Джакави

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЖАКАВИ (JAKAVI®)

Состав:

действующее вещество: руксолитиниб (ruxolitinib);

1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг руксолитиниба (в форме фосфата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые, выпуклые, от белого до почти белого цвета таблетки приблизительно 7,5 мм в диаметре с тиснением «NVR» на одной стороне и «L5» — на другой;

таблетки по 15 мг: овальные, выпуклые, от белого до почти белого цвета таблетки размером приблизительно 15,0 × 7,0 мм с тиснением «NVR» на одной стороне и «L15» — на другой;

таблетки по 20 мг: удлинённые, выпуклые, от белого до почти белого цвета таблетки размером приблизительно 16,5 × 7,4 мм с тиснением «NVR» на одной стороне и «L20» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы янус-киназ (JAK).

Код АТХ L01E J01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значения IC₅₀ для ферментов JAK1 и JAK2 составляют соответственно 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты участвуют в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, важных для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП) являются миелопролиферативными новообразованиями, при которых, как известно, нарушена регуляция сигнальных путей, вовлекающих JAK1 и JAK2. Основой нарушения регуляции являются высокие уровни циркулирующих цитокинов, активирующих путь JAK–STAT, а также мутации, при которых белковый продукт мутантного гена приобретает новые патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, и приводят к отключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ нарушение регуляции сигнальных путей, вовлекающих JAK, наблюдается независимо от статуса мутации JAK2V617F. Активирующие мутации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются более чем у 95 % пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу сигнала по пути JAK–STAT и пролиферацию клеток в цитокин-зависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также в цитокин-зависимых пролиферирующих клетках Ba/F3, экспрессирующих модифицированный белок JAK2V617F, с IC₅₀ в диапазоне 80–320 нмоль.

Сигнальные пути JAK–STAT играют важную роль в регуляции развития, пролиферации и активации нескольких типов иммунных клеток, важных для патогенеза трансплантационной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Фармакодинамические эффекты

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с МФ и ИП. Применение руксолитиниба приводит к максимальному подавлению фосфорилирования STAT3 через 2 часа после его приема, с возвращением показателей фосфорилирования к значениям, близким к исходным, через 8 часов как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные исходные уровни маркеров воспаления, связанных с системными симптомами, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с МФ, снижались после лечения руксолитинибом. Со временем у пациентов с МФ признаков резистентности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивалось. Аналогично у пациентов с ИП наблюдались повышенные исходные уровни маркеров воспаления, и эти значения снижались после лечения руксолитинибом. При детальном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев не было выявлено признаков удлинения QT/QTc при однократном применении руксолитиниба в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует об отсутствии влияния руксолитиниба на сердечную реполяризацию.

Фармакокинетика.

Всасывание

Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе клинических исследований установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального приема, достигая максимальной концентрации препарата в плазме крови (C_max) примерно через 1 час после приема дозы. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения в виде самого руксолитиниба или метаболитов, образующихся при первом прохождении, составляет 95 % или более. Средние значения C_max и общей экспозиции (AUC) руксолитиниба увеличивались пропорционально при увеличении однократной дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимых изменений в фармакокинетике руксолитиниба после приема препарата с пищей, богатой жирами, не наблюдалось. При приеме препарата с пищей, богатой жирами, среднее значение C_max умеренно снижалось (на 24 %), тогда как среднее значение AUC оставалось почти без изменений (увеличение на 4 %).

Распределение

У пациентов с МФ и ИП средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 75 литров. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) in vitro составляют примерно 97 %. Авторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (> 50 %) с дополнительным участием фермента CYP2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, составляя в кровотоке около 60 % вещества, связанного с препаратом. В плазме крови обнаружены два основных активных метаболита, составляющих 25 % и 11 % AUC исходного соединения. Эти метаболиты обладают от 1/2 до 1/5 JAK-связанной фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18 % общей фармакодинамики руксолитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4, согласно результатам исследований in vitro. Данные in vitro указывают на то, что руксолитиниб может ингибировать активность Р-гликопротеина и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).

Выведение

Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет около 3 часов. После однократного перорального применения дозы [14C]-меченого руксолитиниба у здоровых взрослых вывод происходил преимущественно путем метаболизма: 74 % радиоактивно меченного соединения выводилось с мочой и 22 % — с калом. Неизмененная исходная субстанция составляла менее 1 % общей радиоактивно меченной субстанции, выведенной из организма.

Линейность/нелинейность

Пропорциональность доз была продемонстрирована в исследованиях однократного и многократного применения препарата.

Особые группы пациентов

Влияние площади поверхности тела, возраста, пола или расы

В исследованиях с участием здоровых добровольцев разного пола и расы существенных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с МФ не было выявлено явной зависимости перорального клиренса от возраста или расы пациента. Прогнозируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин с вариабельностью 39 %. У пациентов с ИП клиренс составлял 12,7 л/ч с вариабельностью 42 %. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с ИП зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Клиренс составлял 10,4 л/ч у пациентов с острой РТПХ и 7,8 л/ч у пациентов с хронической РТПХ, при этом межиндивидуальная вариабельность составляла 49 %. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с РТПХ зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Экспозиция увеличивалась у пациентов с РТПХ и низкой площадью поверхности тела (ППТ). У пациентов с ППТ 1 м², 1,25 м² и 1,5 м² прогнозируемая средняя экспозиция (AUC) была соответственно на 31 %, 22 % и 12 % выше, чем у типичного взрослого человека (1,79 м²).

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика препарата Джакави у детей (до 18 лет) с МФ и ИП не установлена. Фармакокинетический профиль, наблюдавшийся у детей с острой или хронической РТПХ, был сопоставим с профилем в общей популяции пациентов.

Руксолитиниб пока не изучался у детей в возрасте до 12 лет с острой или хронической РТПХ.

Нарушение функции почек

Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После однократного применения дозы руксолитиниба 25 мг его экспозиция была схожей у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и у лиц с нормальной функцией почек. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, возрастали с увеличением тяжести нарушения функции почек и были наиболее заметно увеличены у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли увеличение экспозиции метаболитов значение для безопасности. Рекомендуется изменение дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между процедурами диализа.

Нарушение функции печени

После однократного применения дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени соответственно на 87 %, 28 % и 65 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени по шкале Child–Pugh не выявлено. Терминальный период полувыведения был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1–5 часов против 2,8 часов). Рекомендуется снижение дозы препарата примерно на 50 % для пациентов с МФ и ИП, имеющих нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50 %.

Доклинические данные по безопасности

Руксолитиниб оценивался в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности при многократном применении, генотоксичности, токсическом влиянии на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях многократного применения, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, отмечались у собак. Побочное снижение артериального давления, а также увеличение частоты сердечных сокращений отмечались в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное снижение минутного объема дыхания отмечалось в исследовании функции дыхательных путей у крыс. Допустимые уровни дозы препарата (на основе значений C_max несвязанного препарата) по сравнению с уровнем, при котором отсутствует неблагоприятное действие, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека 25 мг дважды в день. Последствий влияния препарата при оценке нейрофармакологических эффектов руксолитиниба выявлено не было. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к снижению массы плода и повышению уровня постимплантационной потери. В исследованиях на крысах и кроликах не было выявлено доказательств тератогенного действия препарата. В то же время уровни экспозиции и максимальная клиническая доза были низкими, поэтому сопоставимость результатов для человека ограничена. Последствий влияния препарата на фертильность выявлено не было. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных были выявлены незначительное удлинение периода беременности, снижение количества мест имплантации и рождение меньшего количества потомства. У потомства наблюдались снижение средних значений начальной массы тела и кратковременное снижение среднего прироста массы тела. У кормящих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, в 13 раз превышающей концентрацию этих соединений в плазме крови кормящих самок. Руксолитиниб не проявлял мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не проявлял канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).

Клинические характеристики.

Показания.

Миелофиброз.

Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза вследствие истинной полицитемии или миелофиброза вследствие эссенциальной тромбоцитемии.

Истинная полицитемия.

Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Лечение пациентов в возрасте от 12 лет с острой или хронической реакцией «трансплантат против хозяина», у которых наблюдается неадекватный ответ на терапию кортикостероидами или другими системными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Период беременности и грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемого CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, применение лекарственных средств, подавляющих активность этих ферментов, может привести к увеличению экспозиции руксолитиниба.

Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы руксолитиниба

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телициромицин, вориконазол и др.)

У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33 % и 91 % соответственно по сравнению с таковыми при применении руксолитиниба отдельно. Период полувыведения удлинялся с 3,7 до 6 часов при совместном применении руксолитиниба с кетоконазолом.

При применении руксолитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу руксолитиниба следует снизить примерно на 50 % и применять дважды в день. Пациентов следует тщательно обследовать (например, дважды в неделю) на предмет развития цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Двойные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4

У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с двойным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 флуконазолом приводило к увеличению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 47 % и 232 % соответственно по сравнению с таковыми при применении руксолитиниба отдельно.

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50 % при применении лекарственных средств, являющихся двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазола). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в сутки.

Индукторы ферментов

Индукторы CYP3A4 (авасимеб, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, рифабутин, рифампицин (рифампицин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и др.)

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основе безопасности и эффективности его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У здоровых добровольцев, принимавших руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в суточной дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70 % ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов руксолитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба не изменилась, что подтверждает минимальное влияние индукции фермента CYP3A4 на фармакодинамику руксолитиниба. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы руксолитиниба, приводящей к фармакодинамическому эффекту, близкому к Emax. Совершенно возможно, что в начале лечения руксолитинибом совместно с мощным индуктором ферментов некоторым пациентам может потребоваться увеличение дозы руксолитиниба.

Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб

Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и др.)

У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг дважды в день в течение четырех дней приводило к увеличению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8 % и 27 % соответственно по сравнению с таковыми при применении руксолитиниба отдельно.

При одновременном применении руксолитиниба со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Однако в начале лечения руксолитинибом совместно с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет появления цитопении.

Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства

Вещества, транспортируемые с участием Р-гликопротеина или других транспортеров

Руксолитиниб может подавлять активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к увеличению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатран этексилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг соответствующих субстратов.

Вполне возможно, что ожидаемое подавление Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы в кишечнике может быть сведено к минимуму, если интервал между приемом препаратов будет максимально возможным.

Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что руксолитиниб не ингибировал метаболизм перорально применяемого мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4. Поэтому увеличение экспозиции субстратов CYP3A4 при их одновременном применении с руксолитинибом не ожидается. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев установлено, что руксолитиниб не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Таким образом, не ожидается, что руксолитиниб повлияет на эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном назначении.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Лечение препаратом Джакави может привести к развитию гематологических нежелательных реакций, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. Перед началом лечения препаратом Джакави необходимо провести полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Лечение следует прекратить у пациентов с количеством тромбоцитов менее 50 000/мм³ (50 × 10⁹/л) или абсолютным количеством нейтрофилов менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с МФ и низким уровнем тромбоцитов (< 200 000/мм³ (< 200 × 10⁹/л)) на момент начала лечения повышен риск развития тромбоцитопении в ходе терапии.

Тромбоцитопения, как правило, является обратимой и обычно корректируется путем снижения дозы препарата или временного прекращения применения Джакави (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Однако по клиническим показаниям может потребоваться трансфузия тромбоцитов.

Пациентам с анемией может потребоваться переливание крови. У пациентов, у которых развивается анемия, возможно изменение дозы препарата или временная приостановка лечения.

Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл (100 г/л) на момент начала лечения имеют более высокий риск снижения уровня гемоглобина до значений ниже 8 г/дл (80 г/л) в ходе терапии по сравнению с пациентами, у которых исходный уровень гемоглобина выше (79,3 % против 30,1 %). Пациентам с исходным уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл (100 г/л) рекомендуется более частый контроль гематологических показателей и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 500 (< 0,5 × 10⁹/л)) в целом была обратимой и, как правило, корректировалась путем временного прекращения приема препарата Джакави (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). По клиническим показаниям необходимо проводить полный анализ крови, а дозы препарата следует корректировать при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Инфекции

У пациентов, принимавших препарат Джакави, наблюдались тяжелые бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Состояние пациентов необходимо оценить с точки зрения риска развития тяжелых инфекций. Врачи должны внимательно наблюдать за пациентами, принимающими Джакави, на предмет симптомов инфекционных заболеваний, и при необходимости быстро начать соответствующее лечение. Начинать лечение препаратом Джакави не следует, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания.

У пациентов, принимавших Джакави, сообщалось о туберкулезе. Согласно местным рекомендациям, перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие активного и неактивного («скрытого») туберкулеза. Это может включать сбор анамнеза, оценку возможного контакта с больными туберкулезом и/или проведение соответствующего скрининга, например, рентгенографии легких, туберкулиновых проб и/или анализа высвобождения гамма-интерферона, в зависимости от обстоятельств. Существует риск ложноположительных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или ослабленным иммунитетом.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, принимавших Джакави, отмечалось повышение вирусной нагрузки (титра ДНК HBV) с повышением уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы или без такового. Перед началом лечения препаратом Джакави рекомендуется провести обследование на наличие HBV. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями.

Опоясывающий герпес

Врачи должны информировать пациентов о ранних симптомах опоясывающего герпеса и разъяснять, что лечение следует начинать как можно раньше.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

У пациентов, принимавших Джакави, сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациенты могут не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациенты должны находиться под контролем на предмет появления новых или ухудшения уже имеющихся симптомов, и при их возникновении следует рассмотреть необходимость консультации невролога и проведения соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. При подозрении на ПМЛ дальнейший прием препарата следует прекратить до исключения диагноза.

Нарушения/повышение уровня липидов

Лечение препаратом Джакави ассоциировалось с повышением показателей липидного обмена, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды. Рекомендуется контроль уровня липидов и лечение дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Основные нежелательные сердечно-сосудистые реакции (MACE)

В крупном рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов в возрасте от 50 лет с ревматоидным артритом и как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота MACE (основных нежелательных сердечно-сосудистых событий), определяемых как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт, при применении тофацитиниба по сравнению с применением ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО).

Сообщалось о случаях MACE у пациентов, получавших препарат Джакави. Перед началом или продолжением терапии препаратом Джакави следует оценить соотношение пользы и риска для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов в возрасте от 65 лет, пациентов, которые курят или курили длительное время, и пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Тромбоз

В крупном рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов в возрасте от 50 лет с ревматоидным артритом и как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась дозозависимая более высокая частота венозной тромбоэмболии (ВТЕ), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), при применении тофацитиниба по сравнению с применением ингибиторов ФНО.

У пациентов, принимавших препарат Джакави, сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В клинических исследованиях с участием пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией частота развития тромбоэмболии была сопоставимой в группе применения препарата Джакави и контрольной группе.

Перед началом или продолжением терапии препаратом Джакави следует оценить соотношение пользы и риска для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (см. также выше «Основные нежелательные сердечно-сосудистые реакции (MACE)»).

Пациенты с симптомами тромбоза должны быть немедленно обследованы и получать соответствующее лечение.

Вторичные, впервые выявленные злокачественные новообразования

В крупном рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов в возрасте от 50 лет с ревматоидным артритом и как минимум одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований, в частности рака легких, лимфом и немеланомного рака кожи (НМРК), при применении тофацитиниба по сравнению с применением ингибиторов ФНО.

У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат Джакави, сообщалось о случаях лимфом и других злокачественных новообразований.

НМРК, включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и карциному Меркеля, наблюдался у пациентов, принимавших руксолитиниб. Большинство этих пациентов с МФ и ИП в анамнезе имели длительное лечение гидроксикарбамидом и предшествующие случаи НМРК или предраковые поражения кожи. Пациентам с повышенным риском рака кожи рекомендуются периодические осмотры кожи.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Исходную дозу препарата Джакави следует снизить у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. У пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, исходную дозу препарата следует определять с учетом количества тромбоцитов, тогда как рекомендуемая исходная доза для пациентов с ИП составляет 10 мг однократно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Последующие дозы препарата (однократная доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов у пациентов с МФ; однократная доза 10 мг или две дозы по 5 мг, принимаемые с интервалом 12 часов у пациентов с ИП) следует принимать только в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить с учетом тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Исходную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50 % у пациентов с МФ или ИП и нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата должны проводиться с учетом безопасности и эффективности применения лекарственного средства. У пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, исходную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50 % (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействия

При одновременном применении Джакави с сильными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазолом) стандартную дозу Джакави следует снизить примерно на 50 % и применять дважды в сутки (информацию о частоте мониторинга см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение циторедуктивной терапии с препаратом Джакави ассоциировалось с цитопенией, поддающейся лечению (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром отмены препарата

Симптомы МФ могут возвращаться примерно через неделю после временного прерывания или прекращения применения препарата Джакави. Случаи отмены препарата Джакави наблюдались у пациентов, перенесших более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности при наличии острого сопутствующего заболевания. На сегодняшний день не установлено, способствует ли резкое прекращение приема препарата Джакави развитию этих явлений. За исключением случаев, когда резкая отмена препарата необходима, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы Джакави, хотя польза такого постепенного снижения дозы не доказана.

Вспомогательные вещества

Джакави содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении препарата Джакави у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб является эмбриотоксичным и фетотоксичным препаратом. Тератогенность не наблюдалась у крыс или кроликов. В то же время уровни экспозиции и максимальная клиническая доза были низкими, поэтому интерпретация результатов с точки зрения безопасности для человека ограничена. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности применение препарата Джакави во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Джакави. При наступлении беременности во время лечения препаратом Джакави оценку соотношения риска/пользы следует проводить индивидуально с тщательным рассмотрением потенциальных рисков для плода.

Кормление грудью

Препарат Джакави не следует применять во время кормления грудью, поэтому при начале лечения кормление грудью следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.

Фертильность

Данные о влиянии руксолитиниба на фертильность человека отсутствуют. В ходе исследований на животных влияние препарата на фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное действие. Однако пациентам, у которых после применения Джакави возникает головокружение, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Джакави следует применять перорально, независимо от приема пищи.

Если доза препарата пропущена, пациенту не следует применять дополнительную дозу, а в следующий раз необходимо принять обычную назначенную дозу.

Лечение препаратом Джакави должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом терапии препаратом Джакави необходимо провести общий анализ крови, включая дифференциальный подсчёт лейкоцитов.

Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчёт лейкоцитов, необходимо контролировать каждые 2–4 недели, а затем по клиническим показаниям до стабилизации дозы препарата Джакави (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Начальная доза

Рекомендуемую начальную дозу препарата Джакави при миелофиброзе (МФ) устанавливают с учётом количества тромбоцитов (см. таблицу «Начальные дозы при миелофиброзе»).

Начальные дозы при миелофиброзе

Рекомендуемая начальная доза Джакави для пациентов с истинной полицитемией (ИП) составляет 10 мг перорально два раза в сутки.

Рекомендуемая начальная доза Джакави при острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) составляет 10 мг перорально два раза в сутки. Джакави можно применять в качестве добавки к длительному применению кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН).

Изменение дозы препаратов

Дозы можно титровать с учётом безопасности и эффективности применения препарата.

Миелофиброз и истинная полицитемия

Если эффективность применения препарата считается недостаточной, но при этом показатели крови находятся на соответствующем уровне, дозу препарата можно увеличить с 5 мг два раза в сутки до максимальной дозы 25 мг два раза в сутки.

Начальную дозу препарата не следует повышать в течение первых четырёх недель лечения, а затем её повышают не чаще чем через двухнедельные интервалы.

Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50 000/мм³ (50 × 10⁹/л) или абсолютном количестве нейтрофилов менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л). При ИП лечение также необходимо прервать, если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (80 г/л). После восстановления показателей крови выше этих уровней применение препарата может быть возобновлено в дозе 5 мг два раза в сутки с постепенным увеличением дозы на основе тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчёт лейкоцитов крови.

Следует уменьшить дозу, если во время лечения количество тромбоцитов снижается, как указано в таблице «Рекомендации по дозированию для пациентов с МФ и тромбоцитопенией», с целью предотвращения прерывания лечения при тромбоцитопении.

Рекомендации по дозированию для пациентов с МФ и тромбоцитопенией

При ИП уменьшение дозы также необходимо рассмотреть, если уровень гемоглобина ниже 12 г/дл (120 г/л); уменьшение дозы рекомендуется, если уровень гемоглобина составляет < 10 г/дл (100 г/л).

Реакция «трансплантат против хозяина»

Следует рассмотреть уменьшение дозы и прекращение лечения у пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышенным уровнем общего билирубина после стандартной поддерживающей терапии, включающей факторы роста, противомикробные средства и переливание крови. Рекомендуется уменьшить дозу на один уровень (с 10 мг дважды в сутки до 5 мг дважды в сутки или с 5 мг дважды в сутки до 5 мг один раз в сутки). Пациентам, которые не переносят Джакави в дозе 5 мг один раз в сутки, лечение следует прекратить. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице «Рекомендации по дозированию при терапии рукоцитинибом пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина».

Рекомендации по дозированию при терапии рукоцитинибом пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина

Коррекция дозы препарата при сопутствующем применении мощных ингибиторов CYP3A4 или двойного ингибитора CYP2C9/3A4

При одновременном применении руксолитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, с флуконазолом) стандартную дозу руксолитиниба следует уменьшить примерно на 50 % и принимать дважды в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в сутки.

При сопутствующем применении препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется более частый (например, дважды в неделю) контроль гематологических показателей и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением Джакави.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу с учётом количества тромбоцитов при МФ следует уменьшить примерно на 50 % и применять дважды в день. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП и РТПХ с тяжёлым нарушением функции почек составляет 5 мг дважды в сутки. С точки зрения безопасности и эффективности во время лечения препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем.

Данные о дозировке для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, ограничены.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование на основе имеющихся данных свидетельствует, что начальная доза препарата для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет однократную дозу 15–20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов; начальная доза применяется после процедуры диализа и только в день проведения гемодиализа. Пациентам с МФ и количеством тромбоцитов в диапазоне от 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л) до 200 000/мм³ (200 × 10⁹/л) назначается однократная доза 15 мг. Пациентам с МФ и количеством тромбоцитов > 200 000/мм³ (> 200 × 10⁹/л) — однократная доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов. Последующие дозы препарата следует применять только в дни проведения гемодиализа, после завершения каждой процедуры гемодиализа (однократное применение или две дозы по 10 мг с интервалом 12 часов).

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет 10 мг однократно или 5 мг дважды в сутки с интервалом 12 часов и применяется после диализа только в день процедуры гемодиализа. Эти рекомендации по дозировке основаны на моделировании, а любые изменения дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения препарата у отдельного пациента. Данные о применении препарата пациентам, находящимся на перитонеальном диализе или длительной веновенозной гемофильтрации, отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»).

Отсутствуют данные о пациентах с РТПХ и терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Пациентам с МФ и любым нарушением функции печени рекомендуемую начальную дозу с учётом количества тромбоцитов следует уменьшить примерно на 50 % и применять дважды в день. Последующие дозы препарата следует корректировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг дважды в сутки для пациентов с ИП. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, во время применения препарата Джакави необходимо проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчёт лейкоцитов, по крайней мере каждые одну-две недели в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом Джакави, а затем по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются. Дозу препарата Джакави можно титровать с целью снижения риска развития цитопении.

Пациентам с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50 % (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с поражением печени, связанным с РТПХ, и повышением уровня общего билирубина > 3 × ВГН следует чаще проводить анализ крови на токсичность. Рекомендуется уменьшить дозу на один уровень.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациентам пожилого возраста дополнительная коррекция дозы препарата не требуется.

Прекращение лечения

Лечение МФ и ИП препаратом может продолжаться до тех пор, пока соотношение польза/риск остаётся положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается уменьшения размеров селезёнки или облегчения симптомов.

Пациентам, у которых отмечается определённая степень клинического улучшения, рекомендуется прекратить лечение руксолитинибом, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезёнки на 40 % по сравнению с исходным уровнем (что приблизительно эквивалентно увеличению объёма селезёнки на 25 %), а также отсутствует дальнейшее заметное облегчение симптомов, связанных с заболеванием.

При РТПХ следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата Джакави у пациентов, отвечающих на лечение, и после прекращения приёма кортикостероидов. Рекомендуется снижать дозу препарата Джакави на 50 % каждые два месяца. Следует рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, если признаки или симптомы РТПХ вновь появляются во время или после снижения дозы препарата Джакави.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Джакави детям (в возрасте до 18 лет) с МФ и ИП не изучались. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения Джакави детям в возрасте от 12 лет с РТПХ подтверждаются данными рандомизированных исследований III фазы REACH2 и REACH3. Доза препарата Джакави для детей с РТПХ такая же, как и для взрослых. Безопасность и эффективность применения препарата Джакави детям в возрасте до 12 лет не установлены.

Передозировка.

Антидот при передозировке препарата Джакави неизвестен. Применение однократных доз препарата до 200 мг сопровождалось приемлемой переносимостью препарата. Применение более высоких доз, чем рекомендованные повторные дозы, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях следует применять соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведёт к ускоренному выведению руксолитиниба из организма.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Миелофиброз

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]) включали случаи анемии (83,8 %), тромбоцитопении (80,5 %) и нейтропении (20,8 %).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения являются зависимыми от дозы эффектами.

Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: синяки (33,3 %), другие кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения после процедур и гематурию) (24,3 %) и головокружение (21,9 %).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (40,7 %), повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (31,5 %) и гипертриглицеридемией (25,2 %). В клинических исследованиях III фазы у пациентов с МФ не наблюдалась гипертриглицеридемия или повышение уровня аспартатаминотрансферазы степени тяжести 3 или 4 по CTCAE, а также не отмечалось повышение уровня аланинаминотрансферазы или гиперхолестеринемии степени тяжести 4 по CTCAE.

Прекращение терапии из-за побочных реакций независимо от причинно-следственной связи наблюдалось у 30,0 % пациентов.

Истинная полицитемия

Наиболее частыми побочными реакциями были анемия и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Гематологические побочные реакции (любой степени по CTCAE) включали анемию (61,8 %), тромбоцитопению (25,0 %) и нейтропению (5,3 %). Анемия и тромбоцитопения степени 3 или 4 по CTCAE наблюдались у 2,9 % и 2,6 % пациентов соответственно.

Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были увеличение массы тела (20,3 %), головокружение (19,4 %) и головная боль (17,9 %).

Тремя наиболее частыми негематологическими отклонениями лабораторных показателей (любой степени по CTCAE), идентифицированными как побочные реакции, были повышение уровней аланинаминотрансферазы (45,3 %), повышение уровней аспартатаминотрансферазы (42,6 %) и гиперхолестеринемия (34,7 %). Повышение уровней аланинаминотрансферазы или гиперхолестеринемии степени 4 по CTCAE не наблюдалось, зарегистрирован 1 случай повышения уровней аспартатаминотрансферазы степени 4 по CTCAE.

Прекращение терапии из-за побочных реакций независимо от причинно-следственной связи наблюдалось у 19,4 % пациентов.

Острая РТПХ

Наиболее частыми общими нежелательными реакциями были тромбоцитопения, анемия и нейтропения.

Гематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, определённые как нежелательные реакции, включали тромбоцитопению (85,2 %), анемию (75,0 %) и нейтропению (65,1 %). Анемия степени 3 была зарегистрирована у 47,7 % пациентов (степень 4 не предусмотрена согласно CTCAE версии 4.03). Тромбоцитопения степени 3 и 4 отмечалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов соответственно.

Три наиболее частые негематологические побочные реакции включали цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию (32,3 %), сепсис (25,4 %) и инфекции мочевыводящих путей (17,9 %).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы, определённые как нежелательные реакции, включали повышенный уровень аланинаминотрансферазы (54,9 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (52,3 %) и гиперхолестеринемию (49,2 %). Большинство из них были степени 1 и 2 тяжести.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, независимо от причинной связи, наблюдалось у 29,4 % пациентов.

Хроническая РТПХ

Наиболее частыми общими нежелательными реакциями были анемия, гиперхолестеринемия и повышенный уровень аспартатаминотрансферазы.

Гематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, определённые как нежелательные реакции, включали анемию (68,6 %), тромбоцитопению (34,4 %) и нейтропению (36,2 %). Анемия степени 3 была зарегистрирована у 14,8 % пациентов (степень 4 не предусмотрена согласно CTCAE версии 4.03). Нейтропения степени 3 и 4 отмечалась у 9,5 % и 6,7 % пациентов соответственно.

Три наиболее частые негематологические побочные реакции включали артериальную гипертензию (15,0 %), головную боль (10,2 %) и инфекции мочевыводящих путей (9,3 %).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы, определённые как нежелательные реакции, включали гиперхолестеринемию (52,3 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (52,2 %) и повышенный уровень аланинаминотрансферазы (43,1 %). Большинство из них были степени 1 и 2 тяжести.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, независимо от причинной связи, наблюдалось у 18,1 % пациентов.

Резюме побочных реакций в ходе клинических исследований

Безопасность у пациентов с МФ оценивали по данным длительного наблюдения в рамках двух исследований III фазы (COMFORT I и COMFORT II), включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу рукусолитиниба (n = 301), и у пациентов, которые прошли курс лечения рукусолитинибом после перехода из контрольной группы (n = 156). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты нежелательных реакций на препарат (НРП), у пациентов с МФ составляет 30,5 месяца (диапазон от 0,3 до 68,1 месяца).

Безопасность у пациентов с ИП оценивали по данным длительного наблюдения в рамках двух исследований III фазы (RESPONSE, RESPONSE 2), включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу рукусолитиниба (n = 184), и у пациентов, которые прошли курс лечения рукусолитинибом после перехода из контрольной группы (n = 156). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, у пациентов с ИП составляет 41,7 месяца (диапазон от 0,03 до 59,7 месяца).

Безопасность применения препарата Якави у пациентов с острой РТПХ изучали в исследовании III фазы REACH2, включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу препарата Якави (n = 152), и у пациентов, которые прошли курс лечения препаратом Якави после перехода из группы наилучшей доступной терапии (НДТ) (n = 49). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, составляла 8,9 недели (диапазон от 0,3 до 66,1 недели).

Безопасность применения препарата Якави у пациентов с хронической РТПХ изучали в исследовании III фазы REACH3, включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу препарата Якави (n = 165), и у пациентов, которые прошли курс лечения препаратом Якави после перехода из группы наилучшей доступной терапии (n = 61). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, составляла 41,4 недели (диапазон от 0,7 до 127,3 недели).

В программе проведения клинических исследований тяжесть нежелательных реакций на применение препарата оценивалась на основе CTCAE, определяющих степень 1 — лёгкая, степень 2 — умеренная, степень 3 — тяжёлая, степень 4 — угрожающая жизни или приводящая к инвалидности, степень 5 — летальный исход.

Нежелательные реакции на применение препарата, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований с участием пациентов с МФ и ИП (таблица «Частота побочных реакций на препарат в III фазе исследований с участием пациентов с МФ и ИП»), а также острой и хронической РТПХ (таблица «Частота побочных реакций на препарат, о которых сообщалось в исследованиях III фазы с участием пациентов с РТПХ»), перечислены по системным классам органов MedDRA. В каждом классе системы органов наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Частоту для каждой нежелательной реакции определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Частота побочных реакций на препарат в III фазе исследований с участием пациентов с МФ и ИП

а Частота определяется на основе новых или усиленных отклонений лабораторных показателей от нормы по сравнению с исходным уровнем.

b Панцитопения определяется как уровень гемоглобина < 100 г/л, количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л и количество нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л (или низкий уровень лейкоцитов 2 степени, если количество нейтрофилов не установлено) одновременно в рамках одной лабораторной оценки.

c Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (CTCAE), версия 3.0; степень 1 – легкая степень, степень 2 – умеренная степень, степень 3 – тяжелая степень и степень 4 – угрожающая жизни.

d Эти НРП описаны в тексте инструкции.

e Эти НРП получены из послерегистрационного опыта.

После отмены препарата у пациентов с МФ возможно возвращение симптомов МФ, таких как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночное потоотделение, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях при МФ общая оценка симптомов МФ, выраженная в баллах, постепенно возвращается к исходным значениям в течение 7 дней после прекращения применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Частота побочных реакций на препарат, о которых сообщалось в исследованиях III фазы с участием пациентов с РТПХ

Описание отдельных побочных реакций при применении лекарственного средства

Анемия

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ медиана времени до первого проявления анемии со степенью тяжести 2 по CTCAE или выше составила 1,5 месяца. У одного пациента (0,3 %) лечение было прекращено из-за развития анемии.

У пациентов, получавших руксолитиниб, средняя величина максимального снижения уровня гемоглобина от исходного уровня составляла 10 г/л после 8–12 недель терапии, после чего уровень гемоглобина постепенно восстанавливался до нового равновесного показателя, который был приблизительно на 5 г/л ниже исходного. Эта закономерность наблюдалась у пациентов независимо от того, проводилась ли им во время лечения трансфузия.

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании COMFORT I переливание эритроцитарной массы проводилось 60,6 % пациентам с МФ, получавшим лечение лекарственным средством Джакави, и 37,7 % пациентам с МФ, получавшим плацебо, в период рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT II частота переливания эритроцитарной массы составляла 53,4 % в группе применения лекарственного средства Джакави и 41,1 % в группе оптимального доступного лечения.

В рандомизированный период базовых исследований о анемии сообщали реже у пациентов с ИП, чем у пациентов с МФ (40,8 % по сравнению с 82,4 %). В популяции пациентов с ИП о событиях со степенью тяжести 3 и 4 по CTCAE сообщали у 2,7 %, тогда как в популяции пациентов с МФ частота составляла 42,56 %.

Во время исследований фазы 3 с участием пациентов с острой и хронической РТПХ о анемии со степенью тяжести 3 по CTCAE сообщалось у 47,7 % и 14,8 % пациентов.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась тромбоцитопения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла приблизительно 8 недель. В целом тромбоцитопения была обратимой после снижения дозы или прерывания лечения. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов выше 50000/мм³ составляла 14 дней. В рандомизированный период переливание тромбоцитарной массы проводилось 4,7 % пациентам, получавшим руксолитиниб, и 4,0 % пациентам, получавшим контрольные схемы лечения. Прекращение лечения из-за тромбоцитопении наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольные схемы лечения. У пациентов с количеством тромбоцитов до начала лечения 100000–200000/мм³ была более высокая частота тромбоцитопении со степенью тяжести 3 или 4 по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов > 200000/мм³ (64,2 % по сравнению с 38,5 %).

В рандомизированный период базовых исследований тромбоцитопения возникала реже у пациентов с ИП (16,8 %) по сравнению с пациентами с МФ (69,8 %). Частота тяжелых случаев (т.е. со степенью 3 или 4 по CTCAE) тромбоцитопении у пациентов с ИП (2,7 %) была ниже, чем у пациентов с МФ (11,6 %).

В исследовании фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ тромбоцитопения со степенью тяжести 3 и 4 наблюдалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов. В исследовании фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ частота развития тромбоцитопении со степенью тяжести 3 и 4 была ниже (5,9 % и 10,7 %), чем у пациентов с острой РТПХ.

Нейтропения

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла приблизительно 12 недель. В рандомизированный период о прерывании лечения или снижении дозы из-за нейтропении сообщали у 1,0 % пациентов, а у 0,3 % пациентов лечение было отменено из-за нейтропении.

В рандомизированный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП о нейтропении сообщали у 1,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 7 % пациентов контрольной группы. В группе руксолитиниба у одного пациента развилась нейтропения степени тяжести 4 по CTCAE. Во время длительного наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, сообщалось о нейтропении 4 степени по CTCAE у 2 пациентов.

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с острой РТПХ нейтропения со степенью тяжести 3 или 4 наблюдалась у 17,9 % и 20,6 % пациентов. В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с хронической РТПХ частота развития нейтропении со степенью тяжести 3 или 4 была ниже (9,5 % и 6,7 %), чем у пациентов с острой РТПХ.

Кровотечения

В базовых исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечения) сообщали у 32,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, и 23,2 % пациентов, получавших контрольное лечение (плацебо или оптимальное доступное лечение). Частота событий со степенью тяжести 3–4 была схожей у пациентов, получавших лечение руксолитинибом или контрольное лечение (4,7 % по сравнению с 3,1 %). Большинство пациентов с кровотечением во время лечения сообщали о синяках (65,3 %). О синяках чаще сообщали пациенты, получавшие руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение (21,3 % по сравнению с 11,6 %). О внутричерепных кровоизлияниях сообщали у 1 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольное лечение. О кровотечениях желудочно-кишечного тракта сообщали у 5,0 % пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 3,1 % при контрольном лечении. О других кровотечениях (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурию) сообщали у 13,3 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, и у 10,3 % при контрольном лечении.

Во время длительного наблюдения в рамках клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с МФ совокупная частота случаев кровотечения увеличивалась пропорционально увеличению времени наблюдения. Образование синяков является наиболее частым сообщаемым случаем кровотечения (33,3 %). Внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта отмечались у 1,3 % и 10,1 % пациентов соответственно.

В сравнительный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечения) сообщали у 16,8 % пациентов, получавших руксолитиниб, у 15,3 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 12,0 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. О синяках сообщали у 10,3 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 8,1 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 2,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. О внутричерепных кровоизлияниях или кровотечениях желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших руксолитиниб, не сообщали. У одного пациента, получавшего лечение руксолитинибом, был случай кровотечения со степенью тяжести 3 (кровотечение после проведения процедуры); о случаях кровотечения со степенью тяжести 4 не сообщали. О других кровотечениях (включая носовое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоточивость десен) сообщали у 8,7 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 6,3 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 6,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2.

Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП совокупная частота случаев кровотечения увеличивалась пропорционально увеличению времени наблюдения. Образование синяков является наиболее частым сообщаемым случаем кровотечения (17,4 %). Внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта отмечались соответственно у 0,3 % и 3,5 % пациентов.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ случаи кровотечения отмечались у 25,0 % и 22,0 % пациентов соответственно в группах руксолитиниба и ННТ. Случаи кровотечения были в целом схожи у пациентов обеих групп лечения: синяки (5,9 % в группе руксолитиниба против 6,7 % в группе ННТ), кровотечения желудочно-кишечного тракта (9,2 % против 6,7 %) и другие кровотечения (13,2 % против 10,7 %). Внутричерепные кровоизлияния отмечались у 0,7 % пациентов в группе ННТ и не были зафиксированы ни у одного пациента в группе руксолитиниба.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ случаи кровотечения отмечались у 11,5 % и 14,6 % пациентов соответственно в группах руксолитиниба и ННТ. Случаи кровотечения были в целом схожи у пациентов обеих групп лечения: синяки (4,2 % в группе руксолитиниба против 2,5 % в группе ННТ), кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,2 % против 3,2 %) и другие кровотечения (6,7 % против 10,1 %). О случаях внутричерепных кровоизлияний не сообщалось ни в одной группе лечения.

Инфекции

В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ о инфекции мочевыводящих путей со степенью тяжести 3 или 4 сообщали у 1,0 % пациентов, об опоясывающем герпесе — у 4,3 % и о туберкулезе — у 1,0 %. В клинических исследованиях фазы 3 о сепсисе сообщали у 3,0 % пациентов. Результаты расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими лечение руксолитинибом, продемонстрировали отсутствие тенденции к росту частоты сепсиса со временем.

В рандомизированный период исследований фазы 3 у пациентов с ИП о инфекции мочевыводящих путей со степенью тяжести 3 по CTCAE сообщали в одном случае (0,5 %), случаев со степенью тяжести 4 не было. Частота опоясывающего герпеса была схожей у пациентов с ИП (4,3 %) и пациентов с МФ (4,0 %). Было одно сообщение о постгерпетической невралгии со степенью тяжести 3 по CTCAE у пациентов с ИП. Пневмония наблюдалась у 0,5 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, по сравнению с 1,6 % пациентов, получавших контрольное лечение. Ни один пациент в группе руксолитиниба не сообщал о сепсисе или туберкулезе.

Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП часто сообщали об инфекциях мочевыводящих путей (11,8 %), опоясывающем герпесе (14,7 %) и пневмонии (7,1 %). Сепсис был зарегистрирован у 0,6 % пациентов. При длительном наблюдении у ни одного пациента не наблюдался туберкулез.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ инфекции мочевыводящих путей отмечались у 9,9 % (степень ≥ 3, 3,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,7 % (степень ≥ 3, 6,0 %) в группе ННТ. ЦМВ-инфекции отмечались у 28,3 % (степень ≥ 3, 9,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 24,0 % (степень ≥ 3, 10,0 %) в группе ННТ. Случаи сепсиса отмечались у 12,5 % (степень ≥ 3, 11,1 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 8,7 % (степень ≥ 3, 6,0 %) в группе ННТ. Вирусная инфекция BK наблюдалась только в группе руксолитиниба у 3 пациентов, у которых зарегистрирован один случай степени 3. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей отмечались у 17,9 % (степень ≥ 3, 6,5 %) пациентов, а ЦМВ-инфекции отмечались у 32,3 % (степень ≥ 3, 11,4 %) пациентов. ЦМВ-инфекции с поражением органа отмечались у очень немногих пациентов; ЦМВ-колит, ЦМВ-энтерит и ЦМВ-инфекция желудочно-кишечного тракта любой степени тяжести отмечались у четырех, двух и одного пациента. Случаи сепсиса, включая септический шок, любой степени тяжести отмечались у 25,4 % (степень ≥ 3, 21,9 %) пациентов.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ инфекции мочевыводящих путей отмечались у 8,5 % (степень ≥ 3, 1,2 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥ 3, 1,3 %) в группе ННТ. Вирусная инфекция BK (Betapolyomavirus) отмечалась у 5,5 % (степень ≥ 3, 0,6 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 1,3 % в группе ННТ. ЦМВ-инфекции отмечались у 9,1 % (степень ≥ 3, 1,8 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,8 % (степень ≥ 3, 1,9 %) в группе ННТ. Случаи сепсиса отмечались у 2,4 % (степень ≥ 3, 2,4 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥ 3, 5,7 %) в группе ННТ. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей и вирусные инфекции БК (Betapolyomavirus) отмечались у 9,3 % (степень ≥ 3, 1,3 %) и 4,9 % (степень ≥ 3, 0,4 %) пациентов. ЦМВ-инфекции и случаи сепсиса отмечались у 8,8 % (степень ≥ 3, 1,3 %) и 3,5 % (степень ≥ 3, 3,5 %) пациентов.

Повышенный уровень липазы

В рандомизированный период исследования RESPONSE снижение уровней липазы было выше в группе руксолитиниба по сравнению с контрольной группой, главным образом из-за различия в повышениях 1 степени (18,2 % против 8,1 %). Повышения степени ≥ 2 были схожими в группах лечения. В ходе исследования RESPONSE 2 частота была сопоставимой в группе руксолитиниба и контрольной группе (10,8 % против 8 %). Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП у 7,4 % и 0,9 % пациентов сообщалось о повышении уровня липазы 3 и 4 степени. У этих пациентов не сообщалось о сопутствующих признаках и симптомах панкреатита и о повышенном уровне липазы.

В исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ высокие уровни липазы отмечались у 18,7 % и 19,3 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 16,6 % и 14,0 % в контрольных группах в ходе исследований COMFORT I и COMFORT II. О сопутствующих признаках и симптомах панкреатита не сообщалось у пациентов с повышенным уровнем липазы.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ новые или ухудшившиеся значения липазы зафиксированы у 19,7 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 12,5 % в группе ННТ; соответствующее увеличение случаев степени 3 (3,1 % против 5,1 %) и степени 4 (0 % против 0,8 %) заболевания было схожим. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, значения повышенной активности липазы отмечались у 32,2 % пациентов; заболевание степеней 3 и 4 отмечалось у 8,7 % и 2,2 % пациентов.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ новые или ухудшившиеся значения липазы отмечались у 32,1 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 23,5 % в группе ННТ; соответствующее увеличение случаев степени 3 (10,6 % против 6,2 %) и степени 4 (0,6 % против 0 %) заболевания было схожим. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, значения повышенной активности липазы отмечались у 35,9 % пациентов; заболевание степеней 3 и 4 отмечалось у 9,5 % и 0,4 % пациентов.

Повышенное систолическое артериальное давление

В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ повышение систолического артериального давления от исходного уровня на 20 мм рт. ст. и выше по меньшей мере на одном из визитов задокументировано у 31,5 % пациентов по сравнению с 19,5 % пациентов, получавших контрольное лечение. В исследовании COMFORT I (пациенты с МФ) среднее увеличение систолического артериального давления от исходного уровня составляло 0–2 мм рт. ст. при лечении руксолитинибом по сравнению со снижением на 2–5 мм рт. ст. в группе плацебо. Результаты исследования COMFORT II продемонстрировали незначительное различие в средних величинах между пациентами с МФ, получавшими руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение.

В рандомизированный период базового исследования у пациентов с ИП средняя величина систолического артериального давления росла на 0,65 мм рт. ст. в группе руксолитиниба по сравнению со снижением на 2 мм рт. ст. в группе оптимального доступного лечения.

Дети

Всего 20 пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с РТПХ были проанализированы по безопасности: 9 пациентов (5 в группе руксолитиниба и 4 в группе ННТ) в исследовании REACH2 и 11 пациентов (4 в группе руксолитиниба и 7 в группе ННТ) в исследовании REACH3. В связи с подобной экспозицией, наблюдаемой у детей и взрослых, нежелательные реакции на руксолитиниб при применении в рекомендованной дозе 10 мг дважды в сутки подобны по частоте и степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Всего 29 пациентов в исследовании REACH2 и 25 пациентов в исследовании REACH3 в возрасте > 65 лет, получавших руксолитиниб, были проанализированы по безопасности. Не было выявлено новых проблем с безопасностью, а профиль безопасности у пациентов в возрасте > 65 лет в целом согласуется с профилем безопасности, наблюдавшимся у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке из картонной упаковки.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штайн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.