Dzubreksa

INSTRUKCJA stosowania leku Dzubreksa (JUBREXA)

Skład:

substancja czynna: olanzapina;

1 tabletka zawiera olanzapiny 5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), aspartam (E 951), hydroksypropyloceluloza, aromat jagodowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki rozpuszczalne w jamie ustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki żółte, okrągłe, płaskie, z bevelowanymi krawędziami, o charakterystycznym zapachu, z tłoczeniem „D5”, „D10”, „D15” lub „D20” po jednej stronie i „CO” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dzubreksa to lek przeciwpsychotyczny i antymaniczny o działaniu stabilizującym nastrój, charakteryzujący się szerokim spektrum działania farmakologicznego wynikającym z wpływu na różne receptory. Wiadomo, że w badaniach klinicznych olanzapiny zaobserwowano wiązanie się z receptorami serotoniny 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, receptorami dopaminy D1, D2, D3, D4, D5, receptorami muszynowymi M1-M5, receptorami adrenergicznymi α1 oraz receptorami histaminowymi H1. W badaniach behawioralnych zwierząt podawanych olanzapinę wykazano antagonizm olanzapiny zarówno wobec receptorów serotoniny 5HT, jak i dopaminy oraz układu cholinergicznego. Olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami serotoniny 5HT2 niż z receptorami dopaminy D2, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych (A10) neuronów dopaminergicznych, wywierając przy tym niewielki wpływ na ścieżki stryatalne (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwpsychotycznej przy dawkach niższych niż te, które powodują katapleksję – objaw ubocznych efektów motorycznych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina nasila reakcje na bodźce w trakcie testu anksjolitycznego.

Po jednorazowym podaniu 10 mg olanzapiny w badaniu tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) z udziałem ochotników stwierdzono, że olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami 5HT2A niż z receptorami dopaminy D2. Ponadto, analiza obrazów uzyskanych w trakcie badań metodą jednofotonowej emisyjnej tomografii komputerowej (SPECT) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową wykazała, że pacjenci wrażliwi na olanzapinę wykazują niższy poziom wiązania z receptorami D2 w strefie stryatalnej niż pacjenci wrażliwi na inne leki przeciwpsychotyczne i rysperydon, w porównaniu z pacjentami wrażliwymi na klozapinę.

Skuteczność kliniczna

Wiadomo, że w dwóch z dwóch badań placebo-kontrolowanych oraz dwóch z trzech badań kontrolowanych porównawczo z udziałem ponad 2900 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała statystycznie istotne poprawy zarówno objawów negatywnych, jak i pozytywnych.

Wiadomo, że w międzynarodowych podwójnie ślepych badaniach porównawczych z udziałem 1484 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, schizoaferatywną i powiązanymi zaburzeniami o różnym stopniu nasilenia, w tym z objawami depresyjnymi (16,6 punktu według skali Montgomery-Åsberg do oceny depresji), prospektywne wtórne badanie od początku do końca oceny zmian nastroju wykazało istotną statystycznie poprawę (p = 0,001) po leczeniu olanzapiną (-6,0) w porównaniu z leczeniem haloperidolem (-3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w zaburzeniu dwubiegunowym olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i divalproeksem. Olanzapina wykazała również porównywalną skuteczność w porównaniu z haloperidolem w odniesieniu do liczby pacjentów osiągających remisję objawową począwszy od manii i depresji w 6. i 12. tygodniu leczenia. W badaniu, w którym w ciągu 2 tygodni prowadzono leczenie wspomagające litem lub walproatem z dodatkiem olanzapiny w dawce 10 mg, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproatem po 6 tygodniach.

Wiadomo, że w 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i zostali następnie losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia dwubiegunowego. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom manii lub nawrotom depresji.

Wiadomo, że w kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję w wyniku wspomagającego leczenia olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lit osobno, olanzapina nie wykazała istotnej statystycznie przewagi nad litem w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia dwubiegunowego (olanzapina 30 %, lit 38,3 %; p = 0,055).

Wiadomo, że w 18-miesięcznym badaniu podczas wspomagającego leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów ustabilizowano przy pomocy olanzapiny, a jako stabilizator nastroju stosowano lit lub walproat, długotrwałe wspomagające leczenie olanzapiną z litem lub walproatem nie wykazało istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litem lub walproatem w odroczeniu nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci

Doświadczenie stosowania u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone, zgodnie z uzyskanymi danymi dotyczącymi skuteczności krótkotrwałego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami dwubiegunowymi (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną masa ciała u nastolatków znacząco wzrosła w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów i prolaktyny w porównaniu z dorosłymi. Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia i długotrwałych badań są ograniczone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Lek jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 5–8 godzinach. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Absolutna biodostępność doustnej formy olanzapiny w porównaniu z dożylną nie została ustalona.

Rozkład

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93% w zakresie stężeń od 7 ng/ml do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biotransformacja

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie poprzez koniugację i utlenianie. Głównym krążącym metabolitem jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Izoenzymy cytochromu P450 CYP1A2 i CYP2D6 przyczyniają się do powstawania metabolitów N-detylu i 2-hydroksymetylu, które wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Wydalanie

Po podaniu doustnym średni okres półtrwania olanzapiny u ochotników wahał się w zależności od wieku i płci.

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (65 lat i więcej) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 kontra 33,8 godziny), klirens osocza był obniżony (17,5 kontra 18,2 l/h). Wahań farmakokinetycznych obserwowanych u ochotników w podeszłym wieku znajdowały się w granicach zakresu dla młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku 65 lat i więcej, dawkowanie od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym charakterystycznym profilem reakcji niepożądanych.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 kontra 32,3 godziny) i klirens osocza był obniżony (18,9 kontra 27,3 l/h). Jednak olanzapina (5–20 mg) wykazała porównywalny profil bezpieczeństwa zarówno u kobiet (N = 467), jak i u mężczyzn (N = 869).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami nie stwierdzono istotnej różnicy w średnim okresie półtrwania (37,7 kontra 32,4 godziny) ani w klirensie osocza (21,2 kontra 25,0 l/h). Badania wykazały, że około 57% olanzapiny oznakowanej radioaktywnie znajduje się w moczu, głównie w postaci metabolitów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Wiadomo, że w badaniu wpływu niewydolności wątroby z udziałem 6 pacjentów z klinicznie istotnym marskością wątroby (klasa A (n = 5) i B (n = 1) wg skali Childa-Pugha) stwierdzono niewielki wpływ na farmakokinetykę doustnie podanej olanzapiny (dawka jednorazowa 2,5–7,5 mg). Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby mieli nieco podwyższony klirens ogólnoustrojowy i szybszy okres wydalania w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby (n = 3). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby, którzy palą, średni okres półtrwania był dłuższy (4/6; 67%) w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby, którzy nie palą (0/3; 0%).

Pacjenci palący

U niepalących w porównaniu z palaczami (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania był dłuższy (38,6 kontra 30,4 godziny) i klirens osocza był obniżony (18,6 kontra 27,7 l/h).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u niepalących w porównaniu z palaczami. Jednak wpływ takich czynników jak wiek, płeć i palenie na klirens olanzapiny w osoczu i okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością między jednostkami.

Wiadomo, że w badaniach z udziałem pacjentów europejskich, japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Dzieci

Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków i dorosłych jest podobna. W trakcie badań klinicznych średni wpływ olanzapiny był około 27% wyższy u nastolatków. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała i mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Prawdopodobnie te czynniki wpływają na wyższy średni wpływ olanzapiny obserwowany u nastolatków.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu uzyskanego efektu klinicznego podczas długotrwałej terapii u pacjentów, u których obserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie olanzapiną manii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku. Znany ryzyko rozwoju jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Interakcje potencjalnie wpływające na olanzapinę

Ponieważ olanzapina metabolizowana jest przez izoenzym CYP1A2, substancje, które specyficznie indukują lub hamują ten izoenzym, mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu oraz stosowanie karbamazepiny, co prowadzi do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano słabe lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Dane kliniczne są ograniczone, jednak zaleca się monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, zwiększenie dawki olanzapiny.

Inhibitory CYP1A2

Fluwoksamina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie zmniejsza metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie Cmax po podaniu fluwoksaminy o 54% u niepalących kobiet oraz o 77% u palących mężczyzn. Średnie zwiększenie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) olanzapiny wynosi odpowiednio 52% i 108%. U pacjentów stosujących fluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy stosować zmniejszone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki olanzapiny, jeśli zainicjowano leczenie inhibitory CYP1A2.

Zmniejszenie biodostępności

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejszało biodostępność doustną przyjętej olanzapiny o 50–60%, dlatego należy go podawać co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 2 godziny po podaniu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), jednorazowa dawka środków przeciwwskazowych zawierających glin i magnez lub cyklotydyna nie wpływały istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne leki

Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje głównych izoenzymów cytochromu P450 (np. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) in vitro. W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny przy stosowaniu następujących substancji czynnych: trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe (głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2D6), warfaryna (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) lub diazepan (CYP3A4 i CYP2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny przy jednoczesnym stosowaniu z litami lub biperidyną.

Monitorowanie terapeutyczne stężenia walproianu w osoczu nie wykazało potrzeby korekty dawki walproianu przy współpodawaniu z olanzapiną.

Ogólne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących etanol lub leki mogące powodować depresję OUN.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją.

Odcinek QTc

Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami, u których znane jest ryzyko wydłużenia odcinka QTc.

Szczególności stosowania.

Poprawa stanu klinicznego pacjentów podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola pacjentów.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, a jej stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń naczyniowych mózgu. W przebiegu randomizowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów starszych (średnia wieku 78 lat), trwających od 6 do 12 tygodni, liczba zgonów była 2-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % vs 1,5 %). Zwiększona śmiertelność nie była związana z dawką olanzapiny (średnia dawka dzienna 4,4 mg) ani długością leczenia. Czynniki ryzyka, które mogą przyczynić się do zwiększonej śmiertelności, obejmują wiek powyżej 65 lat, zaburzenia połykania, uspokojenie, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednakże przypadki śmiertelności występowały częściej podczas terapii olanzapiną niż przy podawaniu placebo, niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych zdarzeń naczyniowych mózgu (udar, przejściowe niedokrwienie mózgu), w tym zakończone śmiercią. Liczba niepożądanych zdarzeń naczyniowych mózgu była 3-krotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (1,3 % vs 0,4 %). Wszyscy pacjenci, u których wystąpiły niepożądane zdarzenia naczyniowe mózgu, zarówno przyjmujący olanzapinę, jak i placebo, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 lat oraz demencja naczyniowa/mieszana zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych zdarzeń naczyniowych mózgu podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychóz związanych z agonistami dopaminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków przeciwparkinsonowych u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacji, częściej niż przy stosowaniu placebo; w leczeniu objawów psychicznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. Od początku badań pacjenci byli zobowiązani do ciągłego stosowania najniższej skutecznej dawki leków przeciwparkinsonowych (agonistów dopaminy) oraz do stosowania tych samych leków i dawek przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę, którą następnie zwiększano drogą dozowania do maksymalnej dawki 15 mg na dobę.

Zespół złośliwego neuroleptycznego (ZZN). ZZN to potencjalnie śmiertelny zespół objawów opisywany w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZZN związane ze stosowaniem olanzapiny. Objawy kliniczne ZZN to hiperpirksja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls, zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nasilone pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostrą niewydolność nerek. Wystąpienie objawów ZZN lub hipertermii bez objawów ZZN wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca. Rzadko zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój cukrzycy lub nasilenie istniejącej cukrzycy, skojarzonej z kwasocukrzycą lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne. Czasem wcześniej występował wzrost masy ciała, co mogło być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku później. Pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy kontrolować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem nasilenia zaburzeń kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. na początku leczenia, po 4, 8 i 12 tygodniach oraz co kwartał później.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów mogą występować u pacjentów przyjmujących olanzapinę. Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio leczyć u pacjentów z dyslipidemią oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. Pacjentom leczonym lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co 5 lat później.

Aktywność antycholinergiczna. W badaniach klinicznych in vitro stwierdzono niską częstość występowania objawów antycholinergicznych. Jednakże z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerostem prostaty, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi stanami.

Wskazniki funkcji wątroby. Przy stosowaniu olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych (ALT i AST), szczególnie na początku leczenia. Olazapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym stężeniem ALT i/lub AST, objawami i objawami zaburzeń czynności wątroby, stanami związanymi z niewydolnością wątroby oraz u pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku stwierdzenia zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocelularnego, cholestatycznego lub mieszanego) olanzapinę należy odstawić.

Neutropenia. Olazapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z obniżonym poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, u pacjentów leczonych lekami, które mogą powodować neutropenię, u pacjentów z wcześniejszą lekową supresją/токсycznym uszkodzeniem szpiku kostnego, u pacjentów z supresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz u pacjentów z eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym efektem ubocznym stosowania w połączeniu walproinianu i olanzapiny.

Przerywanie leczenia. Rzadko (≥ 0,01 % i < 0,1 %) zgłaszano ostry objawy po nagłym przerywaniu leczenia, w tym nasilone pocenie się, bezsenność, drżenie, drażliwość, nudności lub wymioty.

Interwał QT. W badaniach klinicznych olanzapina nie powodowała długotrwałego wydłużenia absolutnych interwałów QT i QTc. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny w połączeniu z lekami, które mogą wydłużać interwał QTc, szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia interwału QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia. Rzadko zgłaszano tymczasowy związek między leczeniem olanzapiną a wystąpieniem zdarzeń tromboembolicznych (≥ 0,1 % – < 1 %). Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem tromboembolii. Jednakże, biorąc pod uwagę, że u pacjentów z schizofrenią często występuje skłonność do tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na OUN. Ze względu na dominujący wpływ olanzapiny na OUN, należy zachować dodatkową ostrożność przy stosowaniu olanzapiny razem z innymi lekami działającymi na OUN, w tym przy spożyciu alkoholu. Olazapina in vitro wykazuje działanie antagonistyczne wobec dopaminy i teoretycznie może przeciwdziałać działaniu lewodopy i agonistów dopaminy, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne.

Udar epileptyczny. Olazapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem napadów epileptycznych lub u pacjentów wrażliwych na czynniki obniżające próg napadu. Rzadko zgłaszano przypadki napadów epileptycznych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli wywiad napadów epileptycznych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Pląsawica późna. W badaniach klinicznych trwających 1 rok lub krócej, przyjmowanie olanzapiny wiązało się ze statystycznie istotnie niższą częstością występowania dyskinezy wywołanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko rozwoju pląsawicy późnej przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy rozważyć uzgodnione zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leku w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów lub objawów pląsawicy późnej. Z czasem objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawiać po zakończeniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Rzadko zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u pacjentów starszych w trakcie badań klinicznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas stosowania olanzapiny.

Nagła śmierć sercowa. W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nagłej śmierci sercowej. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym, ryzyko nagłej śmierci sercowej u pacjentów stosujących olanzapinę było prawie dwukrotnie wyższe w porównaniu z pacjentami nie stosującymi leków przeciwpsychotycznych. Ryzyko związane ze stosowaniem olanzapiny odpowiada ryzyku przy stosowaniu innych atypowych leków przeciwpsychotycznych włączonych do analizy łączonej.

Dzieci.

Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i młodzieży.

Badania u pacjentów w wieku 13–17 lat wykazały różne niepożądane reakcje, w tym przyrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych i wzrost stężenia prolaktyny. Skutki tych działań niepożądanych nie zostały zbadane i pozostają nieznane.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z wrodzoną nietolerancją laktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Lek zawiera aspartam, źródło fenyloalaniny. Jest szkodliwy dla osób cierpiących na fenyloketonurię.

Lek zawiera manitol.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na ciężarne. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu ciężarnych olanzapiną, lek ten należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po urodzeniu. Zgłaszano niepokój, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego stan noworodków należy dokładnie monitorować.

Okres karmienia piersią

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla niego została oszacowana na 1,8 % dawki matki (mg/kg). Pacjentkom nie zaleca się karmienia piersią niemowląt, jeśli przyjmują olanzapinę.

Płodność

Wpływ na płodność jest nieznany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Ponieważ olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec o niebezpieczeństwie związanym z użytkowaniem mechanizmów, w tym pojazdów samochodowych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg jednokrotnie na dobę.

Epizody maniakalne. Zalecana dawka początkowa olanzapiny w monoterapii wynosi 15 mg na dobę lub 10 mg na dobę w leczeniu skojarzonym.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów maniakalnych, powinni kontynuować przyjmowanie olanzapiny w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku rozwoju nowego epizodu maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego leczenie należy kontynuować (w razie potrzeby optymalizując dawkę) w połączeniu z terapią wspierającą w celu leczenia objawów zaburzeń nastroju, jeśli istnieje kliniczna potrzeba.

Leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych oraz zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. Dawkę dobową należy ustalać indywidualnie w zależności od stanu klinicznego w zakresie od 5 do 20 mg na dobę. Zwiększenie zalecanej dawki początkowej należy przeprowadzać z odstępami nie krótszymi niż 24 godziny, wyłącznie po konsultacji klinicznej.

Dzubreksę należy stosować niezależnie od przyjmowania posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. W przypadku odstawiania leku, leczenie należy kończyć stopniowo.

Dzubreksa, tabletki dozwajające w jamie ustnej, należy umieścić w jamie ustnej, gdzie szybko się rozpadają w ślinie i mogą być łatwo połknięte. Wyprowadzenie całości tabletki z jamy ustnej jest trudne. Ponieważ tabletki dozwajające w jamie ustnej są kruche, należy je przyjmować natychmiast po otwarciu folii. Alternatywnie można je rozpuścić w szklance wody lub innym odpowiednim napoju (sok pomarańczowy, sok jabłkowy, mleko lub kawa) bezpośrednio przed zastosowaniem.

Dzubreksa, tabletki dozwajające w jamie ustnej, jest bioekwiwalentna olanzapinie w tabletach powlekanych i charakteryzuje się taką samą szybkością i wielkością wchłaniania. Dzubreksa, tabletki dozwajające w jamie ustnej, może być stosowana jako alternatywa dla olanzapiny w tabletach powlekanych.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku. Zwykle nie jest konieczne przepisywanie mniejszej dawki początkowej (5 mg na dobę). Należy rozważyć możliwość przepisania mniejszej dawki początkowej pacjentom w wieku powyżej 65 roku życia, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby.

Takim pacjentom można przepisać mniejszą dawkę początkową (5 mg na dobę). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (cirrhosis, klasy niewydolności A lub B wg skali Childa-Pugha) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększenie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Palacze. Korygowania dawki w zależności od nawyku palenia nie jest wymagane. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecany jest monitorowanie kliniczne; w razie potrzeby można rozważyć możliwość zwiększenia dawki olanzapiny.

Mniejszą dawkę początkową można przepisać pacjentom z kombinacją czynników (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), które mogą obniżać metabolizm olanzapiny. Zwiększanie dawki u tych pacjentów, jeśli jest wskazane, należy prowadzić stopniowo i ostrożnie.

Dzieci.

Stosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. W trakcie krótkoterminowych badań u pacjentów w wieku nastoletnim obserwowano przyrost masy ciała, zmiany stężenia prolaktyny i lipidów w porównaniu z dorosłymi.

Przedawkowanie.

Objawy

Bardzo często występujące objawy przedawkowania (częstość >10%) obejmowały tachykardię, pobudzenie/agresywność, niezgrabność mowy, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżenie poziomu świadomości od uspokojenia do śpiączki.

Inne klinicznie istotne skutki przedawkowania obejmowały delirium, drgawki, śpiączkę, ZNS, osłabienie oddychania, aspirację, nadciśnienie lub hipotensję, zaburzenia rytmu serca (w <2% przypadków przedawkowania) oraz szok kardiogeniczny. Zgłaszano przypadki śmiertelne po ostrym przedawkowaniu 450 mg, jednakże istnieją doniesienia o przeżyciu po ostrym przedawkowaniu – po podaniu około 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie

Nie istnieje specyficzny przeciwtrucie dla olanzapiny. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. Wskazane są standardowe procedury leczenia przedawkowania (w tym przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego). Jednoczesne stosowanie węgla aktywnego zmniejszało biodostępność olanzapiny doustnej o 50–60%.

Zaleca się leczenie objawowe oraz monitorowanie funkcji narządów życiowych w zależności od objawów klinicznych, w tym leczenie hipotensji i kolapsu krążeniowego oraz wspieranie funkcji oddechowej. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatomietycznych o działaniu beta-agonistycznym, ponieważ stymulacja beta może nasilić przebieg hipotensji.

Wymagane jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła opieka medyczna i monitorowanie powinny być kontynuowane aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne

Podczas prowadzonych badań najczęściej obserwowane były następujące efekty uboczne (obserwowane u ≥1% pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapiny: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie poziomu prolaktyny, cholesterolu (cholesterolu), glukozy oraz trójglicerydów we krwi, glukozuria, zwiększone apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia, dyskinezja, hipotensja ortostatyczna, efekty antycholinergiczne, przemijające asymptomatyczne podwyższenie transaminaz wątrobowych, wysypka, astenia, zmęczenie, hipertermia, artralgia, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, transpeptydazy gamma-glutamylowej, kwasu moczowego, kinazy fosfokreatynowej oraz obrzęki.

W poniższej tabeli podsumowano główne efekty uboczne wykryte podczas badań klinicznych i/lub w okresie postmarketingowym.

Częstość występowania sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstotliwość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

1 Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów pod względem BMI (wskaźnika masy ciała). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 47 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % – często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % – rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałą terapię (przynajmniej przez 48 tygodni), zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % obserwowano bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie wzrosty poziomu lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LDL i trójglicerydy) były bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie obserwowano zaburzeń lipidowych.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często raportowano nagły wzrost poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 – < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często raportowano nagły wzrost poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 – < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często raportowano nagły wzrost poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 W trakcie badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną była wyższa niż w badaniach placebo, ale była klinicznie nieistotna. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów stosujących olanzapinę była niższa niż przy stosowaniu dozowanych dawek haloperidolu. Ze względu na brak informacji o wcześniejszym występowaniu ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych poza piramidowe nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania terapii olanzapiną raportowano o objawach ostrych: nasilone poty, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 W trakcie badań klinicznych (do 12 tygodni) ustalono, że stężenie prolaktyny w osoczu krwi przekraczało górny limit normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnego poziomu normy.

9 Reakcje niepożądane ustalono na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

10 Ocena zmierzonych wartości ustalona na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

11 Reakcje niepożądane ustalono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po marketingu z częstością ustaloną na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

12 Reakcje niepożądane ustalono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po marketingu z częstością ocenioną przy użyciu przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (przynajmniej 48 tygodni). Odsetek pacjentów, u których obserwowano reakcje niepożądane w postaci klinicznie istotnego wzrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/LDL/HDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl terapii, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo spowolniło się około 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Reakcje niepożądane w określonych populacjach. W trakcie badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana ze zwiększonym odsetkiem zgonów oraz zdarzeniami niepożądanymi o charakterze udarowym w porównaniu z grupą placebo. Bardzo powszechnymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, halucynacje wzrokowe oraz nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z lekowo wywołanym (agonistą dopaminy) psychotycznym zaburzeniem związanym z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonizmu i halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

W jednym z badań klinicznych u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z kwasem walproinowym obserwowano neutropenię w 4,1 %; możliwą przyczyną może być wzrost stężenia walproinianu w osoczu krwi.

W wyniku stosowania olanzapiny z litem lub kwasem walproinowym obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, podwyższenie apetytu. Raportowano również zaburzenia mowy. W trakcie terapii olanzapiną w połączeniu z litem lub divalproexem obserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % BMI u 17,4 % pacjentów w trakcie intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wiązało się ze zwiększeniem masy ciała o ≥ 7 % BMI u 39,9 % pacjentów.

Dzieci

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia dzieci i nastolatków. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u nastolatków i dorosłych.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) niż u dorosłych, lub reakcje niepożądane, które wykryto wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u nastolatków. Klinicznie istotne zwiększenie masy ciała (≥ 7 %) występowało częściej u nastolatków niż u dorosłych. W trakcie długotrwałego leczenia (przynajmniej 24 tygodnie) klinicznie istotne zwiększenie masy ciała było wyższe niż w trakcie krótkotrwałego leczenia.

Częstość poniżej wymienionych reakcji niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10).

Zaburzenia metaboliczne i trawienne

Bardzo często: zwiększenie masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, podwyższenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: osłabienie (w tym hipersomnia, osłabienie, senność).

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST).

Badania

Bardzo często: obniżenie poziomu całkowitego bilirubiny, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi¹⁶.

13 Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 22 dni) zwiększenie masy ciała o ≥ 7 % obserwowano bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % – często (7,1 % przypadków) oraz o ≥ 25 % – (2,5 % przypadków). W trakcie długotrwałego leczenia (przynajmniej 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów obserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % – o ≥ 15 % oraz u 29,1 % – o ≥ 25 %.

14 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l), oraz nagły wzrost poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

15 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem cholesterolu na czczo z początkowego poziomu (< 4,39 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często raportowano nagły wzrost poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

16 U 47,4 % nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny w osoczu krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 1 lub 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Jubilant Generics Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Wioska Sikandarpur, Bhainswal, Droga Roorkee-Dehradun, Bhagwanpur, Rejon Roorkee Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, Indie.