у новорождённых
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз
		Эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин	Аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/увели-чение груди у мужчин				Препотизм12
Общие расстройства и особенности применения
		Астения, утомляемость, отёки, лихорадка10
Исследования
Повышение уровня пролактина в плазме крови8		Повышение уровня щелочной фосфатазы10, повышение креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10	Повышение общего билирубина

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). При краткосрочном лечении (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % отмечалось очень часто (в 22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (в 4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (в 0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более выраженными у пациентов, у которых изначально не наблюдалась липидная дисрегуляция.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщали о внезапном повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 – < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщали о внезапном повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 – < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщали о внезапном повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 – < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в исследованиях плацебо, но клинически незначительна. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений невозможно установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщали об острых симптомах: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, ажитация, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний предел нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин. У большинства пациентов это повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции установлены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции установлены из спонтанных постмаркетинговых отчётов с частотой, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции установлены из спонтанных постмаркетинговых отчётов с частотой, оценённой с использованием доверительного интервала в верхнем пределе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлялся примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень частыми побочными реакциями, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией при применении оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения в 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

При применении оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщали о нарушении речи. При терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроэксом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Клинических исследований, сравнивающих применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводили.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие чаще у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10).

Со стороны обмена веществ и нарушения пищеварения

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Со стороны нервной системы

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ При краткосрочном лечении (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (в 40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (в 7,1 % случаев), на ≥ 25 % — в 2,5 % случаев. При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 %, у 29,1 % — на ≥ 25 %.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), и при внезапном повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 – < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщали о внезапном повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 – < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Джубилант Дженерикс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Деревня Сикандарпур, Бхайнсвал, шоссе Рурки-Дехрадун, Бхагванпур, район Рурки, Харидвар, Уттаракханд, ИН-247661, Индия.