ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИСПОРТ® (DYSPORT®)

Состав:

действующее вещество: Clostridium botulinum тип А токсин-гемагглютининовый комплекс

1 флакон содержит комплекс ботулинический токсин тип А-гемагглютинин 300 ЕД или 500 ЕД;

вспомогательные вещества: раствор альбумина человека, лактоза моногидрат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

300 ЕД:

белый лиофилизированный порошок без видимых посторонних примесей. После растворения — прозрачный бесцветный раствор без механических включений.

500 ЕД:

белый лиофилизированный порошок без посторонних примесей.

Фармакотерапевтическая группа.

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Код АТХ М03А Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комплекс ботулинического токсина типа А-гемагглютинина (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокирует периферическую холинергическую передачу в нервно-мышечном синапсе путем пресинаптического действия в области, проксимальной к месту высвобождения ацетилхолина. Токсин действует на нервное окончание, препятствуя Ca2+-зависимым процессам, приводящим к выделению медиатора. Он не действует на постганглионарную холинергическую передачу или на постганглионарную симпатическую передачу.

Действие токсина включает начальный этап связывания, когда токсин быстро и прочно прикрепляется к пресинаптической мембране. Далее происходит интернализация, в ходе которой токсин проникает через пресинаптическую мембрану, не вызывая паралича. В конечном итоге токсин блокирует высвобождение ацетилхолина, нарушая Ca2+-зависимый механизм его экзоцитоза, и, таким образом, снижает потенциал концевой пластинки и приводит к параличу.

Восстановление передачи нервного импульса происходит постепенно, с образованием новых нервных окончаний и восстановлением контактов с постсинаптической моторной концевой пластинкой; у экспериментальных животных этот процесс продолжается от 6 до 8 недель.

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых

Эффективность и безопасность применения препарата Диспорт® для лечения спастичности верхних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 238 пациентов (159 из которых получали Диспорт®, а 79 — плацебо) со спастичностью верхних конечностей, перенесших инсульт (90 %) или травматическое повреждение головного мозга (10 %) не менее чем 6 месяцев назад. К первичной целевой группе мышц (ПЦГМ) относились поверхностные сгибатели пальцев (56 %), а также сгибатели локтей (28 %) и запястий (16 %).

Основной переменной эффективности был тонус ПЦГМ на 4-й неделе, измеряемый по модифицированной шкале Эшфорта (Modified Ashworth Scale (MAS)) — 5-балльной шкале от 0 (повышения мышечного тонуса нет) до 4 (поражённые конечности ригидны в положении сгибания или разгибания), а первым вторичным критерием оценки — общая оценка врача (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение (9-балльная шкала от –4 [значительное ухудшение] через 0 [без изменений] до +4 [значительное улучшение]).

Таблица 1

Основные результаты, достигнутые на 4-й и 12-й неделях

Показатели	4 неделя			12 неделя
	Плацебо (N = 79)	Диспорт® (500 ЕД) (N = 80)	Диспорт® (1000 ЕД) (N = 79)	Плацебо (N = 79)	Диспорт® (500 ЕД) (N = 80)	Диспорт® (1000 ЕД) (N = 79)
Среднее изменение мышечного тонуса ПЦГМ по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n = 75	-0,7** n = 76	-0,8** n = 76
Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGA (методом НК)	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n = 75	0,5 n = 76	1,0* n = 76
Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3 n = 54	-1,4** n = 57	-1,6** n = 58	-0,3 n = 52	-0,7* n = 54	-0,9* n = 56
Среднее изменение тонуса сгибателя пальца по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3 n = 70	-0,9* n = 66	-1,2** n = 73	-0,1 n = 67	-0,4* n = 62	-0,6* n = 70
Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)	-0,3 n = 56	-1,0* n = 61	-1,2** n = 48	-0,3 n = 53	-0,7* n = 58	-0,8* n = 46
Среднее изменение тонуса разгибателя плеча по шкале MAS относительно исходного состояния(1)	-0,4 n = 12	-0,6 n = 7	-0,7 n = 6	0,0 n = 12	-0,9 n = 7	0,0 n = 6
* p < 0,05; ** p < 0,0001; НК – метод наименьших квадратов. (1) Статистические испытания не проводились в связи с низкой частотой событий в группах применения лекарственного средства и плацебо, поскольку имеющиеся данные по пациентам, получавшим лечение мышц плеча, ограничены.

Для оценки влияния лечения функциональных нарушений (пассивная функция) использовали основную целевую цель лечения (Principal Target of treatment (PTT)) с оценкой нетрудоспособности [Disability Assessment Scale [DAS]]. Несмотря на то что некоторые улучшения среднего изменения по сравнению с исходными значениями на 4-й неделе в группах, получавших Диспорт®, не достигли статистической значимости по сравнению с группами плацебо, доля пациентов с терапевтическим эффектом по шкале DAS (то есть пациентов, у которых наблюдалось улучшение как минимум на одну деление шкалы) для достижения PTT была значительно выше при дозе 1000 ЕД, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Группа лечения	4 неделя % пациентов, ответивших на терапию	12 неделя % пациентов, ответивших на терапию
Диспорт® 500 ЕД	50,0 n = 80 p = 0,13	41,3 n = 76 р = 0,11
Диспорт® 1000 ЕД	62,0 n = 78 p = 0,0018	55,7 n = 76 p = 0,0004
Плацебо	39,2 n = 79	32,9 n = 75
* К сферам, включенным в DAS, относятся способность выполнять гигиенические процедуры, самостоятельное одевание, а также положение конечностей в состоянии покоя и выраженность боли.

Кроме того, наблюдались статистически значимые улучшения спастичности (степень и угол) при оценке по шкале Тардье (Tardieu scale) по отношению к объему активных движений пальцев, запястья или локтей и по легкости наложения шины пациентам, особенно при дозе 1000 ЕД. Однако не было продемонстрировано влияния лечения на активную функцию при оценке по модифицированной шкале Френчай (Modified Frenchay Score), а также на качество жизни согласно опросникам EQ5D или SF-36.

Фокальная спастичность нижних конечностей, влияющая на голеностопный сустав

Эффективность и безопасность применения препарата Диспорт® для лечения спастичности нижних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 385 пациентов (255 из которых получали Диспорт®, а еще 130 — плацебо) со спастичностью нижних конечностей после инсульта или травматического повреждения головного мозга, в первую очередь — со спастичностью нижних конечностей с поражением голеностопного сустава. Эффективность лекарственного средства Диспорт® была оценена для двух доз: Диспорт® 1000 ЕД (n = 125), Диспорт® 1500 ЕД (n = 128) по сравнению с плацебо (n = 128). К первичной целевой группе мышц относились m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первичная конечная точка эффективности — частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом, измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS) на 4-й неделе.

Дозы препарата Диспорт® распределялись между комплексом мышц gastrocnemius и soleus (GSC) и по меньшей мере одним дистальным или проксимальным мышцей нижней конечности в соответствии с клиническим показанием.

Первичная конечная точка эффективности — частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом (с участием всех plantar flexors), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), — показала статистически значимое улучшение при применении дозы 1500 ЕД, тогда как частота ответа голеностопного сустава с согнутым коленом (с участием всех plantar flexors, кроме m. gastrocnemius), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), показала статистически значимое улучшение при применении как дозы 1000 ЕД, так и дозы 1500 ЕД.

Таблица 3

Показатели	Неделя 4			Неделя 12
	Плацебо (N = 128)	Диспорт® (1000 ЕД) (N = 125)	Диспорт® (1500 ЕД) (N = 128)	Плацебо (N = 128)	Диспорт® (1000 ЕД) (N = 125)	Диспорт® (1500 ЕД) (N = 128)
Среднее изменение оценки по шкале MAS (разогнутое колено) по сравнению с исходным состоянием (методом НК)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Среднее изменение оценки по шкале MAS (согнутое колено) по сравнению с исходным состоянием (методом НК)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
* p < 0,05; ** p < 0,0001; НК – метод наименьших квадратов

Наблюдались статистически значимые улучшения спастичности при оценке по шкале Тардье (TS) с 4-й по 20-ю неделю в группе применения препарата Диспорт® в дозе 1500 ЕД и на 4–12 неделях в группе применения препарата Диспорт® в дозе 1000 ЕД. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия по углу флексии на 1-й и 16-й неделях в пользу более высокой дозы препарата Диспорт®. Результаты ретроспективного анализа, проведённого в связи с нестандартностью данных PGA, показали, что применение препарата Диспорт® в обеих дозах также сопровождалось статистически значимым клиническим улучшением, измеряемым по шкале общей оценки врачом (PGA).

Основной переменной эффективности было улучшение сгибания ноги в голеностопном суставе на 4-й неделе после введения более высокой дозы препарата Диспорт®. Дополнительные конечные показатели, такие как уменьшение боли, использование средств для обезболивания и качество жизни, не показали статистически значимых улучшений.

По результатам открытого исследования с участием 345 пациентов была определена клиническая необходимость повторного лечения препаратом Диспорт® в дозе 1000 ЕД или 1500 ЕД. Результаты долгосрочного исследования подтвердили пролонгированный эффект лечения спастичности нижних конечностей при применении повторных инъекций. Улучшение показателей эффективности (MAS, PGA и TS) с 4-й недели лечения препаратом Диспорт® в двойном слепом режиме сохранялось при повторном введении.

Наблюдались улучшения показателей скорости ходьбы на 10 м (комфортная и максимальная, с обувью или без обуви), которые увеличивались с последующими циклами лечения. Значительных улучшений по снижению боли по шкале социальной фобии SPIN, использованию вспомогательных средств или качеству жизни не наблюдалось.

Блефароспазм

Исследовались три дозы лекарственного средства Диспорт® в течение 1 цикла лечения в ходе клинического исследования.

Эффективность измерялась по медианной разнице между значениями процента нормальной активности (Percentage of Normal Activity (PNA)) (рассчитанными по шкале функциональных состояний пациентов с блефароспазмом) в каждой группе лечения и плацебо. Было очевидно дозозависимое улучшение состояния пациентов с блефароспазмом с повышением дозы лекарственного средства Диспорт®; результаты во всех лечебных группах были выше, чем в группе плацебо.

Таблица 4

Разница между медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в активной группе и медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в группе плацебо Визит	Диспорт® 40 ЕД (N = 30)	Диспорт® 80 ЕД (N = 31)	Диспорт® 120 ЕД (N = 31)
Неделя 4	31,2 %	41,3 %	48,5 %
Неделя 8	36,0 %	48,3 %	55,0 %
Неделя 12	36,0 %	36,3 %	50 %
Неделя 16	10,5 %[a]	24,2 %	31,3 %

[a] Значение р > 0,001

В терапевтических группах, получавших 40 ЕД, 80 ЕД и 120 ЕД лекарственного средства Диспорт®, медианы изменений значений PNA по сравнению с исходным уровнем были статистически значимо выше по сравнению с соответствующими медианами в группе плацебо на 4-й, 8-й и 12-й неделях.

Статистически значимое различие по сравнению с группой плацебо также наблюдалось в лечебных группах, получавших 80 ЕД и 120 ЕД лекарственного средства Диспорт®, на 16-й неделе, что указывает на более продолжительное действие при дозах 80 ЕД и 120 ЕД.

Частота сопутствующих нежелательных явлений, возникших во время лечения (Treatment Emergent Adverse Events (ТЕАЕ)), в частности птоза, была выше в лечебных группах, получавших Диспорт®, по сравнению с группой, получавшей плацебо, и имела дозозависимый характер, поскольку более высокая частота наблюдалась при более высоких дозах препарата Диспорт® (см. таблицу 5).

Таблица 5

Нежелательные явления, связанные с лечением (НЯ)	Показатель	Плацебо (N = 26)	Диспорт® 40 ЕД (N = 31)	Диспорт® 80 ЕД (N = 31)	Диспорт® 120 ЕД (N = 31)
Пациенты с сопутствующими НЯ, связанными с лечением	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Пациенты с сопутствующими глазными НЯ, связанными с лечением	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

Динамическая эквинусная деформация стопы вследствие фокальной спастичности у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование Y-55-52120-141) с участием детей с церебральным параличом с динамической эквинусной деформацией стопы вследствие фокальной спастичности. В общей сложности 235 пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ботулиническим токсином типа А, с оценкой 2 балла или более по модифицированной шкале Эшфорта (MAS), получали ботулинический токсин типа А в дозе 15 ЕД/кг, вводимый в одну нижнюю конечность, или плацебо. 41 % пациентов получали лечение обеих конечностей, вследствие чего Диспорт® вводили в дозе либо 20 ЕД/кг, либо 30 ЕД/кг. Первичной конечной точкой эффективности считали изменения по шкале MAS сгибателей голеностопного сустава от исходного уровня на 4-й неделе. Вторичной конечной точкой эффективности считали изменения средней оценки по шкале общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение и по шкале достижения целей (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4-й неделе. После лечения за пациентами наблюдали не менее 12 недель и не более 28 недель. После завершения исследования пациентам было предложено принять участие в открытом исследовании (исследование Y-55-52120-147).

Таблица 6

Изменения показателя MAS по сравнению с исходными значениями на 4-й и 12-й неделях. Показатели PGA и GAS на 4-й и 12-й неделях (в популяции всех рандомизированных пациентов (ITT))

Показатели	Плацебо (N = 77)	Диспорт®
		10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность (N = 79)	15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность (N = 79)
Среднее изменение оценки тонуса голеностопного сустава по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 4 Неделя 12	-0,5 -0,5	-0,9** -0,8*	-1,0*** -1,0***
Среднее изменение ответа на лечение по оценке PGA (метод НК) Неделя 4 Неделя 12	0,7 0,4	1,5*** 0,8*	1,5*** 1,0**
Среднее изменение оценки GAS[a] (метод НК) Неделя 4 Неделя 12	46,2 45,6	51,5*** 52,5***	50,9** 50,5*
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,003; *** p ≤ 0,0006 по сравнению с плацебо; НК – метод наименьших квадратов [a] GAS оценивает прогресс в достижении целей, которые были выбраны на исходном уровне из списка 12 категорий. Пять наиболее распространённых целей: улучшение ходьбы (70,2 %), улучшение равновесия (32,3 %), снижение частоты падений (31,1 %), снижение количества случаев потери равновесия (19,6 %) и повышение выносливости (17,0 %).

Наблюдались улучшения спастичности голеностопного сустава при оценке по шкале Тардье. Наблюдались статистически значимые улучшения степени спастичности (Y) по сравнению с плацебо в группах лечения препаратом Диспорт® как в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность, так и в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на 4-й и 12-й неделях: угол клонуса (XV3) был значим в группе применения препарата Диспорт® в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на 12-й неделе, а в группе применения препарата Диспорт® в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность — на 4-й и 12-й неделях.

Обе группы лечения препаратом Диспорт® в дозах 10 ЕД/кг и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность показали существенное улучшение по сравнению с исходным уровнем по контрольной шкале ходьбы (Observational Gait Scale (OGS)) на 4-й неделе по сравнению с плацебо; при этом статистически выше доля пациентов отвечала на лечение по показателю начального контакта стопы по OGS на 4-й и 12-й неделях.

В опроснике по оценке качества жизни детей родители заполняли модуль оценки состояния детей, больных церебральным параличом. Отмечалось статистически значимое улучшение показателя утомляемости по сравнению с исходными значениями на 12-й неделе в группах применения препарата Диспорт® в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность по сравнению с плацебо. По другим модулям оценки статистически значимого улучшения не наблюдалось.

После завершения этого исследования 216 пациентов вошли в открытое расширенное исследование (Y-55-52120-147), где они могли получать повторное лечение в соответствии с клинической необходимостью. Лекарственное средство вводили как в дистальные (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так и в проксимальные мышцы (мышцы задней поверхности бедра и приводящие мышцы бедра), включая многоуровневые инъекции. По оценкам MAS, PGA и GAS, эффективность наблюдалась в течение повторных сеансов лечения в течение до 1 года.

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Диспорт® для лечения спастичности верхних конечностей у детей оценивали в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, контролируемом исследовании, в котором сравнивали дозы 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг в выбранные мышцы верхней конечности с низкой дозой 2 ЕД/кг в контрольной группе (таблица 7). В общей сложности 210 пациентов, ранее не получавших или получавших ботулинический токсин, со спастичностью верхних конечностей при церебральном параличе (оценка по Модифицированной шкале Эшфорта (MAS) ≥ 2 в основной целевой группе мышц (PTMG)) были включены в исследование для получения препарата Диспорт®.

После первоначального курса лечения препаратом Диспорт® можно назначить до трёх последующих курсов в запланированных дозах 8 ЕД/кг или 16 ЕД/кг, хотя исследователь может принять решение об увеличении или уменьшении дозы (но не более 16 ЕД/кг).

Общую дозу препарата Диспорт® вводили внутримышечно в поражённые мышцы верхней конечности, включая целевую группу мышц (PTMG) — сгибатели локтей или сгибатели запястий, а также другие мышцы верхней конечности в зависимости от проявлений заболевания. В любое одно место инъекции разрешалось вводить не более 0,5 мл лекарственного средства Диспорт® на мышцу.

Для точного определения мест инъекций рекомендуется применение методов наведения инъекции, например, электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Основной переменной эффективности была определена средняя изменение по сравнению с исходным уровнем мышечного тонуса PTMG на 6-й неделе, определяемое с помощью Модифицированной шкалы Эшфорта (MAS).

Таблица 7

Изменение показателей MAS на 6-й и 16-й неделях по сравнению с исходным уровнем, PGA и GAS на 6-й и 16-й неделях — один цикл лечения (популяция ITT)

Показатель	Диспорт® 2 ЕД/кг (N = 69)	Диспорт® 8 ЕД/кг (N = 69)	Диспорт® 16 ЕД/кг (N = 70)
Среднее изменение оценки ПТМГ по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-1,6 -0,9	-2,0* -1,2*	-2,3*** -1,5**
Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-1,4 -0,9	-1,6 -0,9	-1,7 -1,1
Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-1,1 -0,6	-1,7** -0,9*	-1,9*** -1,1***
Среднее изменение тонуса сгибателя пальцев по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК) Неделя 6 Неделя 16	-0,6 -0,8	-1,5** -1,1	-1,4* -1,4*
Среднее изменение оценки GAS Неделя 6 Неделя 16	1,8 1,8	2,0 1,7	2,0 1,9
Общее среднее изменение оценки GAS[a] Неделя 6 Неделя 16	1 1	6 54,2	6 53,7
НК – наименьших квадратов ПТМГ – сгибатели локтей или сгибатели запястья Среднее изменение по шкале MAS и средняя оценка врачей (PGA) основаны на обратном значении, а значения p – на дисперсионном анализе ANCOVA/ANOVA. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 по сравнению с группой применения дозы 2 ЕД/кг. [a] Четыре наиболее распространённые цели были основными задачами: «Захват», «Захват и удержание», «Использование конечности как вспомогательной руки» и «Использование поражённой руки в повседневной активности».

Наблюдалось зменшення спастичности по шкале Тардье. У сгибателей локтя угол захвата (Xv3) PTMG был значимым в обеих группах лечения препаратом Диспорт® – 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг, а также в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ЕД/кг на 16-й неделе по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ЕД/кг на 6-й неделе. По сравнению с исходным значением уровень спастичности (Y) статистически значимо уменьшался в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ЕД/кг на 6-й и 16-й неделях по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ЕД/кг. У сгибателей запястья угол захвата (Xv3) PTMG был значимым по сравнению с исходными значениями угла захвата (Xv3) и уровня спастичности (Y) в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ЕД/кг по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ЕД/кг на 6-й неделе, но не в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 8 ЕД/кг.

Родители пациентов заполняли специальный модуль, касающийся качества жизни ребенка с церебральным параличом. Наблюдалось статистически достоверное уменьшение утомляемости (р = 0,0443) на 16-й неделе по сравнению с исходным уровнем в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 8 ЕД/кг и улучшение подвижности и равновесия (р = 0,0068) в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ЕД/кг по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ЕД/кг. Других статистически значимых улучшений по результатам оценки по дополнительным шкалам не наблюдалось.

У большинства пациентов, пролеченных препаратом Диспорт®, наблюдался более длительный ответ, а именно 28 недель (62,3 % в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 8 ЕД/кг и 61,4 % в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ЕД/кг), хотя более 24 % пациентов в обеих группах требовали повторного лечения до 34-й недели.

Умеренные и выраженные межбровные морщины и латеральные периорбитальные морщины

В ходе клинических исследований ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных межбровных морщин и латеральных периорбитальных морщин более 4500 пациентов были включены в различные клинические исследования, и около 3800 пациентов получали ботулинический токсин типа А.

Межбровные морщины

В клинических исследованиях всего 2032 пациента с умеренными и выраженными межбровными морщинами получали ботулинический токсин типа А в рекомендованной дозе 50 ЕД. Из них 305 пациентов получали ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД в двух основных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, а 1200 пациентов получали ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД повторно в долгосрочном открытом исследовании фазы III с многократным применением препарата. Остальные пациенты были включены в вспомогательные испытания и исследования по установлению оптимальной дозы.

Среднее время появления ответа на лечение составляло от 2 до 3 дней после введения, причем максимальный эффект наблюдался на 30-й день. В обоих основных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III инъекции ботулинического токсина типа А показали значительное уменьшение выраженности межбровных морщин в течение до 4 месяцев. В одном из двух основных исследований этот эффект был значимым и после 5 месяцев.

Через 30 дней после инъекции ответ на лечение, по оценке исследователей, наблюдался у 90 % (273 из 305) пациентов, получавших ботулинический токсин типа А (не выявлено или присутствуют слабо выраженные межбровные морщины при максимальном нахмуривании), по сравнению с 3 % (4 из 153) пациентов группы плацебо. Через 5 месяцев после инъекции 17 % (32 из 190) пациентов, получавших ботулинический токсин типа А, продемонстрировали ответ на лечение по сравнению с 1 % (1 из 92) пациентов, получавших плацебо в ходе исследования. Доля пациентов с максимальным нахмуриванием, ответивших на лечение через 30 дней по результатам самооценки, составила 82 % (251 из 305) в группе ботулинического токсина типа A и 6 % (9 из 153) в группе плацебо. Доля пациентов, продемонстрировавших двукратное улучшение при максимальном нахмуривании, составила 77 % (79 из 103) по оценке исследователя в одном из основных исследований фазы III.

До лечения была оценена подгруппа из 177 пациентов с умеренными или выраженными межбровными морщинами в состоянии покоя. Оценка исследователями этой популяции через 30 дней после лечения показала, что 71 % (125 из 177) пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, ответили на лечение по сравнению с 10 % (8 из 78) пациентов, получавших плацебо.

Долгосрочное открытое исследование с многократным применением препарата показало, что при повторных циклах терапии сохраняется медиана времени до появления ответа — 3 дня. Частота ответа на лечение при максимальном нахмуривании, определяемая исследователем на 30-й день, сохранялась при повторных циклах терапии (от 80 до 91 % в течение 5 циклов). Частота ответа в состоянии покоя в ходе повторных циклов лечения соответствовала данным, собранным в исследованиях с однократной дозой: от 56 до 74 % пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, были оценены исследователями как пациенты с ответом на лечение через 30 дней после применения лекарственного средства.

Латеральные периорбитальные морщины

В клинических двойных слепых исследованиях 308 пациентов с умеренными и выраженными латеральными периорбитальными морщинами при максимальной улыбке получали рекомендованную дозу 30 ЕД с каждой стороны. При этом 252 пациента были включены в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III, а 56 пациентов — в двойное слепое исследование фазы II по подбору оптимальной дозы.

В исследовании фазы III инъекции ботулинического токсина типа А значительно уменьшили выраженность латеральных периорбитальных морщин по сравнению с плацебо (р ≤ 0,001) на 4-й, 8-й и 12-й неделях (оценивались исследователями при максимальной улыбке). Наблюдалось статистически значимое улучшение при оценке проявлений латеральных периорбитальных морщин при лечении ботулиническим токсином типа А по сравнению с плацебо (p ≤ 0,010) в пользу ботулинического токсина типа А на 4-й, 8-й и 12-й неделях.

Первичную конечную точку оценки эффективности определяли на 4-й неделе после инъекции: оценка исследователя показала, что 47,2 % (119 из 252) пациентов ответили на лечение (не выявлено даже незначительных латеральных периорбитальных морщин при максимальной улыбке) по сравнению с 7,2 % (6 из 83) пациентов, получавших плацебо.

При ретроспективном анализе 75 % пациентов (189 из 252), получавших лечение ботулиническим токсином типа А, имели улучшение как минимум на 1 балл при максимальной улыбке через 4 недели после введения препарата по сравнению с 19 % (16 из 83) пациентов, получавших плацебо.

В открытом исследовании фазы III участвовали 315 пациентов, которым одновременно лечили как латеральные периорбитальные, так и межбровные морщины. Пациентам, получавшим лечение ботулиническим токсином типа А в двойном плацебо-контролируемом исследовании фазы III, проводили в среднем 3 сеанса лечения латеральных периорбитальных морщин. Медиана интервала между инъекциями при латеральных периорбитальных морщинах, определенная по протоколу, составляла от 85 до 108 дней. Результаты показали, что эффективность сохраняется при повторных введениях в течение одного года. Уровни удовлетворенности пациентов, определяемые на 4-й, 16-й и 52-й неделях после первого введения ботулинического токсина типа А, указывают на то, что 165 из 252 пациентов (65,5 %) были либо очень довольны, либо довольны внешним видом своих латеральных периорбитальных морщин.

На 16-й неделе, через 4 недели после второго введения ботулинического токсина типа А пациентам, рандомизированным к лечению этим лекарственным средством, или после первого применения этого лекарственного средства пациентам, рандомизированным к группе плацебо, количество тех, кто был доволен или очень доволен лечением, составило 233 из 262 (89,0 %). На 52-й неделе, когда субъекты могли получить до пяти циклов лечения ботулиническим токсином типа А (причём один из них был на 48-й неделе), доля очень довольных пациентов составила 255 из 288 (84,7 %).

У ни одного пациента не было выявлено нейтрализующих антител после повторных циклов лечения ботулиническим токсином типа А в течение 1 года.

Гипергидроз подмышечных впадин

Эффективность и безопасность препарата Диспорт® для лечения гипергидроза подмышечных впадин оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с участием 152 взрослых пациентов с гипергидрозом подмышечных впадин, симптомы которого сохранялись более года; стандартная терапия для этих пациентов оказалась неэффективной. Пациентам в одну подмышечную впадину вводили 200 ЕД препарата Диспорт®, а в другую — плацебо. Через 2 недели пациенты получили 100 ЕД препарата Диспорт® в подмышечную впадину, в которую ранее вводили плацебо. В первичной конечной точке, то есть через две недели после лечения препаратом Диспорт®, эффективность измеряли как PCF (функция пропорционального изменения потоотделения по гравиметрическому анализу, мг/мин) по сравнению с исходным уровнем. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8

PCF потливости через 2 недели после инъекции	Диспорт® 200 ЕД (N = 152)	Диспорт® 100 ЕД (N = 151)	Плацебо (N = 152)
Среднее уменьшение (SD)	-0,814 (0,239)*#	-0,769 (0,257)	-0,051 (0,546)
% уменьшения	81,4	76,9	5,1
Медиана уменьшения [диапазон значений]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,110 [-0,917; 3,079]

PCF – функция пропорционального изменения; SD – стандартное отклонение; ЕД – единиц; vs – по сравнению с.

* Двусторонний t-критерий Диспорт® 200 ЕД vs плацебо: p < 0,0001.

Двусторонний t-критерий Диспорт® 200 ЕД vs Диспорт® 100 ЕД: p = 0,0416.

В этом же исследовании показатель абсолютного потоотделения определяли как вторичную конечную точку: при применении препарата Диспорт® в дозе 200 ЕД показатель абсолютного потоотделения снизился с 165 ± 112 мг/мин до 24 ± 27 мг/мин через 2 недели после инъекции, а у 86,2 % пациентов показатель абсолютного потоотделения достиг уровня менее 50 мг/мин. При применении препарата Диспорт® в дозе 100 ЕД показатель абсолютного потоотделения снизился с 143 ± 111 мг/мин до 31 ± 48 мг/мин через 2 недели после инъекции, а у 83,4 % пациентов показатель абсолютного потоотделения достиг уровня менее 50 мг/мин. В группе плацебо показатель абсолютного потоотделения снизился с 173 ± 131 мг/мин до 143 ± 111 мг/мин через 2 недели после инъекции, при этом у 3,9 % пациентов наблюдался показатель абсолютного потоотделения на уровне менее 50 мг/мин.

Эффективность сохранялась в течение до 48 недель. При последующих инъекциях в ходе дополнительного открытого исследования отмечалось аналогичное снижение потоотделения, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что при последующих курсах лечения эффект может длиться дольше.

Фармакокинетика.

Исследование фармакокинетики ботулинического токсина у животных затруднено в связи с его высокой токсичностью, низкими дозами, применяемыми в клинической практике, большой молекулярной массой соединения и трудностями введения радиоактивной метки, необходимой для достижения достаточной удельной активности токсина. Исследования с использованием токсина, меченного радиоактивным йодом I125, показали, что связывание с рецептором является специфическим и подвержено насыщению, а высокая плотность рецепторов токсина способствует повышению его токсичности. Исследования зависимости дозы и времени наступления эффекта у животных показали, что при применении низких доз время задержки эффекта составляло 2–3 дня, а пик эффекта наблюдался через 5–6 дней после инъекции. Длительность действия, определяемая по изменениям фокуса глаз и мышечному параличу, варьировала от 2 недель до 8 месяцев. Аналогичные результаты, связанные с процессами связывания, интернализации и изменений в нервно-мышечном синапсе, наблюдаются у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Диспорт® предназначен для симптоматического лечения фокальной спастичности:

• верхних конечностей у взрослых;
• нижних конечностей у взрослых с поражением голеностопного сустава после перенесённого инсульта или травматического повреждения головного мозга;
• динамической эквинусной деформации стопы у детей в возрасте от 2 лет с церебральным параличом, терапию проводят в специализированных лечебных учреждениях;
• верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет.

Диспорт® предназначен для симптоматического лечения у взрослых:

• спастической кривошеи;
• блефароспазма;
• гемифациального спазма;
• первичного тяжёлой степени гипергидроза подмышечных впадин, не поддающегося применению местных антиперспирантных и антигидротических средств.

Диспорт® предназначен для временного улучшения умеренной или выраженной формы:

• глабеллярных морщин (вертикальных морщин между бровями) при максимальном нахмуривании и/или
• латеральных периорбитальных морщин («гусиных лапок») при максимальной улыбке

у взрослых в возрасте до 65 лет, когда резко выраженные эти морщины оказывают сильное психологическое воздействие на пациента.

Противопоказания.

Диспорт® противопоказан:

• при известной гиперчувствительности к действующему веществу или вспомогательным веществам лекарственного средства;
• при наличии инфекции в местах введения лекарственного средства;
• при наличии тяжёлой миастении, синдрома Ламберта – Итона или бокового амиотрофического склероза.

Особые меры безопасности.

Особые меры предосторожности при хранении

Лекарственное средство необходимо хранить при температуре от 2 до 8 °С в медицинском учреждении, где проводятся инъекции. Лекарственное средство не должно храниться у пациента.

Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством и отходами

Немедленно после проведения инъекции все остатки лекарственного средства Диспорт®, которые могут находиться во флаконе или шприце, следует инактивировать разведённым раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % активного хлора).

Пролитый Диспорт® необходимо собрать с помощью адсорбирующей салфетки, смоченной разведённым раствором гипохлорита натрия.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с лекарственным средством, необходимо утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Действие ботулинического токсина может усиливаться при одновременном применении с лекарственными средствами, которые прямо или опосредованно влияют на нервно-мышечную функцию (такими как аминогликозиды, курареподобные недеполяризующие ингибиторы, миорелаксанты). Такие лекарственные средства следует с осторожностью применять пациентам, получающим лечение ботулиническим токсином, из-за потенциального риска возникновения нежелательных эффектов.

Особенности применения.

Сообщалось о побочных реакциях (см. раздел «Побочные реакции»), вызванных распространением действия токсина за пределы места введения, что в некоторых случаях приводило к дисфагии, пневмонии и/или значительному истощению, крайне редко приводившему к летальному исходу. У пациентов, получающих терапевтические дозы препарата, может развиться выраженная мышечная слабость. Риск возникновения таких побочных реакций может быть снижен за счёт применения минимальной эффективной дозы и при условии непревышения максимальных рекомендованных доз.

Диспорт® следует применять с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с субклиническими и клиническими признаками нарушения нейромышечной передачи (например, с тяжёлой миастенией). Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препаратам типа Диспорт®, что может вызвать выраженную мышечную слабость при введении в терапевтических дозах. Пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями относятся к группе повышенного риска возникновения данной побочной реакции.

Взрослых пациентов, особенно пожилых людей, с спастичностью нижних конечностей следует лечить ботулиническим токсином типа А с особой осторожностью, поскольку существует повышенный риск падений. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов со спастичностью нижних конечностей падения наблюдались у 6,3 % пациентов при применении препарата Диспорт® по сравнению с 3,7 % пациентов в группе плацебо.

Сообщалось о сухости глаз при применении ботулинического токсина типа А для лечения мимических морщин в области межбровья, латеральных периорбитальных морщин, блефароспазма и гемифациального спазма (см. раздел «Побочные реакции»). При применении ботулинических токсинов, включая ботулинический токсин типа А, возможно снижение слёзоотделения, уменьшение моргания и повреждение роговицы.

Крайне редко сообщалось о летальных случаях после лечения ботулиническим токсином типа А или В, иногда в связи с дисфагией, пневмопатией (включая одышку, дыхательную недостаточность, остановку дыхания и т.д.) и/или значительной астенией у пациентов. Риск этих побочных реакций повышен у пациентов с заболеваниями, приводящими к нарушениям нейромышечной передачи, трудностями при глотании или дыхании. Применять данный лекарственный препарат таким пациентам следует под наблюдением специалиста и только в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает риск.

Пациентов, у которых ранее возникали трудности при глотании и дыхании, следует лечить препаратом Диспорт® с особой осторожностью, поскольку нарушения глотания или дыхания могут усугубляться за счёт распространения действия токсина на соответствующие мышцы. Редко возникала аспирация, что представляет риск при лечении пациентов с хроническими нарушениями функционирования органов дыхания.

Нельзя превышать рекомендованные дозы и частоту применения препарата Диспорт® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентов и их опекунов необходимо предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения трудностей при глотании, нарушений речи или функционирования органов дыхания.

Ботулинический токсин типа А не следует применять пациентам, у которых развилась стойкая контрактура.

Как и при внутримышечных инъекциях, ботулинический токсин типа А следует применять пациентам с удлинённым временем кровотечения, инфекцией или воспалением в предполагаемом месте инъекции только в случае острой необходимости.

Следует соблюдать осторожность при применении ботулинического токсина типа А, если целевой мышце присуща чрезмерная слабость или атрофия.

Препарат Диспорт® из одного флакона следует применять для лечения только одного пациента в ходе одной процедуры. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать при приготовлении и введении лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»), при инактивации и утилизации неиспользованного приготовленного раствора (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Сообщалось о редких случаях образования антител к препарату Диспорт® у пациентов, получавших лечение этим лекарственным средством. Клинически наличие нейтрализующих антител можно подозревать при значительном ухудшении состояния в результате лечения и/или при необходимости постоянного увеличения дозы.

При лечении мимических морщин в области межбровья важно исследовать анатомию лица пациента перед применением препарата. Необходимо обратить внимание на асимметрию лица, птоз, чрезмерный дерматохалазис, рубцы и любые изменения, вызванные предыдущими хирургическими вмешательствами.

Инъекции пациентам, у которых ранее наблюдались аллергические реакции на лекарственные средства, содержащие ботулинический токсин типа А, следует проводить только после тщательного рассмотрения данного вопроса. Необходимо взвесить риск возникновения аллергической реакции по сравнению с пользой от лечения.

Педиатрические пациенты

Детям со спастичностью, связанной с церебральным параличом, Диспорт® можно применять с 2 лет. В постмаркетинговых отчётах крайне редко сообщалось о возможном распространении действия токсина у педиатрических пациентов, имевших сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. Обычно в таких случаях применяли дозу, превышавшую рекомендованную (см. раздел «Побочные реакции»). Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанных с развитием аспирационной пневмонии у детей с тяжёлой формой церебрального паралича после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например, в области шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжёлыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также детей, недавно перенёсших аспирационную пневмонию или имевших заболевания лёгких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить только в случае, если доказано, что преимущества от лечения превышают риски.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания лекарственных средств следует чётко записывать название и серийный номер препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении комплекса ботулинический токсин типа А-гемаглютинин беременным женщинам ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз, оказывавших токсическое действие на организм матери.

Диспорт® можно применять во время беременности только в случае, если его польза превышает любой потенциальный риск для плода. Препарат следует осторожно назначать беременным женщинам.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли комплекс ботулинический токсин типа А-гемаглютинин в грудное молоко. Выделение комплекса ботулинический токсин типа А-гемаглютинин в грудное молоко не изучалось на животных. Не рекомендуется применять комплекс ботулинический токсин типа А-гемаглютинин в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Существует потенциальный риск возникновения мышечной слабости или нарушений зрения, которые могут временно ограничивать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Единицы препарата Диспорт® являются специфичными именно для этого лекарственного средства и не могут сравниваться с единицами других лекарственных средств, содержащих ботулинический токсин.

Подготовка к введению. Лечение препаратом Диспорт® могут проводить только специалисты, прошедшие соответствующую подготовку.

Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства, утилизации см. в разделе «Особые меры безопасности».

Центральную часть резиновой пробки флакона необходимо обработать спиртом непосредственно перед проколом. Следует использовать стерильную иглу размером 23 или 25.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Для каждого показания к применению требуются специфические концентрации (таблицы 9, 10).

Таблица 9

Полученная концентрация (ЕД/мл)	Объём растворителя* (мл) на флакон, содержащий 300 ЕД
500 200 100	0,6 мл 1,5 мл 3 мл

* 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов).

Таблица 10

Полученная концентрация (ЕД/мл)	Объём растворителя* (мл) на флакон, содержащий 500 ЕД
500 200 100	1 мл 2,5 мл 5 мл

* 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов).

При спастичности, связанной с церебральным параличом у детей, дозировку определяют в ЕД на кг массы тела, поэтому для получения объема, необходимого для инъекции, может потребоваться дальнейшее разведение раствора.

Фокальная спастичность у взрослых

Верхние конечности

Дозировка

Дозировку в течение начального и последующих сеансов лечения следует адаптировать для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения пораженных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и/или побочных реакций при применении препарата Диспорт® в анамнезе. В ходе клинических исследований дозы 500 ЕД и 1000 ЕД распределяли между отобранными мышцами в ходе одного сеанса лечения, как показано ниже в таблице 11.

Как правило, в каждую отдельную точку инъекции следует вводить не более 1 мл лекарственного средства.

Общая доза не должна превышать 1000 ЕД в ходе одного сеанса лечения.

Таблица 11

Мышцы, в которые осуществляется инъекция	Рекомендуемая доза препарата Диспорт®
Flexor carpi radialis (FCR)	100–200 ЕД
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100–200 ЕД
Flexor digitorum profundus (FDP)	100–200 ЕД
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100–200 ЕД
Flexor Pollicis Longus	100–200 ЕД
Adductor Pollicis	25–50 ЕД
Brachialis	200–400 ЕД
Brachioradialis	100–200 ЕД
Biceps brachii (BB)	200–400 ЕД
Pronator Teres	100–200 ЕД
Triceps Brachii (длинная головка)	150–300 ЕД
Pectoralis Major	150–300 ЕД
Subscapularis	150–300 ЕД
Latissimus Dorsi	150–300 ЕД

Несмотря на то, что место инъекции можно определить путем пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов наведения инъекции, например, электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Клиническое улучшение может ожидаться через неделю после инъекции и сохраняться до 20 недель. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 12–16 недель или по необходимости для поддержания эффекта, но не чаще 1 раза в 12 недель. Степень и картина мышечной спастичности на момент повторной инъекции могут потребовать изменения дозы лекарственного средства Диспорт® и мышц, в которые проводится инъекция.

Спастичность нижних конечностей с поражением голеностопного сустава

Дозировка

В ходе клинических исследований дозы от 1000 ЕД до 1500 ЕД распределялись между отдельными мышцами (таблица 12).

Точная дозировка и количество мест для инъекций должны подбираться для каждого пациента индивидуально в зависимости от размера, количества и расположения вовлеченных в патологический процесс мышц, тяжести спастичности, наличия слабости в мышце и реакции пациента на предыдущее лечение. Однако общая доза не должна превышать 1500 ЕД.

Как правило, в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл раствора.

Таблица 12

Мышцы	Рекомендуемая доза Диспорт® (ЕД)	Количество мест для инъекций в одной мышце
Первичная целевая мышца
Soleus	300–550 ЕД	2–4
Gastrocnemius: Медиальная головка Латеральная головка
	100–450 ЕД	1–3
	100–450 ЕД	1–3
Дистальные мышцы
Tibialis posterior	100–250 ЕД	1–3
Flexor digitorum longus	50–200 ЕД	1–2
Flexor digitorum brevis	50–200 ЕД	1–2
Flexor hallucis longus	50–200 ЕД	1–2
Flexor hallucis brevis	50–100 ЕД	1–2

При повторной инъекции может возникнуть необходимость изменить дозу препарата Диспорт®, в зависимости от степени и картины спастичности мышц, подвергающихся инъекции.

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов наведения инъекции, например, электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение препаратом Диспорт®, как правило, можно проводить не чаще чем каждые 12–16 недель или по необходимости с учетом возвращения клинических симптомов, но не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.

Верхние и нижние конечности

В случае необходимости лечения верхних и нижних конечностей в течение одной терапевтической сессии дозу лекарственного средства Диспорт®, вводимую в каждую конечность, необходимо определять для каждого пациента индивидуально, однако общая доза не должна превышать 1500 ЕД.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Клинический опыт не выявил различий в реакции пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов более молодого возраста. Однако следует осуществлять наблюдение за пациентами пожилого возраста для оценки их переносимости препарата Диспорт® с учетом более высокой частоты сопутствующих заболеваний и лечения другими лекарственными средствами.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения фокальной спастичности верхних и нижних конечностей у взрослых Диспорт® восстанавливают с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для получения раствора, содержащего 100 ЕД на 1 мл, 200 ЕД на 1 мл или 500 ЕД на 1 мл этого препарата (см. таблицы 9, 10). Диспорт® вводят путем внутримышечной инъекции в указанные выше мышцы.

Фокальная спастичность у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет

Максимальные общие дозы препарата Диспорт® на сеанс лечения и минимальные интервалы до повторного сеанса указаны в таблице 13.

Таблица 13

Конечность	Максимальная общая доза препарата Диспорт® за сеанс лечения	Минимальный интервал до повторного сеанса
Одна нижняя конечность Обе нижние конечности	15 ЕД/кг или 1000 ЕД* 30 ЕД/кг или 1000 ЕД*	Не менее 12 недель
Одна верхняя конечность Обе верхние конечности	16 ЕД/кг или 640 ЕД* 21 ЕД/кг или 840 ЕД*	Не менее 16 недель
Верхние и нижние конечности одновременно	30 ЕД/кг или 1000 ЕД*	Не менее 12–16 недель

* В зависимости от того, какая из доз является меньшей.

Подробную информацию о дозировке и способе применения при показаниях см. ниже.

Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей от двух лет

Дозировка

Дозировка при первоначальном и последующих сеансах лечения должна подбираться индивидуально с учетом размера, количества и расположения пораженных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и/или побочных реакций при применении ботулинических токсинов в анамнезе. В начале лечения рекомендуется использовать более низкую начальную дозу.

Максимальная общая доза препарата Диспорт®, вводимая за один сеанс лечения, не должна превышать 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность или 30 ЕД/кг при введении в обе нижние конечности. Кроме того, общая доза препарата Диспорт® за один сеанс лечения не должна превышать 1000 ЕД или 30 ЕД/кг — в зависимости от того, какая из этих величин является меньшей. Общую дозу следует распределить между пораженными спастическими мышцами нижней(-их) конечности(-ей). По возможности дозу, вводимую в одну мышцу, следует распределять между несколькими точками инъекции.

Как правило, в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 0,5 мл препарата Диспорт®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 14.

Таблица 14

Мышцы	Рекомендуемая доза препарата Диспорт® при введении в одну мышцу одной ноги (ЕД/кг массы тела)	Количество мест для инъекций в одну мышцу
Gastrocnemius	От 5 до 15 ЕД/кг	До 4
Soleus	От 4 до 6 ЕД/кг	До 2
Tibialis posterior	От 3 до 5 ЕД/кг	До 2
Общая доза	До 15 ЕД/кг в одну нижнюю конечность или 30 ЕД/кг*, если вводят в обе нижние конечности, но не более 1000 ЕД. Примечание. При одновременном лечении верхних и нижних конечностей общая доза не должна превышать 30 ЕД/кг или 1000 ЕД*.

* В зависимости от того, какая из доз является меньшей.

Несмотря на то, что место инъекции можно определить пальпаторно, для определения мест инъекций рекомендуется применение методов наведения инъекции, например, электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение препаратом Диспорт® следует назначать при ослаблении эффекта от предыдущей инъекции, но не чаще одного раза в 12 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–22 недели, однако у некоторых пациентов продолжительность ответа была более длительной — 28 недель. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы препарата Диспорт® и мышц, в которые осуществляется инъекция.

Клиническое улучшение можно ожидать в течение 2 недель после инъекции.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастичности у детей с церебральным параличом препарат Диспорт® восстанавливают с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для получения раствора для внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицы 9, 10).

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет

Дозирование

Дозирование при начальном и последующих циклах лечения должно подбираться индивидуально с учетом размера, количества и расположения пораженных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и/или побочных реакций при применении лекарственного средства Диспорт® в анамнезе. Начинать лечение целесообразно с более низкой стартовой дозы.

Максимальная общая доза препарата Диспорт® за одну процедуру лечения не должна превышать 16 ЕД/кг или 640 ЕД в общей сложности при введении в одну верхнюю конечность, в зависимости от того, какая из этих доз является меньшей. При двустороннем введении в ходе одной процедуры лечения максимальная общая доза не должна превышать 21 ЕД/кг или 840 ЕД в общей сложности, в зависимости от того, какая из этих доз является меньшей. Общая доза распределяется между пораженными спастическими мышцами верхней(-их) конечности(-ей). Как правило, в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 0,5 мл препарата Диспорт®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 15.

Таблица 15

Мышцы	Рекомендуемая доза препарата Диспорт® при введении в одну мышцу одной руки (ЕД/кг массы тела)	Количество мест для инъекций в одну мышцу
Brachialis	От 3 до 6 ЕД/кг	До 2
Brachioradialis	От 1,5 до 3 ЕД/кг	1
Biceps brachii	От 3 до 6 ЕД/кг	До 2
Pronator teres	От 1 до 2 ЕД/кг	1
Pronator quadratus	От 0,5 до 1 ЕД/кг	1
Flexor carpi radialis	От 2 до 4 ЕД/кг	До 2
Flexor carpi ulnaris	От 1,5 до 3 ЕД/кг	1
Flexor digitorum profundus	От 1 до 2 ЕД/кг	1
Flexor digitorum superficialis	От 1,5 до 3 ЕД/кг	До 4
Flexor pollicis brevis/ opponens pollicis	От 0,5 до 1 ЕД/кг	1
Adductor pollicis	От 0,5 до 1 ЕД/кг	1
Pectoralis Major	От 2,5 до 5 ЕД/кг	До 2
Общая доза	До 16 ЕД/кг или 640 ЕД* в одну руку (не более 21 ЕД/кг или 840 ЕД* при введении в обе руки) Примечание. При одновременном лечении верхних и нижних конечностей общая доза не должна превышать 30 ЕД/кг или 1000 ЕД*.

* В зависимости от того, какая из доз является меньшей.

Несмотря на то, что место инъекции можно определить пальпаторно, для точного определения мест введения рекомендуется применение методов наведения инъекции, например, электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение препаратом Диспорт® следует назначать при ослаблении эффекта предыдущей инъекции, но не ранее чем через 16 недель. В клинических исследованиях большинство пациентов получали повторное лечение через 16–28 недель; у некоторых пациентов продолжительность ответа была более длительной — 34 недели или более. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы препарата Диспорт® и мышц, в которые вводится инъекция.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастичности верхних конечностей у детей с церебральным параличом препарат Диспорт® разводят 0,9 % раствором натрия хлорида для последующего внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицы 9, 10).

Фокальная спастичность верхних и нижних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет

Дозировка

При необходимости одновременного лечения верхних и нижних конечностей детям от 2 лет дозу препарата Диспорт®, вводимую в каждую конечность, следует определять индивидуально для каждого пациента в соответствии с рекомендациями по дозировке, приведёнными выше. Общая доза за один сеанс лечения верхних и нижних конечностей одновременно не должна превышать 30 ЕД/кг или 1000 ЕД в целом, в зависимости от того, какая из них является меньшей.

Повторный сеанс лечения в этом случае возможен не ранее чем через 12–16 недель после предыдущего. Оптимальный срок выбирается в зависимости от индивидуального течения заболевания и ответа на лечение.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения у детей с церебральным параличом фокальной спастичности верхних и нижних конечностей одновременно приготовление раствора и способ применения такие же, как описано в разделах о фокальной спастичности верхних конечностей и фокальной спастичности нижних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет.

Спастическая кривошея

Дозировка

Дозы препарата, рекомендованные для лечения кривошеи, применяют взрослым независимо от возраста при условии, что масса тела пациентов в норме, а мышцы шеи развиты удовлетворительно. Дозу препарата можно уменьшить при значительном снижении массы тела пациента или для пожилых пациентов со сниженной мышечной массой тела.

Начальная рекомендуемая доза для лечения спастической кривошеи составляет 500 ЕД на одного пациента, которую вводят частями в 2 или 3 наиболее активных мышцы шеи.

• Для лечения ротационной кривошеи (rotational torticollis) 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят в ременный мышц головы (m. splenius capitis ) ипсилатерально направлению поворота подбородка/головы и 150 ЕД — в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus ) контралатерально направлению поворота.

• При боковой кривошее (laterocollis) 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят ипсилатерально в ременный мышц головы (m. splenius capitis ) и 150 ЕД — ипсилатерально в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus ). В случаях, связанных с подъёмом плеча, ипсилатеральная трапециевидная мышца (m. trapezius ) или мышца, поднимающая лопатку (m. levator scapulae ), также могут требовать лечения при наличии видимой гипертрофии мышц или по данным электромиографии (ЭМГ). Если препарат необходимо ввести в 3 мышцы, 500 ЕД распределяют следующим образом: 300 ЕД вводят в ременный мышц головы (m. splenius capitis ), 100 ЕД — в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus ) и 100 ЕД — в третью мышцу.

• При задней кривошее (retrocollis) доза 500 ЕД распределяется следующим образом: по 250 ЕД вводят в каждый ременный мышц головы (m. splenius capitis ). Двусторонние инъекции в ременные мышцы могут повысить риск возникновения слабости мышц шеи.

• Лечение других форм кривошеи напрямую связано с опытом специалиста и данными ЭМГ, которые помогают выявить и лечить наиболее активные мышцы. ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм кривошеи, при повторных введениях после неудачных инъекций в неосложнённых случаях и при введении препарата в глубокие мышцы или пациентам с избыточной массой тела, шейные мышцы которых не определяются при пальпации.

При последующих введениях дозы препарата можно скорректировать в зависимости от клинического эффекта и с учётом побочных реакций.

Рекомендуется применять дозы в диапазоне от 250 ЕД до 1000 ЕД, хотя более высокие дозы могут увеличить частоту побочных реакций, в частности вызвать дисфагию.

Максимальная доза не должна превышать 1000 ЕД.

Клинический эффект при лечении кривошеи ожидается в течение 1 недели после инъекции. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 16 недель или по мере необходимости для поддержания эффекта, но не чаще 1 раза в 12 недель.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт® детям для лечения спастической кривошеи не установлены.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастической кривошеи в флакон, содержащий Диспорт®, вводят 0,9 % раствор натрия хлорида для получения раствора с концентрацией 500 ЕД препарата в 1 мл (см. таблицы 9, 10).

Диспорт® вводят внутримышечно по схеме, приведённой выше.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Дозировка

В ходе клинического исследования по определению оптимальной дозы препарата Диспорт® для лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма была установлена значительная эффективность дозы 40 ЕД на каждый глаз. При применении доз 80 ЕД и 120 ЕД на глаз эффект был более длительным. Однако частота местных побочных реакций, в частности птоза, была дозозависимой. Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма максимальная доза не должна превышать 120 ЕД на каждый глаз.

Инъекцию 10 ЕД (0,05 мл) медиально и 10 ЕД (0,05 мл) латерально следует делать в зону соединения пресептальной и орбитальной частей в верхние (3 и 4) и нижние точки (5 и 6) круговых мышц каждого глаза (см. рис. 1). Для снижения риска птоза следует избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко (m. levator palpebrae superioris ).

Рис. 1

Для инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра, чтобы избежать попадания в мышцу, поднимающую веко. На рис. 1 показаны места для инъекций. Облегчение симптомов следует ожидать в течение 2–4 дней, максимальный эффект — в течение 2 недель. Инъекции следует повторять примерно 1 раз в 12 недель или по мере необходимости для предотвращения повторного возникновения симптомов, но не ранее чем через 12 недель.

При повторном применении препарата, если эффект начального лечения незначителен, дозу на каждый глаз следует повысить до 60 ЕД: по 10 ЕД (0,05 мл) медиально и по 20 ЕД (0,1 мл) латерально — или до 80 ЕД: по 20 ЕД (0,1 мл) медиально и по 20 ЕД (0,1 мл) латерально — или до 120 ЕД: по 20 ЕД (0,1 мл) медиально и по 40 ЕД (0,2 мл) латерально сверху и снизу каждого глаза по описанной выше схеме. Также можно проводить дополнительные инъекции в лобную мышцу над бровью (1 и 2, рис. 1), если спазмы в этих областях вызывают ухудшение зрения.

При одностороннем блефароспазме инъекции должны ограничиваться поражённым глазом. Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить таким же образом, как пациентов с односторонним блефароспазмом. Рекомендуемые дозы применяют взрослым независимо от возраста, включая пожилых пациентов.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт® детям для лечения блефароспазма и гемифациального спазма не установлены.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма в флакон, содержащий Диспорт®, вводят 0,9 % раствор натрия хлорида для получения раствора с концентрацией 200 ЕД препарата в 1 мл (см. таблицы 9, 10).

Диспорт® вводят подкожно медиально и латерально в зону соединения пресептальной и орбитальной частей в верхние и нижние точки круговых мышц глаз, как описано выше.

Гипергидроз подмышечных впадин

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 ЕД на каждую подмышечную впадину. Если желаемый эффект не достигнут, доза последующих инъекций может составлять до 200 ЕД на подмышечную впадину. Максимальная доза не должна превышать 200 ЕД на одну подмышечную впадину.

Место инъекции определяют заранее с помощью йодо-крахмального теста. Обе подмышечные впадины следует очистить и продезинфицировать. Затем проводят внутрикожные инъекции в десять точек по 10 ЕД в каждую, то есть 100 ЕД в каждую подмышечную впадину. Максимальный эффект наблюдается на 2-й неделе после инъекции. Обычно рекомендуемая доза обеспечивает адекватное подавление потоотделения, которое продолжается примерно 48 недель. Время следующего введения препарата определяют индивидуально для каждого пациента в соответствии с клинической необходимостью. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Некоторые данные свидетельствуют о наличии кумулятивного эффекта многократных доз, поэтому временные рамки применения препарата следует определять индивидуально.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт® детям для лечения гипергидроза подмышечных впадин не установлены.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения гипергидроза подмышечных впадин в флакон, содержащий Диспорт®, вводят 0,9 % раствор натрия хлорида для получения раствора с концентрацией 200 ЕД препарата Диспорт® в 1 мл (см. таблицу 9, 10). Для лечения гипергидроза подмышечных впадин Диспорт® вводят внутрикожно, как описано выше.

Умеренные и выраженные глабеллярные морщины и/или латеральные периорбитальные морщины

Дозировка

Интервал между введениями препарата зависит от индивидуальной реакции пациента на повторное введение. Повторные инъекции ботулинического токсина типа А не следует проводить чаще, чем каждые 3 месяца.

Очистите кожу от любого макияжа и продезинфицируйте кожу местным антисептиком.

Внутримышечные инъекции следует делать, используя стерильную иглу размером 29 или 30.

Рекомендуемые точки инъекций при глабеллярных и латеральных периорбитальных морщинах показаны на рис. 2.

Рис. 2

Точки инъекций при глабеллярных морщинах

Точки инъекций при латеральных периорбитальных морщинах

Глабеллярные морщины

Рекомендуемая доза составляет 50 ЕД (0,25 мл приготовленного раствора) ботулинического токсина типа А, распределяемую между 5 точками инъекции; по 10 ЕД (0,05 мл приготовленного раствора) вводят внутримышечно под прямым углом к коже в каждую из 5 точек: по 2 инъекции в каждую мышцу, сморщивающую бровь (m. corrugator ), и одну — в мышцу гордости (m. procerus ) рядом с носолобным углом, как показано на рис. 2.

Анатомические ориентиры легче определить при осмотре и пальпации, если пациент максимально нахмурит брови. Перед инъекцией прижмите большим или указательным пальцем точку под валиком глазницы, чтобы предотвратить кровоподтёк в этой области.

Иглу во время инъекции следует направлять вверх и медиально. Для предотвращения птоза следует избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов со сложными случаями бровно-депрессорных синдромов (m. depressor supercilii ). Инъекции в мышцу, сморщивающую бровь (m. corrugator supercilii ), следует делать в центральную часть мышцы, по крайней мере на 1 см выше валика глазницы.

Клинические исследования продемонстрировали, что эффект от лечения сохраняется до 4 месяцев после инъекции. У некоторых пациентов эффект наблюдался до 5 месяцев (см. раздел «Фармакодинамика»).

Латеральные периорбитальные морщины

Рекомендуемая доза составляет 30 ЕД (60 ЕД при введении с обеих сторон, 0,30 мл восстановленного раствора) ботулинического токсина типа А, вводимую внутримышечно в каждую из 3 точек: по 10 ЕД (0,05 мл восстановленного раствора).

Иглу во время инъекции следует направлять под углом 20–30° к поверхности кожи. Все инъекции следует делать во внешнюю часть круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi ) и достаточно далеко от костного края глазницы (примерно 1–2 см), как показано на рис. 2.

Анатомические ориентиры легче определить при осмотре и пальпации, если пациент максимально улыбнётся. Для предотвращения асимметричной улыбки следует избегать инъекций в большую и малую скуловые мышцы (m. zygomaticus major и m. zygomaticus minor ).

Общая информация

Если лечение оказалось неэффективным или если эффект ослабевал при повторных инъекциях, следует применить альтернативные методы лечения. При отсутствии эффекта после первого введения препарата можно предпринять следующие меры:

• анализ причин неэффективности, например, инъекции не в те мышцы, неправильная техника инъекции, образование антител, нейтрализующих токсины;
• пересмотр необходимости лечения ботулиническим токсином типа А.

Клинические исследования показали, что эффект от лечения глабеллярных морщин сохраняется до 24 месяцев после инъекции и до 8 повторяющихся циклов лечения, а при латеральных периорбитальных морщинах — до 12 месяцев и до 5 повторяющихся циклов лечения.

Дети. Безопасность и эффективность применения ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных глабеллярных морщин или латеральных периорбитальных морщин у лиц в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения

Для лечения умеренных и выраженных глабеллярных и латеральных периорбитальных морщин Диспорт® восстанавливают с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для получения раствора, содержащего 200 ЕД ботулинического токсина типа А в 1 мл (см. таблицу 9, 10).

Диспорт® вводят путём внутримышечной инъекции, как описано выше.

Дети.

Информация о применении препарата Диспорт® детям указана в разделе «Способ применения и дозы» отдельно для каждого показания, а также в разделе «Особенности применения».

Диспорт® предназначен для симптоматического лечения фокальной спастичности верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет и динамической эквинусной деформации стопы, вызванной фокальной спастичностью, у детей в возрасте от 2 лет с церебральным параличом (исключительно в специализированных лечебных учреждениях с персоналом, прошедшим соответствующую подготовку).

Передозировка.

Применение больших доз препарата может вызвать дистантный и глубокий нервно-мышечный паралич. Передозировка может привести к повышению риска попадания нейротоксина в системный кровоток, что может вызвать осложнения, связанные с проявлениями перорального отравления ботулиническим токсином (например, дисфагию и дисфонию). В случае возникновения паралича дыхательных мышц необходимо провести искусственную вентиляцию лёгких. Рекомендуется общая поддерживающая терапия. При передозировке пациента следует обследовать на признаки чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц. При необходимости следует начать симптоматическое лечение.

Симптомы передозировки могут проявиться не сразу после инъекции. В случае случайной инъекции или приёма внутрь пациента необходимо оставить под наблюдением врача на несколько недель из-за возможного появления симптомов чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц.

Побочные реакции.

Сообщалось о побочных реакциях, вызванных распространением действия токсина за пределы места введения (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, боль в скелетных мышцах, ригидность мышечно-скелетной системы, в очень редких случаях — летальный исход (см. раздел «Особенности применения»)). Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности в пострегистрационный период.

Частота возникновения побочных реакций при плацебо-контролируемых исследованиях при однократном применении препарата установлена по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна.

У пациентов, проходивших лечение по различным показаниям, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошею и спастичность вследствие церебрального паралича или инсульта/травматического повреждения головного мозга, гипергидроз подмышечных впадин, наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции (см. таблицу 16).

Таблица 16

Класс органов систем	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Редко	Невралгическая амиотрофия
Со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Зуд
	Редко	Сыпь на коже
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Астения, утомление, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, появление синяков, зуд, отек)

Частота специфических побочных реакций по каждому показанию

Зарегистрированы побочные реакции, связанные с отдельными показаниями (см. таблицы 17–26).

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых

Таблица 17

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Дисфагия*
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях

* Частоту возникновения дисфагии определяли на основании объединённых данных открытых исследований. Дисфагия не наблюдалась во время двойных слепых исследований применения препарата для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых.

Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых

Таблица 18

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Дисфагия
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечная слабость, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Астения, утомление, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, высыпания, зуд)
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Часто	Падения

Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная очаговой спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей в возрасте от 2 лет

Таблица 19

Класс органов системы	Частота	Побочная реакция
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Миалгия, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Недержание мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, покраснение, образование синяков и т.д.), нарушение походки, утомление
	Нечасто	Астения
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Часто	Падения

Очаговый спастический парез верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет

Таблица 20

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Часто	Слабость мышц, боль в конечности
	Нечасто	Миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата	Часто	Гриппоподобный синдром, астения, утомление, образование синяков в месте инъекции
	Нечасто	Экзема в месте инъекции, боль в месте инъекции, высыпания в месте инъекции, отек места инъекции
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Кожные высыпания

Спастическая кривошея

Таблица 21

Класс органов системы	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, головокружение, парез мимической мускулатуры
Со стороны органов зрения	Часто	Нечеткость зрения, снижение остроты зрения
	Нечасто	Диплопия, птоз
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Дисфония, одышка
	Редко	Аспирация
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Дисфагия, сухость во рту
	Нечасто	Тошнота
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Мышечная слабость
	Часто	Боль в шее, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в конечностях, мышечно-скелетная ригидность
	Нечасто	Мышечная атрофия, нарушение функционирования челюсти

Возникновение дисфагии зависит от дозы и чаще всего наблюдается после инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. Необходимо соблюдать диету до исчезновения симптомов. Обычно эти побочные реакции исчезают в период от двух до четырех недель.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Таблица 22

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Парез мимической мускулатуры
	Нечасто	Паралич VII черепного нерва
Со стороны органов зрения	Очень часто	Птоз
	Часто	Диплопия, сухость глаз, повышенное слезотечение
	Редко	Офтальмоплегия
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Отек века
	Редко	Выворот века

Побочные эффекты могут возникать в связи с глубокими или неправильно проведенными инъекциями препарата Диспорт®, которые временно парализуют соседние группы мышц.

Гипергидроз подмышечных впадин

Таблица 23

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Компенсаторное потоотделение

Умеренные и выраженные глабеллярные морщины

Таблица 24

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Временный парез лица (вследствие временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций, преимущественно характеризует острый парез)
	Нечасто	Головокружение
Со стороны органов зрения	Часто	Астенопия, птоз века, отек века, повышенное слезоотделение, сухость глаз, мышечные судороги (подергивания мышц вокруг глаз)
	Нечасто	Нарушение зрения, нечеткость зрения, диплопия
	Редко	Нарушение глазодвигательных функций
Со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Зуд, сыпь
	Редко	Крапивница
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Реакции в месте инъекции (покраснение, отек, раздражение, сыпь, зуд, парестезия, боль, дискомфорт, жгучая боль и образование синяков)
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность

Умеренные и выраженные латеральные периорбитальные морщины

Таблица 25

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, временный парез лица (вследствие временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций)
Со стороны органов зрения	Часто Редко	Птоз век, отек век Сухость глаз
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Реакции в месте инъекции (например, гематома, отек, зуд)

Послереегистрационный период

Таблица 26

Класс органов системы	Частота	Побочная реакция
Со стороны иммунной системы	Неизвестно	Гиперчувствительность
Со стороны нервной системы	Неизвестно	Гипоанестезия
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Неизвестно	Мышечная атрофия

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Порошок (неоткрытый флакон)

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Приготовленный раствор

Химическую и физическую стабильность в процессе применения подтвердили в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

С микробиологической точки зрения, если способ приготовления раствора не исключает риск микробного загрязнения, лекарственное средство следует применить немедленно. Если лекарственное средство не используется немедленно, ответственность за срок годности в период использования, а также за условия его хранения до применения несет пользователь.

Упаковка.

300 ЕД:

Порошок для раствора для инъекций в стеклянном флаконе объемом 3 мл, укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевой крышкой и закрытом защитной крышкой «flip-off»; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

500 ЕД:

Порошок для раствора для инъекций в стеклянном флаконе объемом 3 мл, укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевой крышкой и закрытом защитной крышкой «flip-off»; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ИПСЕН БИОФАРМ ЛИМИТЕД / IPSEN BIOPHARM LIMITED.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ЭШ РОУД, РЕКСХЕМ ИНДАСТРИАЛ ЭСТЕЙТ, РЕКСХЕМ LL13 9UF, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ /
ASH ROAD, WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE, WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM.

Заявитель.

ИПСЕН ФАРМА / IPSEN PHARMA.

Место нахождения заявителя.

65, набережная Жоржа Горса, 92100 Булонь-Бийанкур, Франция /
65, quai Georges Gorse, 92100 Boulogne Billancout, France.