Jakavi

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DAKAVI (JAKAVI®)

Composizione:

Principio attivo: ruxolitinib;

1 compressa contiene 5 mg, 15 mg o 20 mg di ruxolitinib (in forma di fosfato);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio starch glicolato (tipo A), idrossipropilcellulosa, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, di circa 7,5 mm di diametro, con impresso «NVR» su un lato e «L5» sull'altro;

compresse da 15 mg: compresse ovali, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, di dimensioni circa 15,0 × 7,0 mm, con impresso «NVR» su un lato e «L15» sull'altro;

compresse da 20 mg: compresse allungate, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, di dimensioni circa 16,5 × 7,4 mm, con impresso «NVR» su un lato e «L20» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinochinasi. Inibitori della Janus chinasi (JAK).

Codice ATC L01E J01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ruxolitinib è un inibitore selettivo delle chinasi Janus (JAK) JAK1 e JAK2 (i valori di IC50 per gli enzimi JAK1 e JAK2 sono rispettivamente di 3,3 nmol e 2,8 nmol). Questi enzimi sono coinvolti nella trasduzione del segnale di diverse citochine e fattori di crescita importanti per l’ematopoiesi e il sistema immunitario. La mielofibrosi (MF) e la policitemia vera (PV) sono neoplasie mieloproliferative note per essere associate a una disregolazione della trasduzione del segnale mediata da JAK1 e JAK2. Tale disregolazione è dovuta a elevati livelli circolanti di citochine che attivano la via JAK–STAT, a mutazioni che conferiscono al prodotto proteico del gene mutato nuove funzioni patologiche, come la mutazione JAK2V617F, e all’eliminazione di meccanismi regolatori negativi. Nei pazienti con MF si osserva una disregolazione della trasduzione del segnale mediata da JAK indipendentemente dallo stato della mutazione JAK2V617F. Mutazioni attivanti di JAK2 (V617F o esone 12) sono presenti in oltre il 95% dei pazienti con PV. Ruxolitinib inibisce la trasduzione del segnale attraverso la via JAK–STAT e la proliferazione cellulare nei modelli cellulari ematologici dipendenti da citochine, nonché nelle cellule Ba/F3 dipendenti da citochine che esprimono la proteina modificata JAK2V617F, con valori di IC50 compresi tra 80 e 320 nmol.

Le vie di segnalazione JAK–STAT svolgono un ruolo importante nella regolazione dello sviluppo, della proliferazione e dell’attivazione di diversi tipi di cellule immunitarie, fondamentali per la patogenesi del GVHD.

Effetti farmacodinamici

Ruxolitinib inibisce la fosforilazione di STAT3 indotta da citochine nel sangue intero di volontari sani e di pazienti con MF e PV. L’assunzione di ruxolitinib determina un’inibizione massima della fosforilazione di STAT3 entro 2 ore dall’assunzione del farmaco, con un ritorno ai livelli prossimi al basale entro 8 ore sia nei volontari sani che nei pazienti con MF, indicando l’assenza di accumulo del farmaco o dei suoi metaboliti attivi. I livelli elevati di marcatori infiammatori a basale, associati all’insorgenza di sintomi sistemici come il fattore di necrosi tumorale α (TNFα), l’interleuchina-6 (IL-6) e la proteina C-reattiva (PCR), nei pazienti con MF si riducono dopo il trattamento con ruxolitinib. Nel tempo, nei pazienti con MF non si osservano segni di resistenza agli effetti farmacodinamici del trattamento con ruxolitinib. Analogamente, nei pazienti con PV si osserva un aumento dei livelli basali di marcatori infiammatori, che si riducono dopo il trattamento con ruxolitinib. In uno studio attento dell’intervallo QT in volontari sani non sono state osservate evidenze di allungamento QT/QTc dopo somministrazione singola di ruxolitinib a dosi superiori a quelle terapeutiche (fino a 200 mg), indicando che ruxolitinib non ha effetti sulla ripolarizzazione cardiaca.

Farmacocinetica

Absorbimento

Ruxolitinib appartiene alla classe 1 secondo il Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (BCS), caratterizzata da alta permeabilità, alta solubilità e rapida dissoluzione. Negli studi clinici è stato dimostrato che ruxolitinib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) circa 1 ora dopo l’assunzione della dose. In base ai dati dello studio di bilancio di massa corporea, l’assorbimento di ruxolitinib dopo somministrazione orale, sotto forma di ruxolitinib o dei suoi metaboliti formati al primo passaggio, è pari al 95% o superiore. La Cmax media e l’esposizione totale (AUC) di ruxolitinib aumentano in modo proporzionale con l’aumento della dose singola nell’intervallo da 5 a 200 mg. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ruxolitinib dopo assunzione con cibo ad alto contenuto lipidico. Con l’assunzione del farmaco insieme a cibo ad alto contenuto lipidico, la Cmax media si riduce moderatamente (del 24%), mentre il valore medio di AUC rimane quasi invariato (aumento del 4%).

Distribuzione

Nei pazienti con MF e PV, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 75 litri. La frazione di ruxolitinib legata alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) in condizioni in vitro è di circa il 97%. Uno studio autoradiografico su tutto l’organismo in ratti ha dimostrato che ruxolitinib non attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Ruxolitinib è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (>50%) con un contributo aggiuntivo dell’enzima CYP2C9. Il composto originale è la forma predominante nel plasma umano, rappresentando circa il 60% della sostanza legata al farmaco in circolo. Nel plasma sono stati identificati due metaboliti principali e attivi, che costituiscono rispettivamente il 25% e l’11% dell’AUC del composto originale. Questi metaboliti possiedono un’attività farmacologica legata a JAK compresa tra 1/2 e 1/5 di quella del composto originale. Nel complesso, la somma di tutti i metaboliti attivi contribuisce fino al 18% dell’effetto farmacodinamico totale di ruxolitinib. A concentrazioni clinicamente rilevanti, ruxolitinib non inibisce l’attività degli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 e non è un potente induttore degli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4, in base ai risultati di studi in vitro. Dati ottenuti in vitro indicano che ruxolitinib può inibire l’attività della glicoproteina-P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Eliminazione

Ruxolitinib viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo. Il tempo medio di eliminazione di ruxolitinib è di circa 3 ore. Dopo somministrazione orale singola di una dose di ruxolitinib marcata con [14C] in adulti sani, l’eliminazione avviene principalmente attraverso il metabolismo, con il 74% del composto radioattivo eliminato nelle urine e il 22% nelle feci. Il composto originale invariato rappresenta meno dell’1% del totale del composto radioattivo eliminato.

Linearità/non linearità

La proporzionalità delle dosi è stata dimostrata negli studi con dosi singole e ripetute.

Popolazioni particolari

Effetto della superficie corporea, età, sesso o razza

Negli studi con volontari sani di diverso sesso e razza non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di ruxolitinib. Nella valutazione farmacocinetica di popolazione nei pazienti con MF non è stata evidenziata alcuna dipendenza chiara del clearance orale dall’età o dalla razza del paziente. Il clearance orale previsto nei pazienti con MF è di 17,7 l/ora nelle donne e di 22,1 l/ora negli uomini, con una variabilità del 39%. Nei pazienti con PV il clearance è di 12,7 l/ora con una variabilità del 42%. Nella valutazione farmacocinetica di popolazione nei pazienti con PV non è stata osservata alcuna dipendenza del clearance orale da sesso, età o razza. Il clearance era di 10,4 l/ora nei pazienti con GVHD acuto e di 7,8 l/ora nei pazienti con GVHD cronico, con una variabilità interindividuale del 49%. Nella valutazione farmacocinetica di popolazione nei pazienti con GVHD non è stata osservata alcuna dipendenza del clearance orale da sesso, età o razza. L’esposizione aumentava nei pazienti con GVHD e bassa superficie corporea (BSA). Nei pazienti con BSA di 1 m², 1,25 m² e 1,5 m², l’esposizione media prevista (AUC) era rispettivamente del 31%, 22% e 12% superiore rispetto a quella di un adulto tipico (1,79 m²).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del medicinale Jakavi nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con MF e PV non è stata stabilita. Il profilo farmacocinetico osservato nei bambini con GVHD acuto o cronico era paragonabile a quello osservato nella popolazione generale di pazienti.

Ruxolitinib non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 12 anni con GVHD acuto o cronico.

Compromissione renale

La funzionalità renale è stata valutata utilizzando la formula MDRD modificata e il clearance della creatinina. Dopo somministrazione di una dose singola di ruxolitinib 25 mg, l’esposizione era simile nei pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in soggetti con funzionalità renale normale. Tuttavia, i valori di AUC dei metaboliti di ruxolitinib nel plasma tendevano ad aumentare con l’aumentare della gravità della compromissione renale e risultavano maggiormente aumentati nei pazienti con grave compromissione renale. Non è noto se l’aumento dell’esposizione ai metaboliti abbia rilevanza per la sicurezza. Si raccomanda l’aggiustamento della dose nei pazienti con grave compromissione renale e insufficienza renale allo stadio terminale (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). L’assunzione del farmaco solo nei giorni di dialisi riduce l’esposizione ai metaboliti e l’effetto farmacodinamico, specialmente nei giorni tra le sedute di dialisi.

Compromissione epatica

Dopo somministrazione di una dose singola di ruxolitinib 25 mg, il valore medio di AUC di ruxolitinib aumentava rispettivamente dell’87%, 28% e 65% nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non è stata osservata una correlazione chiara tra l’AUC del farmaco e il grado di compromissione epatica secondo il punteggio Child-Pugh. Il tempo terminale di emivita era prolungato nei pazienti con compromissione epatica rispetto al gruppo di controllo di volontari sani (4,1–5 ore contro 2,8 ore). Si raccomanda una riduzione della dose del farmaco di circa il 50% nei pazienti con MF e PV che presentano compromissione epatica (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Nei pazienti con GVHD e compromissione epatica non correlata al GVHD, la dose iniziale di ruxolitinib deve essere ridotta del 50%.

Dati preclinici di sicurezza

Ruxolitinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, studi di tossicità con dosi ripetute, studi di genotossicità e tossicità sulla funzione riproduttiva, nonché in studi di cancerogenicità. Gli organi bersaglio legati all’azione farmacologica di ruxolitinib negli studi con dosi ripetute includono il midollo osseo, il sangue periferico e i tessuti linfoidi. Infezioni, generalmente associate a immunosoppressione, sono state osservate nei cani. Una riduzione collaterale della pressione arteriosa e un aumento della frequenza cardiaca sono stati osservati in uno studio su cani con misurazioni telemetriche; una riduzione collaterale del volume respiratorio minuto è stata osservata in uno studio sulla funzione respiratoria in ratti. I limiti tollerati delle dosi del farmaco (in base ai valori di Cmax non legato) rispetto al livello senza effetti avversi osservati negli studi su cani e ratti erano rispettivamente 15,7 e 10,4 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo di 25 mg due volte al giorno. Non sono stati osservati effetti neurofarmacologici nell’analisi degli effetti di ruxolitinib. Negli studi sugli animali, l’uso di ruxolitinib ha portato a una riduzione della massa fetale e a un aumento della perdita post-impianto. Non sono state osservate evidenze di effetti teratogeni negli studi su ratti e conigli. Tuttavia, i livelli di esposizione e la dose clinica più alta erano bassi, limitando il confronto con l’uomo. Non sono stati osservati effetti del farmaco sulla fertilità. Negli studi sullo sviluppo prenatale e postnatale negli animali sono stati osservati un lieve prolungamento della gestazione, una riduzione del numero di siti di impianto e una nascita di un numero inferiore di cuccioli. Nei cuccioli si sono osservati valori ridotti della massa corporea iniziale media e un breve periodo di ridotta crescita media della massa corporea. In ratti in allattamento, ruxolitinib e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte materno a concentrazioni 13 volte superiori a quelle nel plasma delle femmine in allattamento. Ruxolitinib non ha mostrato proprietà mutagene o clastogene. Ruxolitinib non ha mostrato proprietà cancerogene in un modello transgenico (topi Tg.rasH2).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mielfibrosi.

Trattamento delle manifestazioni correlate alla splenomegalia o dei sintomi della mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica) in adulti, mielofibrosi secondaria a policitemia vera o mielofibrosi secondaria a trombocitemia essenziale.

Policitemia vera.

Trattamento della policitemia vera in adulti con resistenza o intolleranza all'idrossiurea.

Reazione di trapianto contro l'ospite (GvHD).

Trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 anni con forma acuta o cronica di reazione di trapianto contro l'ospite che non rispondono adeguatamente alla terapia con corticosteroidi o con altri farmaci sistemici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Periodo di gravidanza e allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Il ruxolitinib viene eliminato dall'organismo attraverso un processo di metabolismo mediato dai CYP3A4 e CYP2C9. Pertanto, l'uso concomitante di medicinali in grado di inibire questi enzimi può portare ad un aumento dell'esposizione al ruxolitinib.

Interazioni che richiedono una riduzione del dosaggio di ruxolitinib

Inibitori del CYP3A4

Inibitori potenti del CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo, ecc.)

In volontari sani, la somministrazione concomitante di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con il ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento rispettivamente del 33% e del 91% dei valori di Cmax e AUC del ruxolitinib rispetto ai valori ottenuti con il ruxolitinib somministrato da solo. Il tempo di dimezzamento è risultato prolungato da 3,7 a 6 ore con la somministrazione concomitante di ruxolitinib e ketoconazolo.

Quando si somministra ruxolitinib insieme a inibitori potenti del CYP3A4, la dose standard di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50% e somministrata due volte al giorno. I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad esempio due volte alla settimana) per la comparsa di citopenia e la titolazione della dose deve essere effettuata in base alla sicurezza ed efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori doppi dei CYP2C9 e CYP3A4

In volontari sani, la somministrazione concomitante di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con fluconazolo, un inibitore doppio dei CYP2C9 e CYP3A4, ha determinato un aumento rispettivamente del 47% e del 232% dei valori di Cmax e AUC del ruxolitinib rispetto ai valori ottenuti con il ruxolitinib somministrato da solo.

Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del medicinale del 50% quando si utilizzano farmaci che sono inibitori doppi dei CYP2C9 e CYP3A4 (ad esempio fluconazolo). Si deve evitare l'uso concomitante di ruxolitinib con fluconazolo a dosi superiori a 200 mg al giorno.

Induttori enzimatici

Induttori del CYP3A4 (avasimibe, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), ecc.)

I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose del medicinale deve essere titolata in base alla sicurezza ed efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In volontari sani che hanno ricevuto ruxolitinib (dose singola di 50 mg) dopo somministrazione di rifampicina, un induttore potente del CYP3A4 (dose giornaliera di 600 mg per 10 giorni), l'AUC del ruxolitinib è risultata inferiore del 70% rispetto alla somministrazione di Jakavi da solo. L'esposizione ai metaboliti attivi del ruxolitinib non è cambiata. Nel complesso, l'attività farmacodinamica del ruxolitinib non ha subito variazioni, confermando un impatto minimo dell'induzione del CYP3A4 sulla farmacodinamica del ruxolitinib. Tuttavia, questo risultato potrebbe essere legato all'uso di una dose elevata di ruxolitinib, che determina un effetto farmacodinamico prossimo all'Emax. È possibile che all'inizio del trattamento con ruxolitinib in concomitanza con un potente induttore enzimatico, alcuni pazienti richiedano un aumento della dose di ruxolitinib.

Altre interazioni che influenzano il ruxolitinib

Inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ciprofloxacina, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina, ecc.)

In volontari sani, la somministrazione concomitante di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con eritromicina (500 mg due volte al giorno per quattro giorni) ha determinato un aumento rispettivamente dell'8% e del 27% dei valori di Cmax e AUC del ruxolitinib rispetto ai valori ottenuti con il ruxolitinib somministrato da solo.

Quando si somministra ruxolitinib insieme a inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina), non è raccomandata alcuna correzione della dose di ruxolitinib. Tuttavia, all'inizio del trattamento con ruxolitinib in concomitanza con un inibitore moderato del CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di citopenia.

Effetto del ruxolitinib su altri medicinali

Sostanze trasportate dal glicoproteina-P o da altri trasportatori

Il ruxolitinib può inibire l'attività della glicoproteina-P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) a livello intestinale. Ciò può portare ad un aumento dell'esposizione sistemica ai substrati di questi trasportatori, come dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina e, possibilmente, digossina. Si raccomanda un monitoraggio terapeutico farmacologico o un monitoraggio clinico dei substrati coinvolti.

È possibile che l'inibizione attesa a livello intestinale della glicoproteina-P e della BCRP possa essere ridotta al minimo se si massimizza l'intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci.

Uno studio condotto su volontari sani ha mostrato che il ruxolitinib non inibisce il metabolismo del midazolam, somministrato per via orale e substrato del CYP3A4. Pertanto, non si prevede un aumento dell'esposizione ai substrati del CYP3A4 quando somministrati concomitantemente al ruxolitinib. In un altro studio su volontari sani è stato dimostrato che il ruxolitinib non influenza la farmacocinetica dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. Di conseguenza, non si prevede che il ruxolitinib influenzi l'efficacia dei contraccettivi orali quando somministrati contemporaneamente.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Mielosoppressione

Il trattamento con Jakavi può causare reazioni avverse ematologiche, inclusi trombocitopenia, anemia e neutropenia. Prima di iniziare il trattamento con Jakavi, è necessario effettuare un emocromo completo, compreso il differenziale leucocitario. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con un conteggio di piastrine inferiore a 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l) o un conteggio assoluto di neutrofili inferiore a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

È stato osservato che i pazienti con MF e un livello iniziale di piastrine basso (< 200.000/mm³ (< 200 × 10⁹/l)) sono più suscettibili allo sviluppo di trombocitopenia durante il trattamento.

La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene corretta riducendo la dose di Jakavi o sospendendo temporaneamente il trattamento (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»). Tuttavia, in base alle indicazioni cliniche, può essere necessaria una trasfusione di piastrine.

Ai pazienti con anemia può essere necessaria una trasfusione di sangue. Nei pazienti che sviluppano anemia, può essere considerata una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento.

I pazienti con emoglobina inferiore a 10,0 g/dl (100 g/l) all'inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di riduzione dell'emoglobina al di sotto di 8 g/dl (80 g/l) durante il trattamento, rispetto ai pazienti con emoglobina iniziale più alta (79,3 % rispetto al 30,1 %). Nei pazienti con emoglobina iniziale inferiore a 10,0 g/dl (100 g/l) si raccomanda un monitoraggio più frequente dei parametri ematologici e dei sintomi clinici di reazioni avverse associate a Jakavi. La neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 500 (< 0,5 × 10⁹/l)) è generalmente reversibile e di solito viene corretta sospendendo temporaneamente il trattamento con Jakavi (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»). In base alle indicazioni cliniche, è necessario effettuare un emocromo completo e modificare la dose del farmaco se necessario (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Infezioni

Nei pazienti trattati con Jakavi sono state osservate infezioni gravi batteriche, micobatteriche, fungine, virali e altre infezioni opportunistiche. È necessario valutare lo stato dei pazienti in relazione al rischio di sviluppare infezioni gravi. I medici devono monitorare attentamente i pazienti in trattamento con Jakavi per sintomi di infezioni e iniziare tempestivamente un trattamento appropriato se necessario. Il trattamento con Jakavi non deve essere iniziato finché non siano state trattate infezioni gravi attive.

Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Jakavi. In conformità con le raccomandazioni locali, prima dell'inizio del trattamento i pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente ("nascosta"). Ciò può includere l'anamnesi, la valutazione del possibile contatto precedente con pazienti affetti da tubercolosi e/o screening appropriati, come radiografia del torace, test tubercolinico e/o test di rilascio di interferone gamma, a seconda delle circostanze. Esiste un rischio di risultati falsamente negativi nel test cutaneo tubercolinico, specialmente nei pazienti con malattie gravi o immunosoppressione.

Nei pazienti con epatite B cronica in trattamento con Jakavi sono stati osservati aumenti del carico virale (titolo del DNA HBV), con o senza aumento delle transaminasi alanina e aspartato. Prima dell'inizio del trattamento con Jakavi si raccomanda uno screening per HBV. I pazienti con infezione cronica da HBV devono ricevere trattamento e monitoraggio in conformità con le raccomandazioni cliniche.

Herpes zoster

I medici devono informare i pazienti sui sintomi precoci dell'herpes zoster, sottolineando che il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con Jakavi. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi che potrebbero indicare PML, che i pazienti potrebbero non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di nuovi sintomi o il peggioramento di sintomi esistenti e, in caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare la necessità di consultare un neurologo e di effettuare esami diagnostici appropriati per escludere PML. Se sospettata PML, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta finché il sospetto di PML non sia escluso.

Alterazioni/aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con Jakavi è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, inclusi colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli lipidici e il trattamento della dislipidemia in conformità con le raccomandazioni cliniche.

Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE)

In uno studio randomizzato di grande dimensioni con tofacitinib (un altro inibitore JAK) in pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata una frequenza maggiore di MACE (definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) con tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Sono stati riportati casi di MACE in pazienti trattati con Jakavi. Prima di iniziare o continuare la terapia con Jakavi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente, specialmente per pazienti di età ≥ 65 anni, pazienti che fumano o hanno fumato a lungo, e pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio cardiovascolari.

Trombosi

In uno studio randomizzato di grande dimensioni con tofacitinib (un altro inibitore JAK) in pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata una frequenza dose-dipendente maggiore di tromboembolia venosa (TEV), inclusa trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.

Sono stati riportati casi di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) in pazienti trattati con Jakavi. Negli studi clinici con pazienti affetti da mielofibrosi e policitemia vera, la frequenza di tromboembolia è risultata paragonabile tra il gruppo trattato con Jakavi e il gruppo di controllo.

Prima di iniziare o continuare la terapia con Jakavi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente, specialmente per pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (vedere anche sopra «Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE)»).

I pazienti con sintomi di trombosi devono essere sottoposti immediatamente a indagini diagnostiche e trattati in modo appropriato.

Neoplasie maligne secondarie, di nuova insorgenza

In uno studio randomizzato di grande dimensioni con tofacitinib (un altro inibitore JAK) in pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata una frequenza maggiore di neoplasie maligne, in particolare cancro del polmone, linfomi e cancro della pelle non melanoma (NMSC), con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.

Sono stati riportati casi di linfomi e altre neoplasie maligne in pazienti trattati con inibitori JAK, inclusi Jakavi.

NMSC, inclusi carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose e carcinoma della cellula di Merkel, sono stati osservati in pazienti trattati con ruxolitinib. La maggior parte di questi pazienti con MF o PV aveva una storia di trattamento prolungato con idrossiurea e precedenti casi di NMSC o lesioni precancerose della pelle. Si raccomandano controlli cutanei periodici per i pazienti a rischio elevato di cancro della pelle.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con compromissione renale

La dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale grave. Per i pazienti con MF e insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, la dose iniziale deve essere determinata in base al conteggio delle piastrine, mentre la dose iniziale raccomandata per i pazienti con PV è di 10 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Le dosi successive (singola dose da 20 mg o due dosi da 10 mg somministrate a intervalli di 12 ore per i pazienti con MF; singola dose da 10 mg o due dosi da 5 mg somministrate a intervalli di 12 ore per i pazienti con PV) devono essere assunte solo nei giorni di dialisi, dopo il completamento di ogni sessione di emodialisi. Ulteriori modifiche alla posologia devono essere effettuate con attento monitoraggio della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

La dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50 % nei pazienti con MF o PV e compromissione epatica. Ulteriori modifiche della dose devono essere effettuate in base alla sicurezza ed efficacia del farmaco. Per i pazienti con GVHD e compromissione epatica non correlata a GVHD, la dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50 % (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Interazioni

Se Jakavi viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o inibitori doppi degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4 (ad esempio fluconazolo), la dose standard di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50 % e somministrata due volte al giorno (per informazioni sulla frequenza di monitoraggio, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La somministrazione contemporanea di terapia citoreduzione con Jakavi è stata associata a citopenia, gestibile con trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sindrome da sospensione del farmaco

I sintomi di MF possono ricomparire entro circa una settimana dalla sospensione temporanea o dall'interruzione del trattamento con Jakavi. Sono stati osservati casi di sospensione del farmaco in pazienti che hanno sviluppato reazioni avverse gravi, in particolare in presenza di malattie concomitanti acute. Attualmente non è chiaro se l'interruzione improvvisa di Jakavi favorisca lo sviluppo di questi eventi. Tranne nei casi in cui l'interruzione improvvisa del farmaco è necessaria, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre gradualmente la dose di Jakavi, sebbene il beneficio di tale riduzione graduale non sia stato dimostrato.

Componenti ausiliari

Jakavi contiene lattosio. I pazienti con nota intolleranza a certi zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit grave di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Jakavi in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato che ruxolitinib è un farmaco embriotossico e fetotossico. La teratogenicità non è stata osservata in ratti o conigli. Tuttavia, i livelli di esposizione e la dose clinica più alta erano bassi, quindi l'interpretazione dei risultati in termini di sicurezza per l'uomo è limitata. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Come misura precauzionale, l'uso di Jakavi durante la gravidanza è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Jakavi. In caso di gravidanza durante il trattamento con Jakavi, la valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere effettuata su base individuale, considerando attentamente i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Jakavi non deve essere usato durante l’allattamento; se il trattamento è iniziato, l’allattamento deve essere interrotto. Non è noto se ruxolitinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli studi sugli animali hanno dimostrato che ruxolitinib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno degli animali.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di ruxolitinib sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali, non è stato osservato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Jakavi non ha effetti o ha effetti sedativi trascurabili. Tuttavia, i pazienti che avvertono capogiri dopo l'assunzione di Jakavi devono astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall'uso di macchinari.

Modalità e posologia

Il medicinale Jakavi deve essere somministrato per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Se una dose viene saltata, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose abituale prescritta alla successiva assunzione.

Il trattamento con Jakavi deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Prima di iniziare la terapia con Jakavi, deve essere effettuato un emocromo completo, compreso il conteggio differenziale dei leucociti.

Gli esiti dell'emocromo completo, compreso il conteggio differenziale dei leucociti, devono essere monitorati ogni 2-4 settimane e successivamente in base alle indicazioni cliniche fino alla stabilizzazione della dose di Jakavi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dosaggio

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata di Jakavi nel mielofibromatosi (MF) viene stabilita in base al numero di piastrine (vedere la tabella «Dosi iniziali nella mielofibromatosi»).

Dosi iniziali nella mielofibromatosi

Quantità di piastrine	Dose iniziale
Oltre 200.000/mm³ (> 200 × 10⁹/l)	20 mg per via orale due volte al giorno
da 100.000 a 200.000/mm³ (100 × 10⁹/l – 200 × 10⁹/l)	15 mg per via orale due volte al giorno
75.000 a meno di 100.000/mm³ (75 × 10⁹/l – < 100 × 10⁹/l)	10 mg per via orale due volte al giorno
50.000 a meno di 75.000/mm³ (50 × 10⁹/l – < 75 × 10⁹/l)	5 mg per via orale due volte al giorno

La dose raccomandata iniziale di Jakavi nei pazienti con policitemia vera (PV) è di 10 mg per via orale due volte al giorno.

La dose raccomandata iniziale di Jakavi nei pazienti con malattia da trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta e cronica è di 10 mg per via orale due volte al giorno. Jakavi può essere utilizzato in aggiunta alla terapia prolungata con corticosteroidi e/o inibitori della calcineurina (CNI).

Modifica della dose del farmaco

La dose può essere titolata in base alla sicurezza ed efficacia del trattamento.

Mielofibrosi e policitemia vera

Se l'efficacia del trattamento è considerata insufficiente, ma i parametri ematici quantitativi sono adeguati, la dose del farmaco può essere aumentata da 5 mg due volte al giorno fino alla dose massima di 25 mg due volte al giorno.

La dose iniziale non deve essere aumentata durante le prime quattro settimane di trattamento; successivamente, gli aumenti devono avvenire con intervalli non inferiori a due settimane.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l) o conta assoluta di neutrofili inferiore a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l). Nel caso di PV, il trattamento deve essere interrotto anche se il livello di emoglobina scende al di sotto di 8 g/dl (80 g/l). Una volta che i parametri ematici tornano superiori a questi valori, il trattamento può essere ripreso alla dose di 5 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose sulla base di un accurato monitoraggio degli esami ematici completi, compreso il conteggio differenziale dei leucociti.

La dose deve essere ridotta se durante il trattamento si verifica una riduzione della conta piastrinica, come indicato nella tabella «Raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con MF e trombocitopenia», al fine di evitare l'interruzione del trattamento a causa di trombocitopenia.

Raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti con MF e trombocitopenia

Numero di piastrine	Dose al momento della riduzione delle piastrine
	25 mg due volte al giorno	20 mg due volte al giorno	15 mg due volte al giorno	10 mg due volte al giorno	5 mg due volte al giorno
	Nuova dose
da 100 000 a < 125 000/mm³ (100 × 10⁹/l – 125 × 10⁹/l)	20 mg due volte al giorno	15 mg due volte al giorno	Nessun cambiamento	Nessun cambiamento	Nessun cambiamento
da 75 000 a < 100 000/mm³ (75 × 10⁹/l – 100 × 10⁹/l)	10 mg due volte al giorno	10 mg due volte al giorno	10 mg due volte al giorno	Nessun cambiamento	Nessun cambiamento
da 50 000 a < 75 000/mm³ (50 × 10⁹/l – 75 × 10⁹/l)	5 mg due volte al giorno	5 mg due volte al giorno	5 mg due volte al giorno	5 mg due volte al giorno	Nessun cambiamento
Minore di 50 000/mm³ (< 50 × 10⁹/l)	Il trattamento deve essere interrotto	Il trattamento deve essere interrotto	Il trattamento deve essere interrotto	Il trattamento deve essere interrotto	Il trattamento deve essere interrotto

In caso di IP, si deve prendere in considerazione anche una riduzione della dose se il livello di emoglobina è inferiore a 12 g/dl (120 g/l); la riduzione della dose è raccomandata se il livello di emoglobina è < 10 g/dl (100 g/l).

Reazione di rigetto "trapianto contro l'ospite"

Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose e l'interruzione del trattamento nei pazienti con TRALI e trombocitopenia, neutropenia o aumento del livello di bilirubina totale dopo terapia di supporto standard, compresi fattori di crescita, agenti anti-infettivi e trasfusioni di sangue. Si raccomanda di ridurre la dose di un livello (da 10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno oppure da 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Nei pazienti che non tollerano Jakavi alla dose di 5 mg una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. Le raccomandazioni dettagliate sulla dose sono riportate nella tabella «Raccomandazioni per la dose di ruxolitinib nei pazienti con TRALI e trombocitopenia, neutropenia o aumento della bilirubina totale».

Raccomandazioni per la dose di ruxolitinib nei pazienti con TRALI e trombocitopenia, neutropenia o aumento della bilirubina totale

Parametro di laboratorio	Raccomandazioni per il dosaggio
Conteggio delle piastrine < 20 000/mm3 (< 20 × 109/l)	Ridurre la dose di Jakavi di un livello. Se il conteggio delle piastrine rimane ≥ 20 000/mm3 (≥ 20 × 109/l) per 7 giorni, la dose può essere aumentata nuovamente al livello iniziale; in caso contrario, deve essere mantenuta la dose ridotta.
Conteggio delle piastrine < 15 000/mm3 (< 15 × 109/l)	Interrompere il trattamento con Jakavi fino al raggiungimento di un conteggio delle piastrine ≥ 20 000/mm3 (≥ 20 × 109/l), quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello.
Conteggio assoluto dei neutrofili (CAN) da ≥ 500/mm3 a < 750/mm3 (0,5 × 109/l – 0,75 × 109/l)	Ridurre la dose di Jakavi di un livello. Ripristinare la dose iniziale se il CAN > 1 000/mm3 (> 1 × 109/l).
Conteggio assoluto dei neutrofili < 500/mm3 (< 0,5 × 109/l)	Interrompere il trattamento con Jakavi fino al raggiungimento di un CAN > 500/mm3 (> 0,5 × 109/l), quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello. Se il CAN > 1 000/mm3 (> 1 × 109/l), riprendere il trattamento con la dose iniziale.
Aumento del livello di bilirubina totale non dovuto a GvHD (senza GvHD epatica)	> 3,0–5,0 × limite superiore della norma (LSN): continuare il trattamento con Jakavi riducendo la dose di un livello fino a ≤ 3,0 × LSN.
	> 5,0–10,0 × LSN: interrompere il trattamento con Jakavi per un massimo di 14 giorni fino al raggiungimento di un livello di bilirubina totale ≤ 3,0 × LSN. Se il livello di bilirubina totale è ≤ 3,0 × LSN, riprendere il trattamento con la dose corrente. Se il livello di bilirubina totale non è ≤ 3,0 × LSN entro 14 giorni, riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello.
	> 10,0 × LSN: interrompere il trattamento con Jakavi fino al raggiungimento di un livello di bilirubina totale ≤ 3,0 × LSN, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello.
Aumento del livello di bilirubina totale dovuto a GvHD (GvHD epatica)	> 3,0 × LSN: continuare il trattamento con Jakavi con una dose ridotta di un livello fino al raggiungimento di un livello di bilirubina totale ≤ 3,0 × LSN.

Adattamento del dosaggio del medicinale in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o inibitori doppi del CYP2C9/3A4

Quando ruxolitinib viene somministrato con potenti inibitori del CYP3A4 o inibitori doppi degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4 (ad esempio con fluconazolo), la dose standard di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50% e assunta due volte al giorno (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l’uso di ruxolitinib con fluconazolo a dosi superiori a 200 mg al giorno.

Durante la somministrazione concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 o inibitori doppi degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4, si raccomanda un monitoraggio più frequente (ad esempio due volte alla settimana) dei parametri ematologici e dei sintomi clinici di reazioni avverse associate all’uso di Jakavi.

Gruppi di pazienti particolari

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun adattamento posologico.

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), la dose iniziale raccomandata in base al conteggio delle piastrine in caso di MF deve essere ridotta di circa il 50% e somministrata due volte al giorno. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con GVHD cronica e grave compromissione renale è di 5 mg due volte al giorno. Dal punto di vista della sicurezza ed efficacia durante il trattamento con Jakavi, i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso.

Per quanto riguarda il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, sono disponibili solo dati limitati.

La modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica basata sui dati disponibili indica che la dose iniziale del medicinale per i pazienti con MF e insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi è una dose singola di 15-20 mg oppure due dosi da 10 mg somministrate a intervalli di 12 ore; la dose iniziale deve essere somministrata dopo la procedura di dialisi e solo nel giorno dell’emodialisi. Per i pazienti con MF e un conteggio piastrinico compreso tra 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l) e 200.000/mm³ (200 × 10⁹/l) viene prescritta una dose singola di 15 mg. Per i pazienti con MF e un conteggio piastrinico > 200.000/mm³ (> 200 × 10⁹/l), la dose singola è di 20 mg oppure due dosi da 10 mg somministrate a intervalli di 12 ore. Le dosi successive devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi, dopo il completamento di ogni procedura di emodialisi (una singola dose o due dosi da 10 mg a intervalli di 12 ore).

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con GVHD cronica e insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi è di 10 mg una volta al giorno oppure 5 mg due volte al giorno a intervalli di 12 ore, da assumere dopo la dialisi e solo nel giorno della procedura di emodialisi. Queste raccomandazioni posologiche si basano su modellizzazioni, e ogni modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale deve essere effettuata con un rigoroso monitoraggio della sicurezza ed efficacia del medicinale per ogni singolo paziente. Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale o a emofiltrazione venovenosa prolungata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati sui pazienti con GVHD acuta e insufficienza renale allo stadio terminale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con MF e qualsiasi compromissione epatica, la dose iniziale raccomandata in base al conteggio delle piastrine deve essere ridotta di circa il 50% e somministrata due volte al giorno. Le dosi successive devono essere aggiustate in base a un rigoroso monitoraggio della sicurezza ed efficacia. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg due volte al giorno per i pazienti con GVHD cronica. Nei pazienti con diagnosi di compromissione epatica, durante il trattamento con Jakavi deve essere effettuato un emocromo completo, compreso il conteggio differenziale dei leucociti, almeno ogni una-due settimane per i primi 6 settimane dopo l’inizio del trattamento con Jakavi, e successivamente in base alle indicazioni cliniche, finché la funzionalità epatica e i parametri ematici si stabilizzano. La dose di Jakavi può essere titolata al fine di ridurre il rischio di insorgenza di citopenia.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave non associata a GVHD, la dose iniziale di ruxolitinib deve essere ridotta del 50% (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con compromissione epatica associata a GVHD e con aumento dei livelli di bilirubina totale > 3 × LSN, si raccomanda un monitoraggio ematologico più frequente per la tossicità. Si raccomanda di ridurre la dose di un livello.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani non è necessario alcun ulteriore adattamento posologico.

Interruzione del trattamento

Il trattamento della MF e della GVHD cronica con il medicinale può essere protratto finché il rapporto beneficio/rischio rimane positivo. Tuttavia, il trattamento deve essere interrotto dopo 6 mesi se non si osserva una riduzione delle dimensioni della milza o un miglioramento dei sintomi dopo l’inizio della terapia.

Ai pazienti che hanno mostrato un certo grado di miglioramento clinico si raccomanda di interrompere il trattamento con ruxolitinib se si osserva un ulteriore aumento della dimensione della milza del 40% rispetto alle dimensioni basali (pari approssimativamente a un aumento del volume splenico del 25%) e non si verifica un ulteriore significativo miglioramento dei sintomi correlati alla malattia.

Nel caso di GVHD acuta, si deve considerare la possibilità di ridurre gradualmente la dose di Jakavi nei pazienti che rispondono al trattamento e dopo la sospensione della terapia con corticosteroidi. Si raccomanda di ridurre la dose di Jakavi del 50% ogni due mesi. Si deve considerare la possibilità di un nuovo aumento della dose se segni o sintomi di GVHD acuta ricompaiono durante o dopo la riduzione della dose di Jakavi.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di Jakavi nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) con MF e GVHD cronica non sono state studiate. I dati non sono disponibili (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Sicurezza ed efficacia di Jakavi nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con GVHD acuta sono supportate dai dati degli studi randomizzati di fase 3 REACH2 e REACH3. La dose di Jakavi nei bambini con GVHD acuta è la stessa prevista per gli adulti. Sicurezza ed efficacia di Jakavi nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di Jakavi. La somministrazione di dosi singole fino a 200 mg è stata associata a una tollerabilità accettabile del medicinale. L’assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate, somministrate ripetutamente, ha comportato un aumento della mielosoppressione, inclusa leucopenia, anemia e trombocitopenia. In tali casi, si deve adottare un’appropriata terapia di supporto. Non si prevede che l’emodialisi determini un’eliminazione accelerata di ruxolitinib dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Mielofibrosi

Le reazioni avverse più comuni riportate sono state trombocitopenia e anemia.

Le reazioni avverse ematologiche (qualsiasi grado secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) comprendevano anemia (83,8%), trombocitopenia (80,5%) e neutropenia (20,8%).

Anemia, trombocitopenia e neutropenia sono effetti dipendenti dalla dose.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state ecchimosi (33,3%), altri sanguinamenti (inclusi sanguinamenti nasali, sanguinamenti dopo procedure e ematuria) (24,3%) e capogiri (21,9%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più comuni sono state livelli elevati di alanina aminotransferasi (40,7%), livelli elevati di aspartato aminotransferasi (31,5%) e ipertrigliceridemia (25,2%). Negli studi clinici di fase 3 su pazienti con MF non sono state osservate ipertrigliceridemia o aumenti di aspartato aminotransferasi di grado 3 o 4 secondo CTCAE, né aumenti di alanina aminotransferasi o ipercolesterolemia di grado 4 secondo CTCAE.

L’interruzione della terapia a causa di reazioni avverse indipendentemente dalla relazione causale è stata osservata nel 30,0% dei pazienti.

Policitemia vera

Le reazioni avverse più comuni riportate sono state anemia e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi.

Le reazioni avverse ematologiche (qualsiasi grado secondo CTCAE) comprendevano anemia (61,8%), trombocitopenia (25,0%) e neutropenia (5,3%). L’anemia e la trombocitopenia di grado 3 o 4 secondo CTCAE sono state osservate rispettivamente nel 2,9% e nel 2,6% dei pazienti.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state aumento di peso (20,3%), capogiri (19,4%) e cefalea (17,9%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più comuni identificate come reazioni avverse sono state aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (45,3%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (42,6%) e ipercolesterolemia (34,7%). Aumenti di alanina aminotransferasi o ipercolesterolemia di grado 4 secondo CTCAE non sono stati osservati; è stato registrato un caso di aumento di aspartato aminotransferasi di grado 4 secondo CTCAE.

L’interruzione della terapia a causa di reazioni avverse indipendentemente dalla relazione causale è stata osservata nel 19,4% dei pazienti.

GvHD acuta

Le reazioni avverse più comuni sono state trombocitopenia, anemia e neutropenia.

Le alterazioni ematologiche di laboratorio definite come reazioni avverse comprendevano trombocitopenia (85,2%), anemia (75,0%) e neutropenia (65,1%). L’anemia di grado 3 è stata registrata nel 47,7% dei pazienti (il grado 4 non è previsto secondo CTCAE versione 4.03). Trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 31,3% e nel 47,7% dei pazienti.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più comuni comprendevano infezione da citomegalovirus (CMV) (32,3%), sepsi (25,4%) e infezioni del tratto urinario (17,9%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più comuni definite come reazioni avverse comprendevano aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (54,9%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (52,3%) e ipercolesterolemia (49,2%). La maggior parte di queste erano di grado 1 e 2.

L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla relazione causale, è stata osservata nel 29,4% dei pazienti.

GvHD cronica

Le reazioni avverse più comuni sono state anemia, ipercolesterolemia e aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi.

Le alterazioni ematologiche di laboratorio definite come reazioni avverse comprendevano anemia (68,6%), trombocitopenia (34,4%) e neutropenia (36,2%). L’anemia di grado 3 è stata registrata nel 14,8% dei pazienti (il grado 4 non è previsto secondo CTCAE versione 4.03). Neutropenia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 9,5% e nel 6,7% dei pazienti.

Le tre reazioni avverse non ematologiche più comuni comprendevano ipertensione arteriosa (15,0%), cefalea (10,2%) e infezioni del tratto urinario (9,3%).

Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più comuni definite come reazioni avverse comprendevano ipercolesterolemia (52,3%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (52,2%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (43,1%). La maggior parte di queste erano di grado 1 e 2.

L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla relazione causale, è stata osservata nel 18,1% dei pazienti.

Riepilogo delle reazioni avverse negli studi clinici

La sicurezza nei pazienti con MF è stata valutata sui dati di osservazione a lungo termine di due studi di fase 3 (COMFORT I e COMFORT II), inclusi i dati ottenuti da pazienti inizialmente randomizzati al gruppo ruxolitinib (n = 301) e da pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il passaggio dal gruppo di controllo (n = 156). La mediana di esposizione alla base delle categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco (RAF) nei pazienti con MF è di 30,5 mesi (intervallo da 0,3 a 68,1 mesi).

La sicurezza nei pazienti con PV è stata valutata sui dati di osservazione a lungo termine di due studi di fase 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), inclusi i dati ottenuti da pazienti inizialmente randomizzati al gruppo ruxolitinib (n = 184) e da pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il passaggio dal gruppo di controllo (n = 156). La mediana di esposizione alla base delle categorie di frequenza delle RAF nei pazienti con PV è di 41,7 mesi (intervallo da 0,03 a 59,7 mesi).

La sicurezza dell’uso del medicinale Jakavi in pazienti con GvHD acuta è stata studiata nello studio di fase 3 REACH2, inclusi i dati ottenuti da pazienti inizialmente randomizzati al gruppo Jakavi (n = 152) e da pazienti che hanno ricevuto Jakavi dopo il passaggio dal gruppo della migliore terapia disponibile (MTD) (n = 49). La mediana di esposizione alla base delle categorie di frequenza delle RAF è stata di 8,9 settimane (intervallo da 0,3 a 66,1 settimane).

La sicurezza dell’uso del medicinale Jakavi in pazienti con GvHD cronica è stata studiata nello studio di fase 3 REACH3, inclusi i dati ottenuti da pazienti inizialmente randomizzati al gruppo Jakavi (n = 165) e da pazienti che hanno ricevuto Jakavi dopo il passaggio dal gruppo della migliore terapia disponibile (n = 61). La mediana di esposizione alla base delle categorie di frequenza delle RAF è stata di 41,4 settimane (intervallo da 0,7 a 127,3 settimane).

Nel programma degli studi clinici, la gravità delle reazioni avverse al farmaco è stata valutata secondo i CTCAE, che definiscono grado 1 – lieve, grado 2 – moderato, grado 3 – grave, grado 4 – pericoloso per la vita o invalidante, grado 5 – fatale.

Le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici su pazienti con MF e PV (tabella «Frequenza delle reazioni avverse al farmaco nella fase 3 degli studi su pazienti con MF e PV»), nonché su pazienti con GvHD acuta e cronica (tabella «Frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate negli studi di fase 3 su pazienti con GvHD»), sono elencate per classi di organi secondo il sistema MedDRA. In ogni classe di organi, le reazioni avverse più comuni sono riportate per prime. La frequenza per ciascuna reazione avversa è stata definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non determinabile con i dati disponibili).

Frequenza delle reazioni avverse al farmaco nella fase 3 degli studi su pazienti con MF e PV

Reazioni indesiderate	Frequenza nei pazienti con MF	Frequenza nei pazienti con PV
Infezioni e infestazioni
Infezioni del tratto urinariod	Molto frequente	Molto frequente
Herpes zosterd	Molto frequente	Molto frequente
Pneumonia	Molto frequente	Frequente
Setticemia	Frequente	Non frequente
Tubercolosi	Non frequente	Non noto
Reattivazione del virus dell'epatite B	Non noto	Non frequente
Disturbi del sistema emolinfopoieticoa,d
Anemiaa
Grado 4 secondo CTCAEc (< 6,5 g/dl (< 65 g/l))	Molto frequente	Non frequente
Grado 3 secondo CTCAEc (< 8,0–6,5 g/dl (< 80-65 g/l))	Molto frequente	Frequente
Qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Trombocitopeniaa
Grado 4 secondo CTCAEc (< 25000/mm3)	Frequente	Non frequente
Grado 3 secondo CTCAEc (50000–25000/mm3)	Molto frequente	Frequente
Qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Neutropeniaa
Grado 4 secondo CTCAEc (< 500/mm3)	Frequente	Non frequente
Grado 3 secondo CTCAEc (< 1000–500/mm3)	Frequente	Non frequente
Qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Frequente
Pancitopeniaa,b	Frequente	Frequente
Emorragie (qualsiasi emorragia, inclusi ematomi intracranici, emorragie gastrointestinali, ecchimosi e altre emorragie)	Molto frequente	Molto frequente
Ecchimosi	Molto frequente	Molto frequente
Emorragie gastrointestinali	Molto frequente	Frequente
Ematomi intracranici	Frequente	Non frequente
Altre emorragie (inclusi epistassi, emorragie post-procedura ed ematuria)	Molto frequente	Molto frequente
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipercolesterolemiaa Qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Ipergliceridemiaa Qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Aumento di peso	Molto frequente	Molto frequente
Disturbi del sistema nervoso
Vertigini	Molto frequente	Molto frequente
Cefalea	Molto frequente	Molto frequente
Disturbi del sistema gastrointestinale
Aumento dei livelli di lipasi, qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Stipsi	Molto frequente	Molto frequente
Flatulenza	Frequente	Frequente
Disturbi epatobiliari
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasia
Grado 3 secondo CTCAEc (> 5–20 × ULN)	Frequente	Frequente
Qualsiasi grado CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi
Qualsiasi grado secondo CTCAEc	Molto frequente	Molto frequente
Disturbi vascolari
Ipertensione arteriosa	Molto frequente	Molto frequente

a La frequenza è definita in base a nuovi o maggiori scostamenti dei parametri di laboratorio rispetto ai valori normali rispetto al livello basale.

b La pancitopenia è definita come emoglobina < 100 g/l, conta piastrinica < 100 × 109/l e conta dei neutrofili < 1,5 × 109/l (o leucopenia di grado 2 se la conta dei neutrofili non è disponibile), tutti presenti contemporaneamente in un'unica valutazione di laboratorio.

c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0; grado 1 – lieve, grado 2 – moderato, grado 3 – grave, grado 4 – potenzialmente letale.

d Queste RNR sono descritte nel testo del foglio illustrativo.

e Queste RNR provengono dall'esperienza post-marketing.

Dopo l'interruzione del trattamento, nei pazienti con MP può verificarsi un ritorno dei sintomi di MP, come affaticamento, dolore osseo, febbre, prurito, sudorazione notturna, splenomegalia sintomatica e perdita di peso. Negli studi clinici su MP, il punteggio complessivo dei sintomi di MP ritorna gradualmente ai livelli basali entro 7 giorni dall'interruzione del farmaco (vedere il paragrafo «Indicazioni speciali per l'uso»).

Frequenza delle reazioni avverse al farmaco riportate negli studi di fase 3 con pazienti affetti da SEU.

Reazioni indesiderate	RTGCH acuta (REACH2)	RTGCH cronica (REACH3)
	Frequenza	Frequenza
Infezioni e infestazioni
Infezioni da CMV	Molto frequente	Frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE3	Molto frequente	Frequente
Setticemia	Molto frequente	-
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	Molto frequente	-
Infezioni del tratto urinario	Molto frequente	Frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	Frequente	Frequente
Infezioni virali (altre)	-	Frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	-	Non frequente
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Trombocitopenia1	Molto frequente	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	Molto frequente	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	Molto frequente	Molto frequente
Anemia1	Molto frequente	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	Molto frequente	Molto frequente
Neutropenia1	Molto frequente	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	Molto frequente	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	Molto frequente	Frequente
Pancitopenia1,2	Molto frequente	-
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipercolesterolemia1	Molto frequente	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	Frequente	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	Frequente	Non frequente
Aumento di peso	-	Frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	-	Dati non disponibili5
Disturbi del sistema nervoso
Cefalea	Frequente	Molto frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	Non frequente	Frequente
Disturbi vascolari
Ipertensione arteriosa	Molto frequente	Molto frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	Frequente	Frequente
Disturbi del sistema gastrointestinale
Attività elevata della lipasi1	-	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	-	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	-	Non frequente
Attività elevata dell'amilasi1	-	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	-	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	-	Frequente
Nausea	Molto frequente	-
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	Non frequente	-
Stipsi	-	Frequente
Grado ≥ 3 secondo CTCAE	-	Dati non disponibili5
Disturbi del fegato e delle vie biliari
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi1	Molto frequente	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	Molto frequente	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	Frequente	Non frequente
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi1	Molto frequente	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	Frequente	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	Dati non disponibili5	Non frequente
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue1	-	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	-	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	-	Frequente
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Aumento dei livelli di creatinina nel sangue1	-	Molto frequente
Grado 3 secondo CTCAE	-	Frequente
Grado 4 secondo CTCAE	-	Dati non disponibili5
1 La frequenza è determinata sulla base di nuovi o peggiorati scostamenti dai valori normali dei parametri di laboratorio rispetto al livello basale. 2 La pancitopenia è definita come livello di emoglobina < 100 g/l, conta delle piastrine < 100 × 109/l e conta dei neutrofili < 1,5 × 109/l (oppure basso livello di leucociti di grado 2 se la conta dei neutrofili non è disponibile), tutti contemporaneamente in una singola valutazione di laboratorio. 3 CTCAE versione 4.03. 4 La sepsi di gravità ≥ 3 include 20 (10 %) casi di malattia di grado 5. 5 Dati non disponibili: nessun caso riportato.

Descrizione di specifiche reazioni avverse al medicinale

Anemia

Negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti con MF, la mediana del tempo al primo evento di anemia di grado 2 o superiore secondo CTCAE è stata di 1,5 mesi. Un paziente (0,3%) ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di anemia.

Nei pazienti trattati con ruxolitinib, la riduzione media massima dell'emoglobina rispetto al basale è stata di 10 g/l dopo 8-12 settimane di terapia, dopodiché i livelli di emoglobina si sono gradualmente ripristinati fino a un nuovo livello di equilibrio, approssimativamente 5 g/l inferiore rispetto al basale. Questo andamento è stato osservato nei pazienti indipendentemente dal fatto che fossero sottoposti a trasfusioni durante il trattamento.

Nello studio randomizzato controllato con placebo COMFORT I, il 60,6% dei pazienti con MF trattati con il medicinale Jakavi e il 37,7% dei pazienti con MF trattati con placebo hanno ricevuto trasfusioni di eritrociti durante il periodo randomizzato. Nello studio COMFORT II, la frequenza di trasfusioni di eritrociti è stata del 53,4% nel gruppo Jakavi e del 41,1% nel gruppo di terapia ottimale disponibile.

Durante il periodo randomizzato degli studi principali, l'anemia è stata riportata meno frequentemente nei pazienti con PV rispetto ai pazienti con MF (40,8% rispetto a 82,4%). Nella popolazione di pazienti con PV, gli eventi di grado 3 e 4 secondo CTCAE sono stati riportati nel 2,7%, mentre nella popolazione con MF la frequenza è stata del 42,56%.

Negli studi di Fase 3 condotti su pazienti con GVHD acuta e cronica, anemia di grado 3 secondo CTCAE è stata riportata rispettivamente nel 47,7% e nel 14,8% dei pazienti.

Trombocitopenia

Negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti con MF, nei quali si è sviluppata trombocitopenia di grado 3 o 4, la mediana del tempo al primo evento è stata di circa 8 settimane. In generale, la trombocitopenia si è dimostrata reversibile dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento. La mediana del tempo per il ripristino del conteggio delle piastrine a oltre 50.000/mm³ è stata di 14 giorni. Durante il periodo randomizzato, il 4,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e il 4,0% dei pazienti trattati con terapie di controllo hanno ricevuto trasfusioni di piastrine. L'interruzione del trattamento a causa di trombocitopenia è stata osservata rispettivamente nell'0,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nell'0,9% dei pazienti trattati con terapie di controllo. Nei pazienti con un conteggio di piastrine basale compreso tra 100.000 e 200.000/mm³ si è osservata una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto ai pazienti con conteggio di piastrine > 200.000/mm³ (64,2% rispetto a 38,5%).

Durante il periodo randomizzato degli studi principali, la trombocitopenia si è verificata meno frequentemente nei pazienti con PV (16,8%) rispetto ai pazienti con MF (69,8%). La frequenza di casi gravi (cioè di grado 3 o 4 secondo CTCAE) di trombocitopenia nei pazienti con PV (2,7%) è stata inferiore rispetto ai pazienti con MF (11,6%).

Nello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD acuta, trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 31,3% e nel 47,7% dei pazienti. Nello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD cronica, la frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata inferiore (5,9% e 10,7%) rispetto ai pazienti con GVHD acuta.

Neutropenia

Negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti con MF, nei quali si è sviluppata neutropenia di grado 3 o 4, la mediana del tempo al primo evento è stata di circa 12 settimane. Durante il periodo randomizzato, l'interruzione o la riduzione della dose a causa di neutropenia è stata riportata nell'1,0% dei pazienti, mentre l'interruzione del trattamento a causa di neutropenia si è verificata nello 0,3% dei pazienti.

Durante il periodo randomizzato degli studi di Fase 3 su pazienti con PV, la neutropenia è stata riportata nell'1,6% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto al 7% nei pazienti del gruppo di controllo. Un paziente nel gruppo ruxolitinib ha sviluppato neutropenia di grado 4 secondo CTCAE. Durante il follow-up prolungato nei pazienti trattati con ruxolitinib, sono stati riportati due casi di neutropenia di grado 4 secondo CTCAE.

Negli studi clinici di Fase 3 su pazienti con GVHD acuta, neutropenia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 17,9% e nel 20,6% dei pazienti. Negli studi clinici di Fase 3 su pazienti con GVHD cronica, la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 è stata inferiore (9,5% e 6,7%) rispetto ai pazienti con GVHD acuta.

Sanguinamenti

Negli studi principali di Fase 3 su pazienti con MF, eventi emorragici (inclusi emorragie intracraniche, emorragie del tratto gastrointestinale, ecchimosi e altri sanguinamenti) sono stati riportati nel 32,6% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 23,2% dei pazienti trattati con terapia di controllo (placebo o terapia ottimale disponibile). La frequenza di eventi di grado 3-4 è stata simile nei pazienti trattati con ruxolitinib o con terapia di controllo (4,7% rispetto a 3,1%). La maggior parte dei pazienti con emorragia durante il trattamento ha riportato ecchimosi (65,3%). Le ecchimosi sono state riportate più frequentemente nei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto a quelli trattati con terapia di controllo (21,3% rispetto a 11,6%). Emorragie intracraniche sono state riportate rispettivamente nell'1% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti trattati con terapia di controllo. Emorragie del tratto gastrointestinale sono state riportate nel 5,0% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto al 3,1% con terapia di controllo. Altri sanguinamenti (inclusi epistassi, emorragie post-procedura e ematuria) sono stati riportati nel 13,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 10,3% con terapia di controllo.

Durante il follow-up prolungato negli studi clinici di Fase 3 su pazienti con MF, la frequenza cumulativa degli eventi emorragici è aumentata proporzionalmente alla durata del follow-up. La formazione di ecchimosi è stata l'evento emorragico più frequentemente riportato (33,3%). Emorragie intracraniche ed emorragie del tratto gastrointestinale sono state osservate rispettivamente nell'1,3% e nel 10,1% dei pazienti.

Durante il periodo comparativo degli studi di Fase 3 su pazienti con PV, eventi emorragici (inclusi emorragie intracraniche, emorragie del tratto gastrointestinale, ecchimosi e altri sanguinamenti) sono stati riportati nel 16,8% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 15,3% dei pazienti trattati con terapia ottimale disponibile nello studio RESPONSE e nel 12,0% dei pazienti trattati con terapia ottimale disponibile nello studio RESPONSE 2. Ecchimosi sono state riportate rispettivamente nel 10,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nell'8,1% dei pazienti trattati con terapia ottimale disponibile nello studio RESPONSE e nel 2,7% dei pazienti trattati con terapia ottimale disponibile nello studio RESPONSE 2. Non sono stati riportati casi di emorragie intracraniche o emorragie del tratto gastrointestinale nei pazienti trattati con ruxolitinib. Un paziente trattato con ruxolitinib ha presentato un'emorragia di grado 3 (emorragia post-procedura); non sono stati riportati casi di emorragia di grado 4. Altri sanguinamenti (inclusi epistassi, emorragie post-procedura, sanguinamento gengivale) sono stati riportati nell'8,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 6,3% dei pazienti trattati con terapia ottimale disponibile nello studio RESPONSE e nel 6,7% dei pazienti trattati con terapia ottimale disponibile nello studio RESPONSE 2.

Durante il follow-up prolungato negli studi di Fase 3 su pazienti con PV, la frequenza cumulativa degli eventi emorragici è aumentata proporzionalmente alla durata del follow-up. La formazione di ecchimosi è stata l'evento emorragico più frequentemente riportato (17,4%). Emorragie intracraniche ed emorragie del tratto gastrointestinale sono state osservate rispettivamente nello 0,3% e nel 3,5% dei pazienti.

Durante il periodo comparativo dello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD acuta, eventi emorragici sono stati osservati rispettivamente nel 25,0% e nel 22,0% dei pazienti nei gruppi ruxolitinib e IST. Gli eventi emorragici sono stati in generale simili nei due gruppi di trattamento: ecchimosi (5,9% nel gruppo ruxolitinib contro 6,7% nel gruppo IST), emorragie del tratto gastrointestinale (9,2% contro 6,7%) e altri sanguinamenti (13,2% contro 10,7%). Emorragie intracraniche sono state osservate nello 0,7% dei pazienti nel gruppo IST e non sono state registrate in nessun paziente del gruppo ruxolitinib.

Durante il periodo comparativo dello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD cronica, eventi emorragici sono stati osservati rispettivamente nell'11,5% e nel 14,6% dei pazienti nei gruppi ruxolitinib e IST. Gli eventi emorragici sono stati in generale simili nei due gruppi di trattamento: ecchimosi (4,2% nel gruppo ruxolitinib contro 2,5% nel gruppo IST), emorragie del tratto gastrointestinale (1,2% contro 3,2%) e altri sanguinamenti (6,7% contro 10,1%). Non sono stati riportati casi di emorragie intracraniche in nessun gruppo di trattamento.

Infezioni

Negli studi principali di Fase 3 su pazienti con MF, infezioni delle vie urinarie di grado 3 o 4 sono state riportate nell'1,0% dei pazienti, herpes zoster nel 4,3% e tubercolosi nell'1,0%. Negli studi clinici di Fase 3, la sepsi è stata riportata nel 3,0% dei pazienti. I risultati del follow-up esteso nei pazienti trattati con ruxolitinib hanno dimostrato l'assenza di una tendenza all'aumento della frequenza di sepsi nel tempo.

Durante il periodo randomizzato degli studi di Fase 3 su pazienti con PV, infezioni delle vie urinarie di grado 3 secondo CTCAE sono state riportate in un caso (0,5%), senza casi di grado 4. La frequenza di herpes zoster nei pazienti con PV (4,3%) è stata simile a quella nei pazienti con MF (4,0%). È stato riportato un caso di nevralgia post-erpetica di grado 3 secondo CTCAE nei pazienti con PV. La polmonite è stata osservata nello 0,5% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con terapia di controllo. Nessun paziente nel gruppo ruxolitinib ha riportato sepsi o tubercolosi.

Durante il follow-up prolungato negli studi di Fase 3 su pazienti con PV, sono state frequentemente riportate infezioni delle vie urinarie (11,8%), herpes zoster (14,7%) e polmonite (7,1%). La sepsi è stata registrata nello 0,6% dei pazienti. Durante il follow-up prolungato, nessun paziente ha sviluppato tubercolosi.

Nel periodo comparativo dello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD acuta, infezioni delle vie urinarie sono state osservate nel 9,9% (grado ≥ 3, 3,3%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto all'10,7% (grado ≥ 3, 6,0%) nel gruppo IST. Infezioni da CMV sono state osservate nel 28,3% (grado ≥ 3, 9,3%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 24,0% (grado ≥ 3, 10,0%) nel gruppo IST. Casi di sepsi sono stati osservati nel 12,5% (grado ≥ 3, 11,1%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto all'8,7% (grado ≥ 3, 6,0%) nel gruppo IST. Infezioni virali da BK sono state osservate solo nel gruppo ruxolitinib in 3 pazienti, con un caso di grado 3. Secondo i risultati del follow-up esteso nei pazienti trattati con ruxolitinib, infezioni delle vie urinarie sono state osservate nel 17,9% (grado ≥ 3, 6,5%) dei pazienti e infezioni da CMV nel 32,3% (grado ≥ 3, 11,4%) dei pazienti. Infezioni da CMV con coinvolgimento d'organo sono state osservate in pochissimi pazienti; colite da CMV, enterite da CMV e infezioni da CMV del tratto gastrointestinale di qualsiasi grado sono state osservate rispettivamente in quattro, due e un paziente. Casi di sepsi, inclusi shock settico, di qualsiasi grado sono stati osservati nel 25,4% (grado ≥ 3, 21,9%) dei pazienti.

Nel periodo comparativo dello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD cronica, infezioni delle vie urinarie sono state osservate nell'8,5% (grado ≥ 3, 1,2%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 6,3% (grado ≥ 3, 1,3%) nel gruppo IST. Infezioni virali da BK (Betapolyomavirus) sono state osservate nel 5,5% (grado ≥ 3, 0,6%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto all'1,3% nel gruppo IST. Infezioni da CMV sono state osservate nel 9,1% (grado ≥ 3, 1,8%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 10,8% (grado ≥ 3, 1,9%) nel gruppo IST. Casi di sepsi sono stati osservati nel 2,4% (grado ≥ 3, 2,4%) dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 6,3% (grado ≥ 3, 5,7%) nel gruppo IST. Secondo i risultati del follow-up esteso nei pazienti trattati con ruxolitinib, infezioni delle vie urinarie e infezioni virali da BK (Betapolyomavirus) sono state osservate rispettivamente nel 9,3% (grado ≥ 3, 1,3%) e nel 4,9% (grado ≥ 3, 0,4%) dei pazienti. Infezioni da CMV e casi di sepsi sono stati osservati rispettivamente nell'8,8% (grado ≥ 3, 1,3%) e nel 3,5% (grado ≥ 3, 3,5%) dei pazienti.

Aumento dei livelli di lipasi

Durante il periodo randomizzato dello studio RESPONSE, la riduzione dei livelli di lipasi è stata maggiore nel gruppo ruxolitinib rispetto al gruppo di controllo, principalmente a causa della differenza negli aumenti di grado 1 (18,2% contro 8,1%). Gli aumenti di grado ≥ 2 sono stati simili nei gruppi di trattamento. Durante lo studio RESPONSE 2, la frequenza è stata comparabile nel gruppo ruxolitinib e nel gruppo di controllo (10,8% contro 8%). Durante il follow-up prolungato negli studi di Fase 3 su pazienti con PV, aumenti di lipasi di grado 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente nel 7,4% e nello 0,9% dei pazienti. In questi pazienti non sono stati riportati segni o sintomi concomitanti di pancreatite né aumenti persistenti della lipasi.

Negli studi di Fase 3 su pazienti con MF, alti livelli di lipasi sono stati osservati rispettivamente nel 18,7% e nel 19,3% dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 16,6% e al 14,0% nei gruppi di controllo negli studi COMFORT I e COMFORT II. Non sono stati riportati segni o sintomi concomitanti di pancreatite nei pazienti con aumento della lipasi.

Nel periodo comparativo dello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD acuta, nuovi o peggiorati valori di lipasi sono stati osservati nel 19,7% dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 12,5% nel gruppo IST; l'aumento corrispondente di casi di grado 3 (3,1% contro 5,1%) e grado 4 (0% contro 0,8%) è stato simile. Secondo i risultati del follow-up esteso nei pazienti trattati con ruxolitinib, valori di attività aumentata della lipasi sono stati osservati nel 32,2% dei pazienti; malattia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nell'8,7% e nel 2,2% dei pazienti.

Nel periodo comparativo dello studio di Fase 3 su pazienti con GVHD cronica, nuovi o peggiorati valori di lipasi sono stati osservati nel 32,1% dei pazienti nel gruppo ruxolitinib rispetto al 23,5% nel gruppo IST; l'aumento corrispondente di casi di grado 3 (10,6% contro 6,2%) e grado 4 (0,6% contro 0%) è stato simile. Secondo i risultati del follow-up esteso nei pazienti trattati con ruxolitinib, valori di attività aumentata della lipasi sono stati osservati nel 35,9% dei pazienti; malattia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 9,5% e nello 0,4% dei pazienti.

Aumento della pressione arteriosa sistolica

Negli studi principali di Fase 3 su pazienti con MF, un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al basale di almeno 20 mmHg in almeno una visita è stato documentato nel 31,5% dei pazienti rispetto al 19,5% dei pazienti trattati con terapia di controllo. Nello studio COMFORT I (pazienti con MF), l'aumento medio della pressione arteriosa sistolica rispetto al basale è stato di 0-2 mmHg con ruxolitinib rispetto a una riduzione di 2-5 mmHg nel gruppo placebo. I risultati dello studio COMFORT II hanno mostrato una differenza minima nei valori medi tra pazienti con MF trattati con ruxolitinib rispetto a quelli trattati con terapia di controllo.

Durante il periodo randomizzato dello studio principale su pazienti con PV, la media della pressione arteriosa sistolica è aumentata di 0,65 mmHg nel gruppo ruxolitinib rispetto a una riduzione di 2 mmHg nel gruppo di terapia ottimale disponibile.

Pediatria

Complessivamente, 20 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni con GVHD sono stati analizzati per la sicurezza: 9 pazienti (5 nel gruppo ruxolitinib e 4 nel gruppo IST) nello studio REACH2 e 11 pazienti (4 nel gruppo ruxolitinib e 7 nel gruppo IST) nello studio REACH3. Data l'esposizione simile osservata nei bambini e negli adulti, le reazioni avverse a ruxolitinib alla dose raccomandata di 10 mg due volte al giorno sono simili per frequenza e gravità.

Pazienti anziani

Complessivamente, 29 pazienti nello studio REACH2 e 25 pazienti nello studio REACH3 di età > 65 anni trattati con ruxolitinib sono stati analizzati per la sicurezza. Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza e il profilo di sicurezza nei pazienti di età > 65 anni è in generale coerente con quello osservato nei pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.