INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DYSPORT®

Composición:

Principio activo: complejo de toxina-hemaglutinina del tipo A de Clostridium botulinum

1 vial contiene complejo de toxina botulínica tipo A-hemaglutinina: 300 UI o 500 UI;

Excipientes: solución de albúmina humana, lactosa monohidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas:

300 UI:

polvo liofilizado blanco sin partículas extrañas visibles. Tras la disolución: solución incolora y transparente, sin inclusiones mecánicas.

500 UI:

polvo liofilizado blanco sin partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico.

Miorrelajantes con mecanismo de acción periférico. Código ATC M03AX01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El complejo de toxina botulínica tipo A-hemaglutinina (Clostridium botulinum tipo A toxina-hemaglutinina complejo) bloquea la transmisión colinérgica periférica en la sinapsis neuromuscular mediante una acción presináptica en la región próxima al sitio de liberación de acetilcolina. La toxina actúa sobre la terminación nerviosa, interfiriendo con los procesos dependientes de Ca²⁺ que conducen a la liberación del mediador. No actúa sobre la transmisión colinérgica posganglionar ni sobre la transmisión simpática posganglionar.

La acción de la toxina implica una fase inicial de unión, durante la cual se adhiere rápida y firmemente a la membrana presináptica. Posteriormente, ocurre la internalización, proceso en el que la toxina atraviesa la membrana presináptica sin causar parálisis. Finalmente, la toxina bloquea la liberación de acetilcolina, alterando el mecanismo dependiente de Ca²⁺ de su exocitosis, reduciendo así el potencial de la placa motora terminal y provocando parálisis.

La recuperación de la transmisión del impulso nervioso se produce progresivamente mediante la formación de nuevas terminaciones nerviosas y la restauración de los contactos con la placa motora terminal postsináptica; en animales de experimentación, este proceso dura entre 6 y 8 semanas.

Espasticidad focal de las extremidades superiores en adultos

La eficacia y seguridad del uso del medicamento Dysport® para el tratamiento de la espasticidad en las extremidades superiores se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 238 pacientes (159 de los cuales recibieron Dysport® y 79 recibieron placebo) con espasticidad en las extremidades superiores, que habían sufrido un ictus (90 %) o una lesión traumática cerebral (10 %) al menos 6 meses antes. Los músculos del grupo objetivo primario (GMP) incluían los flexores digitales superficiales (56 %), así como los flexores del codo (28 %) y de la muñeca (16 %).

La variable principal de eficacia fue el tono del GMP en la semana 4, medido según la escala de Ashworth modificada (Modified Ashworth Scale [MAS]), una escala de 5 puntos que va de 0 (sin aumento del tono muscular) a 4 (extremidad afectada rígida en posición de flexión o extensión), y el primer criterio de valoración secundario fue la evaluación global del médico (Physician Global Assessment [PGA]) de la respuesta al tratamiento (escala de 9 puntos que va de –4 [empeoramiento marcado] a través de 0 [sin cambios] hasta +4 [mejoría marcada]).

Tabla 1

Resultados principales alcanzados en la semana 4 y en la semana 12

Indicadores	4.ª semana			12.ª semana
	Placebo (N = 79)	Disport® (500 U) (N = 80)	Disport® (1000 U) (N = 79)	Placebo (N = 79)	Disport® (500 U) (N = 80)	Disport® (1000 U) (N = 79)
Cambio medio en el tono muscular del grupo muscular del miembro superior según la escala MAS respecto al valor basal (método de MC)	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n = 75	-0,7** n = 76	-0,8** n = 76
Cambio medio en la respuesta al tratamiento según la escala PGA (método de MC)	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n = 75	0,5 n = 76	1,0* n = 76
Cambio medio en el tono del flexor del carpo según la escala MAS respecto al valor basal (método de MC)	-0,3 n = 54	-1,4** n = 57	-1,6** n = 58	-0,3 n = 52	-0,7* n = 54	-0,9* n = 56
Cambio medio en el tono del flexor de los dedos según la escala MAS respecto al valor basal (método de MC)	-0,3 n = 70	-0,9* n = 66	-1,2** n = 73	-0,1 n = 67	-0,4* n = 62	-0,6* n = 70
Cambio medio en el tono del flexor del codo según la escala MAS respecto al valor basal (método de MC)	-0,3 n = 56	-1,0* n = 61	-1,2** n = 48	-0,3 n = 53	-0,7* n = 58	-0,8* n = 46
Cambio medio en el tono del abductor del hombro según la escala MAS respecto al valor basal(1)	-0,4 n = 12	-0,6 n = 7	-0,7 n = 6	0,0 n = 12	-0,9 n = 7	0,0 n = 6
* p < 0,05; ** p < 0,0001; MC – método de mínimos cuadrados. (1) No se realizaron pruebas estadísticas debido a la baja frecuencia de eventos en los grupos de tratamiento activo y placebo, ya que los datos disponibles sobre pacientes tratados en músculos del hombro son limitados.

Para evaluar el impacto del tratamiento sobre las alteraciones funcionales (función pasiva), se utilizó el objetivo terapéutico principal (Principal Target of treatment [PTT]) con la evaluación de discapacidad [Disability Assessment Scale (DAS)]. Aunque algunas mejorías en el cambio medio respecto al valor basal en la semana 4 en los grupos que recibieron Disport® no alcanzaron significación estadística en comparación con los grupos placebo, la proporción de pacientes con respuesta terapéutica según la escala DAS (es decir, pacientes que mejoraron al menos un punto en la escala) para lograr el PTT fue significativamente mayor con la dosis de 1000 U, como se indica en la Tabla 2.

Tabla 2

Grupo de tratamiento	4 semanas % de pacientes que respondieron al tratamiento	12 semanas % de pacientes que respondieron al tratamiento
Disport® 500 UI	50,0 n = 80 p = 0,13	41,3 n = 76 p = 0,11
Disport® 1000 UI	62,0 n = 78 p = 0,0018	55,7 n = 76 p = 0,0004
Placebo	39,2 n = 79	32,9 n = 75
* Las esferas incluidas en el DAS comprenden la capacidad para realizar procedimientos de higiene, vestirse de forma independiente, así como la posición de las extremidades en estado de reposo y la intensidad del dolor.

Además, se observaron mejorías estadísticamente significativas en la espasticidad (grado y ángulo) según la escala de Tardieu respecto al rango de movimiento activo de los dedos, la muñeca o los codos, así como en la facilidad para colocar la férula en los pacientes, especialmente con la dosis de 1000 UI. Sin embargo, no se demostró un efecto del tratamiento sobre la función activa evaluada mediante la escala modificada de Frenchay ni sobre la calidad de vida según los cuestionarios EQ5D o SF-36.

Espasticidad focal de las extremidades inferiores que afecta a la articulación del tobillo

La eficacia y seguridad del uso del medicamento Dysport® en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 385 pacientes (255 de los cuales recibieron Dysport® y 130 recibieron placebo) con espasticidad en las extremidades inferiores tras un ictus o una lesión traumática cerebral, principalmente con espasticidad en las extremidades inferiores que afectaba a la articulación del tobillo. La eficacia del medicamento Dysport® se evaluó en dos dosis: Dysport® 1000 UI (n = 125) y Dysport® 1500 UI (n = 128), en comparación con placebo (n = 128). Los músculos del grupo objetivo primario fueron el complejo gastrocnemio-sóleo (GSC). El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de respuesta de la articulación del tobillo con la rodilla extendida, medida mediante la escala de Ashworth modificada (MAS) en la semana 4.

Las dosis del medicamento Dysport® se distribuyeron entre el complejo muscular gastrocnemio y sóleo (GSC) y al menos un músculo distal o proximal de la extremidad inferior, según la indicación clínica.

El criterio principal de valoración de eficacia —la tasa de respuesta de la articulación del tobillo con la rodilla extendida (involucrando a todos los flexores plantares) medida mediante la escala de Ashworth modificada (MAS)— mostró una mejora estadísticamente significativa con la dosis de 1500 UI. Por otro lado, la tasa de respuesta de la articulación del tobillo con la rodilla flexionada (involucrando a todos los flexores plantares excepto el músculo gastrocnemio), medida mediante la escala de Ashworth modificada (MAS), mostró una mejora estadísticamente significativa tanto con la dosis de 1000 UI como con la de 1500 UI.

Tabla 3

Indicadores	Semana 4			Semana 12
	Placebo (N = 128)	Disport® (1000 UDs) (N = 125)	Disport® (1500 UDs) (N = 128)	Placebo (N = 128)	Disport® (1000 UDs) (N = 125)	Disport® (1500 UDs) (N = 128)
Cambio medio en la puntuación de la escala MAS (rodilla extendida) respecto al estado basal (método de MC)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Cambio medio en la puntuación de la escala MAS (rodilla flexionada) respecto al estado basal (método de MC)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
* p < 0,05; ** p < 0,0001; MC – método de mínimos cuadrados

Se observaron mejoras estadísticamente significativas en la espasticidad evaluada mediante la escala de Tardieu (TS) desde la semana 4 hasta la semana 20 en el grupo tratado con el medicamento Dysport® a la dosis de 1500 UI y desde la semana 4 hasta la 12 en el grupo tratado con Dysport® a la dosis de 1000 UI. Además, se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto al ángulo de flexión a las semanas 1 y 16, a favor de la dosis más alta de Dysport®. Los resultados de un análisis retrospectivo, realizado debido a la naturaleza no estándar de los datos de PGA, mostraron que el uso de Dysport® en ambas dosis también se asoció con una mejora clínica estadísticamente significativa medida mediante la escala de evaluación global del médico (PGA).

La variable principal de eficacia fue la mejora en la flexión de la pierna en la articulación del tobillo en la semana 4 tras la administración de la dosis más alta de Dysport®. Los parámetros adicionales de eficacia, tales como la reducción del dolor, el uso de analgésicos y la calidad de vida, no mostraron mejoras estadísticamente significativas.

Según los resultados de un estudio abierto con participación de 345 pacientes, se determinó la necesidad clínica de un tratamiento repetido con Dysport® a dosis de 1000 UI o 1500 UI. Los resultados de un estudio a largo plazo confirmaron el efecto prolongado del tratamiento de la espasticidad en las extremidades inferiores con inyecciones repetidas. Las mejoras en los parámetros de eficacia (MAS, PGA y TS) desde la semana 4 del tratamiento con Dysport® en régimen doble ciego se mantuvieron tras la administración repetida.

Se observaron mejoras en los parámetros de velocidad de marcha en 10 metros (velocidad cómoda y máxima, con o sin calzado), que aumentaron con ciclos posteriores de tratamiento. No se observaron mejoras significativas respecto a la reducción del dolor según la escala SPIN de fobia social, el uso de dispositivos de ayuda o la calidad de vida.

Blefaroespasmo

Se evaluaron tres dosis del medicamento Dysport® durante un ciclo de tratamiento en un estudio clínico.

La eficacia se midió mediante la mediana de la diferencia entre los valores del porcentaje de actividad normal (Percentage of Normal Activity, PNA), derivados de la escala de estados funcionales en pacientes con blefaroespasmo, en cada grupo de tratamiento y el grupo placebo. Se evidenció una mejora dependiente de la dosis en los pacientes con blefaroespasmo al aumentar la dosis de Dysport®; los resultados en todos los grupos de tratamiento fueron superiores a los del grupo placebo.

Tabla 4

Diferencia entre la mediana de los cambios en los valores de PNA respecto al nivel basal en el grupo activo y la mediana de los cambios en los valores de PNA respecto al nivel basal en el grupo placebo Visita	Диспорт® 40 ОД (N = 30)	Диспорт® 80 ОД (N = 31)	Диспорт® 120 ОД (N = 31)
Semana 4	31,2 %	41,3 %	48,5 %
Semana 8	36,0 %	48,3 %	55,0 %
Semana 12	36,0 %	36,3 %	50 %
Semana 16	10,5 %[a]	24,2 %	31,3 %

[a] Valor de p > 0,001

En los grupos terapéuticos que recibieron 40 U, 80 U y 120 U del medicamento Dysport®, las medianas de cambio respecto al valor basal de la PNA fueron estadísticamente significativamente superiores en comparación con las medianas correspondientes del grupo placebo en las semanas 4, 8 y 12.

Una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo también se observó en los grupos tratados que recibieron 80 U y 120 U del medicamento Dysport®, en la semana 16, lo que indica una mayor duración del efecto con las dosis de 80 U y 120 U.

La frecuencia de eventos adversos concurrentes que surgieron durante el tratamiento (Eventos Adversos Emergentes durante el Tratamiento (TEAE)), particularmente el ptosis, fue mayor en los grupos tratados que recibieron Dysport® en comparación con el grupo que recibió placebo, y fue dependiente de la dosis, ya que se observó una frecuencia más alta con las dosis más elevadas del medicamento Dysport® (véase la tabla 5).

Tabla 5

TEAEs	Indicador	Placebo (N = 26)	Disport® 40 U (N = 31)	Disport® 80 U (N = 31)	Disport® 120 U (N = 31)
Pacientes con TEAEs concomitantes	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Pacientes con TEAEs oculares concomitantes	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

Deformidad equina dinámica del pie debido a espasticidad focal en niños con parálisis cerebral a partir de los 2 años de edad

Se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (estudio Y-55-52120-141) en niños con parálisis cerebral y deformidad equina dinámica del pie secundaria a espasticidad focal. En total, 235 pacientes, que previamente habían sido tratados o no con toxina botulínica tipo A, con una puntuación de 2 puntos o más en la escala modificada de Ashworth (MAS), recibieron toxina botulínica tipo A a una dosis de 15 U/kg, administrada en una sola extremidad inferior, o placebo. El 41 % de los pacientes recibieron tratamiento en ambas extremidades, por lo que se administró Disport® a una dosis de 20 U/kg o 30 U/kg. El criterio primario de eficacia fue el cambio respecto al valor basal en la puntuación de la escala MAS para los flexores del tobillo en la semana 4. Los criterios secundarios de eficacia fueron los cambios en la puntuación media de la evaluación global del médico (Physician Global Assessment, PGA) y en la escala de logro de objetivos (Goal Attainment Scaling, GAS) en la semana 4. Tras el tratamiento, los pacientes fueron observados durante un período mínimo de 12 semanas y un máximo de 28 semanas. Al finalizar el estudio, se ofreció a los pacientes la posibilidad de participar en un estudio abierto (estudio Y-55-52120-147).

Tabla 6

Cambios en la puntuación de la escala MAS respecto a los valores iniciales en la semana 4 y semana 12. Puntuaciones de PGA y GAS en la semana 4 y semana 12 (en la población de todos los pacientes randomizados (ITT))

Indicadores	Placebo (N = 77)	Disport®
		10 U/kg/administrados en una sola extremidad inferior (N = 79)	15 U/kg/administrados en una sola extremidad inferior (N = 79)
Cambio medio en la puntuación del tono del tobillo según la escala MAS respecto al valor basal (método MCO) Semana 4 Semana 12	-0,5 -0,5	-0,9** -0,8*	-1,0*** -1,0***
Cambio medio en la respuesta al tratamiento según la evaluación PGA (método MCO) Semana 4 Semana 12	0,7 0,4	1,5*** 0,8*	1,5*** 1,0**
Cambio medio en la puntuación GAS[a] (método MCO) Semana 4 Semana 12	46,2 45,6	51,5*** 52,5***	50,9** 50,5*
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,003; *** p ≤ 0,0006 frente al placebo; MCO – método de mínimos cuadrados [a] GAS evalúa el progreso en el logro de objetivos seleccionados inicialmente de una lista de 12 categorías. Los cinco objetivos más frecuentes fueron: mejora de la marcha (70,2 %), mejora del equilibrio (32,3 %), reducción de la frecuencia de caídas (31,1 %), reducción de episodios de pérdida de equilibrio (19,6 %) y aumento de la resistencia (17,0 %).

Se observaron mejoras en la espasticidad del tobillo al evaluarla mediante la escala de Tardieu. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en el grado de espasticidad (Y) en comparación con placebo en los grupos tratados con el medicamento Dysport® tanto a la dosis de 10 U/kg inyectada en una extremidad inferior como a la dosis de 15 U/kg inyectada en una extremidad inferior en las semanas 4 y 12: el ángulo del clonus (XV3) fue significativo en el grupo que recibió Dysport® a la dosis de 10 U/kg inyectada en una extremidad inferior en la semana 12, y en el grupo que recibió Dysport® a la dosis de 15 U/kg inyectada en una extremidad inferior en las semanas 4 y 12.

Ambos grupos tratados con Dysport® a las dosis de 10 U/kg y 15 U/kg inyectadas en una extremidad inferior mostraron una mejora significativa respecto al valor basal en la escala observacional de la marcha (Observational Gait Scale [OGS]) en la semana 4 en comparación con placebo; además, una proporción estadísticamente mayor de pacientes respondió al tratamiento según el parámetro del contacto inicial del pie en la OGS en las semanas 4 y 12.

En el cuestionario de evaluación de la calidad de vida de los niños, los padres completaron el módulo de evaluación del estado de los niños con parálisis cerebral. Se observó una mejora estadísticamente significativa en el parámetro de fatiga respecto a los valores basales en la semana 12 en los grupos tratados con Dysport® a las dosis de 10 U/kg y 15 U/kg inyectadas en una extremidad inferior, en comparación con placebo. En los demás módulos de evaluación no se observó mejora estadísticamente significativa.

Tras finalizar este estudio, 216 pacientes ingresaron en un estudio abierto ampliado (Y-55-52120-147), en el que pudieron recibir tratamiento repetido según la necesidad clínica. El medicamento se administró tanto en músculos distales (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior) como en músculos proximales (músculos isquiotibiales y aductores del muslo), incluyendo inyecciones a múltiples niveles. Según las evaluaciones mediante MAS, PGA y GAS, la eficacia se mantuvo durante sesiones repetidas de tratamiento durante un período de hasta 1 año.

Espasticidad focal de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral a partir de los 2 años de edad

La eficacia y seguridad del uso de Dysport® para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños se evaluó en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado, en el que se compararon las dosis de 8 U/kg y 16 U/kg inyectadas en músculos seleccionados de la extremidad superior frente a una dosis baja de 2 U/kg en el grupo control (tabla 7). En total, 210 pacientes, que previamente no habían recibido o habían recibido toxina botulínica, con espasticidad de las extremidades superiores debida a parálisis cerebral (puntuación ≥ 2 en la Escala de Ashworth Modificada [MAS] en el grupo muscular objetivo principal [PTMG]) fueron incluidos en el estudio para recibir Dysport®.

Tras el curso inicial de tratamiento con Dysport®, se pueden administrar hasta tres cursos adicionales con las dosis planificadas de 8 U/kg o 16 U/kg, aunque el investigador puede decidir aumentar o disminuir la dosis (pero no más de 16 U/kg).

La dosis total de Dysport® se administró por vía intramuscular en los músculos afectados de la extremidad superior, incluyendo el grupo muscular objetivo (PTMG) — flexores del codo o flexores de la muñeca — y otros músculos de la extremidad superior según la manifestación de la enfermedad. No se permitió inyectar más de 0,5 ml del medicamento Dysport® por músculo en un solo sitio de inyección.

Para una correcta localización de los sitios de inyección, se recomienda el uso de técnicas de guía, como electromiografía, estimulación eléctrica o ecografía.

La variable principal de eficacia se definió como el cambio medio respecto al valor basal en el tono muscular del PTMG en la semana 6, evaluado mediante la Escala de Ashworth Modificada (MAS).

Tabla 7

Cambio en los parámetros de la MAS en las semanas 6 y 16 respecto al valor basal, PGA y GAS en las semanas 6 y 16 — un ciclo de tratamiento (población ITT)

Indicador	Disport® 2 UD/kg (N = 69)	Disport® 8 UD/kg (N = 69)	Disport® 16 UD/kg (N = 70)
Cambio medio en la puntuación PTMG en la escala MAS respecto al valor basal (método MCO) Semana 6 Semana 16	-1,6 -0,9	-2,0* -1,2*	-2,3*** -1,5**
Cambio medio en el tono del flexor del carpo en la escala MAS respecto al valor basal (método MCO) Semana 6 Semana 16	-1,4 -0,9	-1,6 -0,9	-1,7 -1,1
Cambio medio en el tono del flexor del codo en la escala MAS respecto al valor basal (método MCO) Semana 6 Semana 16	-1,1 -0,6	-1,7** -0,9*	-1,9*** -1,1***
Cambio medio en el tono del flexor de los dedos en la escala MAS respecto al valor basal (método MCO) Semana 6 Semana 16	-0,6 -0,8	-1,5** -1,1	-1,4* -1,4*
Cambio medio en la puntuación GAS Semana 6 Semana 16	1,8 1,8	2,0 1,7	2,0 1,9
Cambio medio total en la puntuación GAS[a] Semana 6 Semana 16	1 1	6 54,2	6 53,7
MCO – mínimos cuadrados PTMG – flexores del codo o flexores del carpo El cambio medio en la escala MAS y la puntuación media del médico (PGA) se basan en el valor invertido, y los valores p se obtuvieron mediante análisis de varianza ANCOVA/ANOVA. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,001; *** p ≤ 0,0001 en comparación con el grupo que recibió la dosis de 2 UD/kg. [a] Los cuatro objetivos más comunes fueron las metas principales: «Agarre», «Agarre y sostenimiento», «Uso del miembro como mano de apoyo» y «Uso del brazo afectado en la actividad diaria».

Se observó una reducción de la espasticidad PTMG según la escala de Tardieu. En los flexores del codo, el ángulo de captura (Xv3) PTMG fue significativo en ambos grupos tratados con Dysport® – 8 U/kg y 16 U/kg – así como también en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 16 U/kg en la semana 16 en comparación con el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 2 U/kg en la semana 6. En comparación con el valor basal, el nivel de espasticidad (Y) disminuyó significativamente desde el punto de vista estadístico en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 16 U/kg en las semanas 6 y 16 frente al grupo tratado con Dysport® a una dosis de 2 U/kg. En los flexores de la muñeca, el ángulo de captura (Xv3) PTMG fue significativo en comparación con los valores basales del ángulo de captura (Xv3) y del nivel de espasticidad (Y) en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 16 U/kg en comparación con el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 2 U/kg en la semana 6, pero no en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 8 U/kg.

Los padres de los pacientes completaron un módulo específico sobre la calidad de vida del niño con parálisis cerebral. Se observó una reducción estadísticamente significativa de la fatiga (p = 0,0443) en la semana 16 respecto al valor inicial en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 8 U/kg, y una mejora en la movilidad y el equilibrio (p = 0,0068) en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 16 U/kg en comparación con el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 2 U/kg. No se observaron otras mejoras estadísticamente significativas según las evaluaciones realizadas con escalas complementarias.

En la mayoría de los pacientes tratados con Dysport® se observó una respuesta más prolongada, concretamente de 28 semanas (62,3 % en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 8 U/kg y 61,4 % en el grupo tratado con Dysport® a una dosis de 16 U/kg), aunque más del 24 % de los pacientes en ambos grupos necesitaron un nuevo tratamiento antes de las 34 semanas.

Arrugas glabelares y periorbitarias laterales moderadas a severas

Durante los estudios clínicos del toxina botulínica tipo A para el tratamiento de arrugas glabelares y periorbitarias laterales moderadas a severas, más de 4500 pacientes fueron incluidos en diversos estudios clínicos y aproximadamente 3800 pacientes recibieron toxina botulínica tipo A.

Arrugas glabelares

En estudios clínicos, un total de 2032 pacientes con arrugas glabelares moderadas a severas recibieron toxina botulínica tipo A en la dosis recomendada de 50 U. De ellos, 305 pacientes recibieron toxina botulínica tipo A a una dosis de 50 U en dos estudios principales de fase III doble ciego controlados con placebo, y 1200 pacientes recibieron toxina botulínica tipo A a una dosis de 50 U repetidamente en un estudio de fase III a largo plazo, abierto, con múltiples aplicaciones del fármaco. El resto de pacientes fueron incluidos en ensayos auxiliares y estudios de determinación de la dosis óptima.

El tiempo medio hasta la aparición de la respuesta al tratamiento fue de 2 a 3 días tras la inyección, con el efecto máximo observado en el día 30. En ambos estudios principales de fase III controlados con placebo, las inyecciones de toxina botulínica tipo A mostraron una reducción significativa en la intensidad de las arrugas glabelares durante un periodo de hasta 4 meses. En uno de los dos estudios principales, este efecto fue significativo incluso tras 5 meses.

Treinta días tras la inyección, la respuesta al tratamiento, según la evaluación del investigador, se observó en el 90 % (273 de 305) de los pacientes que recibieron toxina botulínica tipo A (ausencia o presencia leve de arrugas glabelares con fruncimiento máximo), en comparación con el 3 % (4 de 153) de los pacientes del grupo placebo. Cinco meses tras la inyección, el 17 % (32 de 190) de los pacientes que recibieron toxina botulínica tipo A mostraron respuesta al tratamiento en comparación con el 1 % (1 de 92) de los pacientes que recibieron placebo durante el estudio. La proporción de pacientes con fruncimiento máximo que respondieron al tratamiento a los 30 días según la autoevaluación fue del 82 % (251 de 305) en el grupo de toxina botulínica tipo A y del 6 % (9 de 153) en el grupo placebo. La proporción de pacientes que mostraron una mejora de dos puntos con fruncimiento máximo fue del 77 % (79 de 103) según la evaluación del investigador en un estudio principal de fase III.

Antes del tratamiento, se evaluó una subpoblación de 177 pacientes con arrugas glabelares moderadas o severas en reposo. La evaluación por parte del investigador de esta población a los 30 días tras el tratamiento mostró que el 71 % (125 de 177) de los pacientes tratados con toxina botulínica tipo A respondieron al tratamiento en comparación con el 10 % (8 de 78) de los pacientes que recibieron placebo.

Un estudio abierto a largo plazo con múltiples aplicaciones del fármaco mostró que la mediana del tiempo hasta la respuesta se mantuvo en 3 días durante ciclos repetidos de terapia. La frecuencia de respuesta al tratamiento con fruncimiento máximo, determinada por el investigador a los 30 días, se mantuvo durante ciclos repetidos de terapia (entre el 80 % y el 91 % durante 5 ciclos). La frecuencia de respuesta en reposo durante ciclos repetidos de tratamiento corresponde a los datos recopilados en estudios con dosis única: entre el 56 % y el 74 % de los pacientes tratados con toxina botulínica tipo A fueron evaluados por los investigadores como pacientes con respuesta al tratamiento a los 30 días tras la administración del medicamento.

Arrugas periorbitarias laterales

En estudios clínicos doble ciego, 308 pacientes con arrugas periorbitarias laterales moderadas a severas con la sonrisa máxima recibieron la dosis recomendada de 30 U en cada lado. De ellos, 252 pacientes fueron incluidos en un estudio de fase III doble ciego controlado con placebo, y 56 pacientes en un estudio de fase II doble ciego para la selección de la dosis óptima.

En el estudio de fase III, las inyecciones de toxina botulínica tipo A redujeron significativamente la intensidad de las arrugas periorbitarias laterales en comparación con placebo (p ≤ 0,001) en las semanas 4, 8 y 12 (evaluadas por el investigador con la sonrisa máxima). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la evaluación de las arrugas periorbitarias laterales con el tratamiento con toxina botulínica tipo A en comparación con placebo (p ≤ 0,010) a favor de la toxina botulínica tipo A en las semanas 4, 8 y 12.

El punto final primario de eficacia se definió en la semana 4 tras la inyección: la evaluación del investigador mostró que el 47,2 % (119 de 252) de los pacientes respondieron al tratamiento (ausencia incluso de arrugas periorbitarias laterales leves con la sonrisa máxima) en comparación con el 7,2 % (6 de 83) de los pacientes que recibieron placebo.

En un análisis retrospectivo, el 75 % (189 de 252) de los pacientes que recibieron toxina botulínica tipo A mostraron una mejoría de al menos un punto con la sonrisa máxima a las 4 semanas tras la administración del fármaco en comparación con el 19 % (16 de 83) de los pacientes que recibieron placebo.

En un estudio abierto de fase III participaron 315 pacientes a quienes se trató simultáneamente tanto las arrugas periorbitarias laterales como las glabelares. A los pacientes tratados con toxina botulínica tipo A en un estudio doble ciego controlado con placebo de fase III se les administraron de media 3 sesiones de tratamiento para las arrugas periorbitarias laterales. La mediana del intervalo entre inyecciones para las arrugas periorbitarias laterales, definida por el protocolo, fue de 85 a 108 días. Los resultados mostraron que la eficacia se mantiene con aplicaciones repetidas durante un año. Los niveles de satisfacción de los pacientes evaluados en las semanas 4, 16 y 52 tras la primera inyección de toxina botulínica tipo A indican que 165 de 252 pacientes (65,5 %) estaban muy satisfechos o satisfechos con la apariencia de sus arrugas periorbitarias laterales.

En la semana 16, cuatro semanas tras la segunda inyección de toxina botulínica tipo A en los pacientes aleatorizados al tratamiento con este fármaco o tras la primera aplicación de este fármaco en los pacientes aleatorizados al grupo placebo, el número de pacientes satisfechos o muy satisfechos con el tratamiento fue de 233 de 262 (89,0 %). En la semana 52, cuando los sujetos pudieron recibir hasta cinco ciclos de tratamiento con toxina botulínica tipo A (uno de ellos en la semana 48), la proporción de pacientes muy satisfechos fue de 255 de 288 (84,7 %).

Ningún paciente desarrolló anticuerpos neutralizantes tras ciclos repetidos de tratamiento con toxina botulínica tipo A durante un año.

Hiperhidrosis axilar

La eficacia y seguridad de Dysport® para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar se evaluaron en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en el que participaron 152 adultos con hiperhidrosis axilar sintomática de más de un año de duración, en quienes la terapia estándar había resultado ineficaz. A cada paciente se le administraron 200 U de Dysport® en una axila y placebo en la otra. Dos semanas después, los pacientes recibieron 100 U de Dysport® en la axila previamente inyectada con placebo. En el punto final primario, es decir, dos semanas tras el tratamiento con Dysport®, la eficacia se midió como PCF (función de cambio proporcional de sudoración mediante análisis gravimétrico, mg/min) respecto al valor basal. Los resultados se presentan en la tabla 8.

Tabla 8

PCF sudoración a las 2 semanas tras la inyección	Disport® 200 UDs (N = 152)	Disport® 100 UDs (N = 151)	Placebo (N = 152)
Reducción media (DE)	-0,814 (0,239)*#	-0,769 (0,257)	-0,051 (0,546)
% de reducción	81,4	76,9	5,1
Reducción mediana [rango de valores]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,110 [-0,917; 3,079]

PCF – función de cambio proporcional; DE – desviación estándar; U – unidades; vs – en comparación con.

* Prueba t bilateral de Dysport® 200 U vs placebo: p < 0,0001.

Prueba t bilateral de Dysport® 200 U vs Dysport® 100 U: p = 0,0416.

En este mismo estudio, la sudoración absoluta se definió como un criterio de valoración secundario: con la administración de Dysport® a una dosis de 200 U, la sudoración absoluta disminuyó de 165 ± 112 mg/min a 24 ± 27 mg/min a las 2 semanas tras la inyección, y el 86,2 % de los pacientes alcanzaron un nivel de sudoración absoluta inferior a 50 mg/min. Con la administración de Dysport® a una dosis de 100 U, la sudoración absoluta disminuyó de 143 ± 111 mg/min a 31 ± 48 mg/min a las 2 semanas tras la inyección, y el 83,4 % de los pacientes alcanzaron un nivel de sudoración absoluta inferior a 50 mg/min. En el grupo placebo, la sudoración absoluta disminuyó de 173 ± 131 mg/min a 143 ± 111 mg/min a las 2 semanas tras la inyección, observándose un nivel de sudoración absoluta inferior a 50 mg/min en el 3,9 % de los pacientes.

La eficacia se observó durante un periodo de hasta 48 semanas. Con inyecciones posteriores durante un estudio adicional abierto, se observó una reducción similar de la sudoración, aunque algunos datos sugieren que con tratamientos posteriores el efecto puede durar más tiempo.

Farmacocinética.

El estudio de la farmacocinética de la toxina botulínica en animales es problemático debido a su alta toxicidad, las bajas dosis utilizadas, la elevada masa molecular del compuesto y las dificultades para marcarla radiactivamente de forma que se obtenga una actividad específica suficiente de la toxina. Los estudios con toxina marcada radiactivamente con I125 mostraron que la unión al receptor es específica y saturable, y que la alta densidad de receptores de la toxina favorece el aumento de la toxicidad. Los estudios sobre la dosis y el tiempo de latencia de la respuesta en animales mostraron que, con dosis bajas, el tiempo de latencia fue de 2 a 3 días, y el pico del efecto se observó a los 5-6 días tras la inyección. La duración del efecto, determinada por cambios en el enfoque ocular y parálisis muscular, osciló entre 2 semanas y 8 meses. Resultados análogos, relacionados con el proceso de unión, internalización y cambios en la sinapsis neuromuscular, se observan en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dysport® está indicado para el tratamiento sintomático de la espasticidad focal:

• en extremidades superiores en adultos;
• en extremidades inferiores en adultos con afectación de la articulación del tobillo tras un ictus o una lesión traumática cerebral;
• en deformidad equina dinámica del pie en niños a partir de 2 años de edad con parálisis cerebral, tratamiento que debe realizarse en centros médicos especializados;
• en extremidades superiores en niños con parálisis cerebral a partir de 2 años de edad.

Dysport® está indicado para el tratamiento sintomático en adultos de:

• tortícolis espástica;
• blefaroespasmo;
• espasmo hemifacial;
• hiperhidrosis primaria grave de las axilas que no responde al uso de antitranspirantes y antihidróticos tópicos.

Dysport® está indicado para la mejora temporal de formas moderadas o severas de:

• arrugas glabulares (arrugas verticales entre las cejas) durante la máxima contracción fruncida y/o
• arrugas periorbitales laterales («patas de gallo») durante la sonrisa máxima,

en adultos menores de 65 años, cuando la marcada intensidad de estas arrugas ejerce un fuerte impacto psicológico en el paciente.

Contraindicaciones.

Dysport® está contraindicado:

• en caso de hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en presencia de infección en los sitios de inyección;
• en presencia de miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton o esclerosis lateral amiotrófica.

Precauciones especiales de seguridad.

Precauciones especiales de almacenamiento

El medicamento debe conservarse a una temperatura entre 2 y 8 °C en el centro médico donde se realizan las inyecciones. El medicamento no debe almacenarse en el domicilio del paciente.

Medidas especiales de seguridad en el manejo del medicamento no utilizado y de los residuos

Inmediatamente después de la inyección, todos los restos de medicamento Dysport® que puedan quedar en el vial o en la jeringa deben inactivarse con una solución diluida de hipoclorito sódico (que contenga 1 % de cloro activo).

Cualquier derrame de Dysport® debe recogerse con una gasa absorbente empapada en solución diluida de hipoclorito sódico.

Todos los restos de medicamento no utilizado, así como los materiales auxiliares que hayan estado en contacto con el medicamento, deben eliminarse de acuerdo con los estándares de práctica hospitalaria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El efecto de la toxina botulínica puede potenciarse cuando se administra conjuntamente con medicamentos que afectan directa o indirectamente la función neuromuscular (como los aminoglucósidos, inhibidores neuromusculares no despolarizantes tipo curare o miorrelajantes). Dichos medicamentos deben administrarse con precaución a pacientes que reciben tratamiento con toxina botulínica, debido al riesgo potencial de efectos adversos.

Características de uso.

Se han comunicado reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas») debidas a la difusión del efecto de la toxina más allá del lugar de inyección, que en algunos casos han provocado disfagia, neumonía y/o debilidad extrema, muy raramente conduciendo a la muerte. En pacientes que reciben dosis terapéuticas del medicamento puede aparecer debilidad muscular intensa. El riesgo de tales reacciones adversas puede reducirse mediante el empleo de la dosis mínima eficaz y evitando superar las dosis máximas recomendadas.

Dysport® debe administrarse con precaución y bajo estricta vigilancia médica a pacientes con manifestaciones subclínicas o clínicas de trastornos en la transmisión neuromuscular (por ejemplo, con miastenia grave). Dichos pacientes pueden presentar una sensibilidad aumentada a medicamentos del tipo Dysport®, pudiendo desarrollar debilidad muscular intensa tras la administración de dosis terapéuticas. Los pacientes con trastornos neurológicos concomitantes pertenecen al grupo de riesgo elevado para desarrollar esta reacción adversa.

Los adultos, especialmente los pacientes de edad avanzada, con espasticidad en las extremidades inferiores deben tratarse con toxina botulínica tipo A con especial precaución, ya que existe un riesgo aumentado de caídas. En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con espasticidad en las extremidades inferiores, se observaron caídas en el 6,3 % de los pacientes tratados con Dysport® frente al 3,7 % en el grupo placebo.

Se han notificado casos de sequedad ocular tras la administración de toxina botulínica tipo A para el tratamiento de arrugas glabulares, arrugas periorbitales laterales, blefaroespasmo y espasmo hemifacial (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la administración de toxinas botulínicas, incluida la toxina botulínica tipo A, es posible una disminución de la secreción lagrimal, una reducción del parpadeo y lesión corneal.

Muy raramente se han notificado casos fatales tras el tratamiento con toxina botulínica tipo A o B, a veces asociados con disfagia, trastornos pulmonares (incluyendo disnea, insuficiencia respiratoria, paro respiratorio, etc.) y/o astenia grave en pacientes. El riesgo de estas reacciones adversas es mayor en pacientes con trastornos que afectan la transmisión neuromuscular o con dificultades para tragar o respirar. Este medicamento debe administrarse a tales pacientes bajo supervisión de un especialista y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo.

Los pacientes que previamente han presentado dificultades para tragar o respirar deben tratarse con Dysport® con especial precaución, ya que los trastornos de la deglución o respiración podrían agravarse por la difusión del efecto de la toxina hacia los músculos correspondientes. Rara vez se ha observado aspiración, lo cual representa un riesgo al tratar pacientes con trastornos crónicos del funcionamiento respiratorio.

No deben superarse las dosis y frecuencia de administración recomendadas de Dysport® (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Los pacientes y sus cuidadores deben ser advertidos sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen dificultades para tragar, alteraciones del habla o trastornos respiratorios.

La toxina botulínica tipo A no debe administrarse a pacientes con contractura establecida.

Como en el caso de cualquier inyección intramuscular, la toxina botulínica tipo A debe administrarse únicamente si es estrictamente necesario en pacientes con tiempo de sangrado prolongado, infección o inflamación en el lugar propuesto para la inyección.

Debe tenerse precaución al administrar toxina botulínica tipo A si el músculo objetivo presenta debilidad excesiva o atrofia.

El contenido de un solo frasco de Dysport® debe utilizarse únicamente para tratar a un solo paciente en una sola sesión. Deben tomarse precauciones especiales durante la preparación y administración del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), así como durante la inactivación y eliminación de la solución preparada no utilizada (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Se han notificado casos raros de formación de anticuerpos contra Dysport® en pacientes tratados con este medicamento. Clínicamente, la presencia de anticuerpos neutralizantes puede sospecharse ante una pérdida significativa de eficacia del tratamiento y/o la necesidad de aumentar continuamente la dosis.

En el tratamiento de arrugas glabulares, es importante evaluar la anatomía facial del paciente antes de la administración del medicamento. Debe prestarse atención a la asimetría facial, ptosis, dermatochalasis excesivo, cicatrices y cualquier alteración debida a intervenciones quirúrgicas previas.

Las inyecciones en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a medicamentos que contienen toxina botulínica tipo A deben realizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa. Debe considerarse el riesgo de reacción alérgica frente al beneficio del tratamiento.

Pacientes pediátricos

Dysport® puede administrarse a niños con espasticidad asociada a parálisis cerebral a partir de los 2 años de edad. En informes poscomercialización, muy raramente se han notificado casos de posible difusión del efecto de la toxina en pacientes pediátricos con enfermedades concomitantes, principalmente en pacientes con parálisis cerebral. Habitualmente, en estos casos se había administrado una dosis superior a la recomendada (ver sección «Reacciones adversas»). Se han recibido informes espontáneos raros de casos fatales, a veces asociados con neumonía por aspiración en niños con forma grave de parálisis cerebral, tras la administración de toxina botulínica, incluyendo su uso fuera de indicación (por ejemplo, en la región del cuello). El medicamento debe usarse con especial precaución en el tratamiento de niños con formas graves de trastornos neurológicos, disfagia, o en niños que recientemente hayan padecido neumonía por aspiración o enfermedades pulmonares. El tratamiento de pacientes debilitados debe realizarse únicamente si se ha demostrado que los beneficios superan los riesgos.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos, debe registrarse claramente el nombre del producto y el número de lote.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso del complejo toxina botulínica tipo A-hemaglutinina en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración de dosis altas que ejercen efectos tóxicos sobre el organismo materno.

Dysport® solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio justifica cualquier riesgo potencial para el feto. El medicamento debe prescribirse con precaución a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si el complejo toxina botulínica tipo A-hemaglutinina se excreta en la leche materna. La excreción del complejo toxina botulínica tipo A-hemaglutinina en la leche materna no ha sido estudiada en animales. No se recomienda el uso del complejo toxina botulínica tipo A-hemaglutinina durante la lactancia.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Existe un riesgo potencial de debilidad muscular o trastornos visuales que podrían limitar temporalmente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las unidades del medicamento Dysport® son específicas para este producto y no pueden compararse con las unidades de otros medicamentos que contienen toxina botulínica.

Preparación antes de la administración. El tratamiento con Dysport® debe ser realizado únicamente por profesionales sanitarios adecuadamente capacitados.

Para las medidas especiales de seguridad en el manejo del medicamento no utilizado o de sus residuos, véase la sección «Precauciones especiales de eliminación».

La parte central expuesta del tapón de goma del frasco debe desinfectarse con alcohol inmediatamente antes de perforarlo. Debe utilizarse una aguja estéril de calibre 23 o 25.

Cada frasco está destinado para uso único únicamente.

Las concentraciones necesarias para cada indicación son específicas (ver tablas 9 y 10).

Tabla 9

Concentración obtenida (UI/ml)	Volumen del disolvente* (ml) por vial que contiene 300 UI
500 200 100	0,6 ml 1,5 ml 3 ml

* Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (sin conservantes).

Tabla 10

Concentración obtenida (UI/ml)	Volumen del disolvente* (ml) por frasco que contiene 500 UI
500 200 100	1 ml 2,5 ml 5 ml

* Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (sin conservantes).

En el caso de la espasticidad asociada a la parálisis cerebral en niños, la dosificación se determina en U por kg de peso corporal, por lo que puede ser necesario diluir adicionalmente la solución para obtener el volumen necesario para la inyección.

Espasticidad focal en adultos

Extremidades superiores

Dosificación

La dosificación durante las sesiones iniciales y posteriores de tratamiento debe adaptarse a cada paciente en función del tamaño, número y localización de los músculos afectados, grado de severidad de la espasticidad, presencia de debilidad muscular local, respuesta del paciente al tratamiento previo y/o reacciones adversas anteriores con el uso del medicamento Dysport®. En estudios clínicos, las dosis de 500 U y 1000 U se distribuyeron entre los músculos seleccionados durante una única sesión de tratamiento, como se muestra en la tabla 11 a continuación.

En general, no debe inyectarse más de 1 ml del medicamento en cada sitio de inyección.

La dosis total no debe exceder las 1000 U durante una única sesión de tratamiento.

Tabla 11

Músculos en los que se realiza la inyección	Dosis recomendada del medicamento Disport®
Flexor carpi radialis (FCR)	100–200 UI
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100–200 UI
Flexor digitorum profundus (FDP)	100–200 UI
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100–200 UI
Flexor Pollicis Longus	100–200 UI
Adductor Pollicis	25–50 UI
Brachialis	200–400 UI
Brachioradialis	100–200 UI
Biceps brachii (BB)	200–400 UI
Pronator Teres	100–200 UI
Triceps Brachii (cabeza larga)	150–300 UI
Pectoralis Major	150–300 UI
Subscapularis	150–300 UI
Latissimus Dorsi	150–300 UI

Aunque el sitio de inyección directo pueda determinarse mediante palpación, se recomienda utilizar métodos de guía para la inyección, como la electromiografía, la estimulación eléctrica o la ecografía, con el fin de identificar los sitios adecuados.

Se puede esperar una mejoría clínica aproximadamente una semana después de la inyección, que puede durar hasta 20 semanas. Las inyecciones pueden repetirse aproximadamente cada 12-16 semanas o según sea necesario para mantener el efecto, pero no con más frecuencia que una vez cada 12 semanas. El grado y el patrón de la espasticidad muscular en el momento de la inyección de repetición podrían requerir un ajuste de la dosis del medicamento Disport® y de los músculos a los que se administra la inyección.

Espasticidad de las extremidades inferiores con afectación de la articulación del tobillo

Dosificación

En los estudios clínicos, las dosis administradas oscilaron entre 1000 UI y 1500 UI, distribuidas entre músculos individuales (tabla 12).

La dosis exacta y el número de sitios de inyección deben individualizarse para cada paciente, en función del tamaño, número y localización de los músculos afectados, la gravedad de la espasticidad, la presencia de debilidad muscular y la respuesta del paciente al tratamiento previo. Sin embargo, la dosis total no debe superar las 1500 UI.

En general, no debe administrarse más de 1 ml de solución en cada sitio de inyección individual.

Tabla 12

Músculos	Dosis recomendada de Disport® (UI)	Número de puntos de inyección en un músculo
Músculo diana primario
Soleus	300–550 UI	2–4
Gastrocnemio: Cabeza medial Cabeza lateral
	100–450 UI	1–3
	100–450 UI	1–3
Músculos distales
Tibial posterior	100–250 UI	1–3
Flexor de los dedos largo	50–200 UI	1–2
Flexor de los dedos breve	50–200 UI	1–2
Flexor del primer dedo del pie largo	50–200 UI	1–2
Flexor del primer dedo del pie breve	50–100 UI	1–2

Durante una inyección repetida, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Disport® en función del grado y del patrón de espasticidad de los músculos que van a recibir la inyección.

Aunque el lugar exacto de la inyección puede determinarse mediante palpación, se recomienda utilizar métodos de guía para la inyección, como la electromiografía, la estimulación eléctrica o la ecografía, con el fin de identificar los sitios de inyección.

El tratamiento repetido con Disport® generalmente puede realizarse con una frecuencia no mayor de una vez cada 12-16 semanas o según sea necesario en función de la reaparición de los síntomas clínicos, pero no antes de transcurridas 12 semanas desde la inyección anterior.

Extremidades superiores e inferiores

Si es necesario tratar tanto la extremidad superior como la inferior durante una misma sesión terapéutica, la dosis del medicamento Disport® administrada en cada extremidad debe determinarse individualmente para cada paciente, aunque la dosis total no debe exceder de 1500 UI.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). La experiencia clínica no ha mostrado diferencias en la respuesta entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos más jóvenes. Sin embargo, se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes de edad avanzada para evaluar la tolerancia al medicamento Disport®, debido a la mayor frecuencia de enfermedades concomitantes y al uso de otros medicamentos.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento de la espasticidad focal de las extremidades superiores e inferiores en adultos, Disport® se reconstituye con solución de cloruro sódico al 0,9 % para obtener una solución que contenga 100 UI por 1 ml, 200 UI por 1 ml o 500 UI por 1 ml de este medicamento (véanse las tablas 9 y 10). Disport® se administra mediante inyección intramuscular en los músculos indicados anteriormente.

Espasticidad focal en niños con parálisis cerebral a partir de los 2 años de edad

Las dosis totales máximas del medicamento Disport® por sesión de tratamiento y los intervalos mínimos entre sesiones repetidas se indican en la tabla 13.

Tabla 13

Extremidad	Dosis total máxima del medicamento Dysport® por sesión de tratamiento	Intervalo mínimo hasta la siguiente sesión
Una extremidad inferior Ambas extremidades inferiores	15 U/kg o 1000 U* 30 U/kg o 1000 U*	No menos de 12 semanas
Una extremidad superior Ambas extremidades superiores	16 U/kg o 640 U* 21 U/kg o 840 U*	No menos de 16 semanas
Extremidades superiores e inferiores simultáneamente	30 U/kg o 1000 U*	No menos de 12 – 16 semanas

* Dependiendo de cuál de las dosis sea menor.

Para obtener información detallada sobre la dosis y la vía de administración según la indicación, véase más abajo.

Deformidad equina dinámica del pie causada por espasticidad focal debido a parálisis cerebral en niños a partir de los dos años de edad

Dosis

La dosis durante las sesiones iniciales y posteriores de tratamiento debe adaptarse individualmente teniendo en cuenta el tamaño, número y localización de los músculos afectados, el grado de severidad de la espasticidad, la presencia de debilidad muscular localizada, la respuesta del paciente al tratamiento previo y/o reacciones adversas anteriores con toxinas botulínicas. Al comienzo del tratamiento, es recomendable utilizar una dosis inicial más baja.

La dosis total máxima de medicamento Disport® administrada durante una sesión de tratamiento no debe exceder los 15 U/kg cuando se inyecta en una sola extremidad inferior o 30 U/kg cuando se inyecta en ambas extremidades inferiores. Además, la dosis total de medicamento Disport® durante una sola sesión de tratamiento no debe superar 1000 U ni 30 U/kg, dependiendo de cuál de estos valores sea menor. La dosis total administrada debe dividirse entre los músculos espásticos afectados de la(s) extremidad(es) inferior(es). Siempre que sea posible, la dosis inyectada en un músculo debe distribuirse entre varios puntos de inyección.

En general, no se deben inyectar más de 0,5 ml del medicamento Disport® en un solo sitio de inyección. Las dosis recomendadas se indican en la tabla 14.

Tabla 14

Músculos	Dosis recomendada del medicamento Disport® por inyección en un músculo de una pierna (UD/kg de peso corporal)	Número de puntos de inyección en un músculo
Gastrocnemius	De 5 a 15 UD/kg	Hasta 4
Soleus	De 4 a 6 UD/kg	Hasta 2
Tibialis posterior	De 3 a 5 UD/kg	Hasta 2
Dosis total	Hasta 15 UD/kg por extremidad inferior o 30 UD/kg*, si se inyecta en ambas extremidades inferiores, pero no más de 1000 UD. Nota. En el tratamiento simultáneo de extremidades superiores e inferiores, la dosis total no debe exceder de 30 UD/kg o 1000 UD*.

* Dependiendo de cuál de las dosis sea la menor.

Aunque el sitio de inyección directo pueda determinarse mediante palpación, se recomienda el uso de métodos de guía para la inyección, como la electromiografía, la estimulación eléctrica o la ecografía.

El tratamiento repetido con el medicamento Dysport® debe administrarse cuando disminuya el efecto de la inyección previa, pero no con más frecuencia de una vez cada 12 semanas. En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron tratamiento repetido entre las semanas 16 y 22; sin embargo, en algunos pacientes la duración de la respuesta fue más larga: hasta 28 semanas. Dependiendo del grado y del patrón de la espasticidad muscular en el momento de la inyección repetida, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Dysport® y los músculos a los que se inyecta.

Se puede esperar una mejoría clínica dentro de las 2 semanas posteriores a la inyección.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento de la espasticidad en niños con parálisis cerebral, Dysport® se reconstituye con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para obtener una solución para administración intramuscular, tal como se describió anteriormente (ver también las tablas 9 y 10).

Espasticidad focal de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral a partir de los 2 años de edad

Dosificación

La dosificación durante los ciclos iniciales y posteriores de tratamiento debe adaptarse individualmente al paciente, teniendo en cuenta el tamaño, número y localización de los músculos afectados, el grado de severidad de la espasticidad, la presencia de debilidad muscular local, la respuesta del paciente al tratamiento previo y/o las reacciones adversas anteriores con el uso del medicamento Dysport®. Es recomendable comenzar el tratamiento con una dosis inicial más baja.

La dosis total máxima de Dysport® durante una sesión de tratamiento no debe exceder de 16 U/kg o 640 U en total cuando se administre en una sola extremidad superior, dependiendo de cuál de estas dosis sea la menor. En caso de administración bilateral durante la misma sesión de tratamiento, la dosis total máxima no debe exceder de 21 U/kg o 840 U en total, dependiendo de cuál de estas dosis sea la menor. La dosis total se distribuye entre los músculos espásticos afectados de la(s) extremidad(es) superior(es). En general, no deben inyectarse más de 0,5 ml del medicamento Dysport® en cada sitio individual de inyección. Las dosis recomendadas se indican en la tabla 15.

Tabla 15

Músculos	Dosis recomendada del medicamento Disport® al inyectar en un músculo de una mano (UD/kg de peso corporal)	Número de puntos de inyección en un músculo
Brachialis	De 3 a 6 UD/kg	Hasta 2
Brachioradialis	De 1,5 a 3 UD/kg	1
Biceps brachii	De 3 a 6 UD/kg	Hasta 2
Pronator teres	De 1 a 2 UD/kg	1
Pronator quadratus	De 0,5 a 1 UD/kg	1
Flexor carpi radialis	De 2 a 4 UD/kg	Hasta 2
Flexor carpi ulnaris	De 1,5 a 3 UD/kg	1
Flexor digitorum profundus	De 1 a 2 UD/kg	1
Flexor digitorum superficialis	De 1,5 a 3 UD/kg	Hasta 4
Flexor pollicis brevis/ opponens pollicis	De 0,5 a 1 UD/kg	1
Adductor pollicis	De 0,5 a 1 UD/kg	1
Pectoralis Major	De 2,5 a 5 UD/kg	Hasta 2
Dosis total	Hasta 16 UD/kg o 640 UD* en total por una mano (no más de 21 UD/kg o 840 UD* cuando se inyectan ambas manos) Nota. En el tratamiento simultáneo de extremidades superiores e inferiores, la dosis total no debe exceder de 30 UD/kg o 1000 UD*.

* Dependiendo de cuál de las dosis sea menor.

Aunque el sitio de inyección directo puede determinarse mediante palpación, se recomienda utilizar métodos de orientación para la inyección, como la electromiografía, la estimulación eléctrica o la ecografía, para identificar los sitios exactos.

El tratamiento repetido con el medicamento Dysport® debe administrarse cuando disminuya el efecto de la inyección anterior, pero no antes de 16 semanas. En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron un nuevo tratamiento entre las semanas 16 y 28; en algunos pacientes, la duración de la respuesta fue más larga: 34 semanas o más. Dependiendo del grado y del patrón de espasticidad muscular en el momento de la inyección repetida, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Dysport® y los músculos a los que se inyecta.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral, Dysport® se diluye con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para su posterior administración intramuscular, como se describe anteriormente (véanse también las tablas 9 y 10).

Espasticidad focal de las extremidades superiores e inferiores en niños con parálisis cerebral desde los 2 años de edad

Dosificación

Cuando sea necesario tratar simultáneamente las extremidades superiores e inferiores en niños desde los 2 años de edad, la dosis del medicamento Dysport® administrada en cada extremidad debe determinarse individualmente para cada paciente, según las recomendaciones de dosificación descritas anteriormente. La dosis total durante una sesión de tratamiento de las extremidades superiores e inferiores simultáneamente no debe exceder los 30 U/mg o 1000 U en total, dependiendo de cuál de ellas sea menor.

Una nueva sesión de tratamiento en este caso puede realizarse no antes de 12-16 semanas después de la anterior. El momento óptimo se determina según la evolución individual de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento de la espasticidad focal de las extremidades superiores e inferiores simultáneamente en niños con parálisis cerebral, la preparación de la solución y la vía de administración son las descritas en las secciones sobre espasticidad focal de las extremidades superiores y espasticidad focal de las extremidades inferiores en niños con parálisis cerebral desde los 2 años de edad.

Tortícolis espástica

Dosificación

Las dosis del medicamento recomendadas para el tratamiento de la tortícolis se aplican a adultos independientemente de la edad, siempre que la masa corporal del paciente sea normal y los músculos del cuello estén adecuadamente desarrollados. La dosis del medicamento puede reducirse en caso de pérdida significativa de masa corporal o en pacientes de edad avanzada con masa muscular reducida.

La dosis inicial recomendada para el tratamiento de la tortícolis espástica es de 500 U por paciente, que se administra por fracciones en 2 o 3 de los músculos del cuello más activos.

• Para el tratamiento de la tortícolis rotatoria (torticollis rotacional), se administran 500 U de la siguiente manera: 350 U en el músculo esplenio de la cabeza (m. splenius capitis) ipsilateral a la dirección de rotación de la barbilla/cabeza y 150 U en el músculo esternocleidomastoideo (m. sternocleidomastoideus) contralateral a la dirección de rotación.

• En la tortícolis lateral (laterocollis), se administran 500 U de la siguiente manera: 350 U se administran ipsilateralmente en el músculo esplenio de la cabeza (m. splenius capitis) y 150 U ipsilateralmente en el músculo esternocleidomastoideo (m. sternocleidomastoideus). En casos asociados con elevación del hombro, el músculo trapecio ipsilateral (m. trapezius) o el músculo elevador de la escápula (m. levator scapulae) también pueden requerir tratamiento si hay evidencia de hipertrofia muscular visible o según los resultados de la electromiografía (EMG). Si el medicamento debe administrarse en 3 músculos, los 500 U se distribuyen de la siguiente manera: 300 U en el músculo esplenio de la cabeza (m. splenius capitis), 100 U en el músculo esternocleidomastoideo (m. sternocleidomastoideus) y 100 U en el tercer músculo.

• En la tortícolis retrógrada (retrocollis), la dosis de 500 U se distribuye de la siguiente manera: 250 U se administran en cada músculo esplenio de la cabeza (m. splenius capitis). Las inyecciones bilaterales en los músculos esplenios pueden aumentar el riesgo de debilidad muscular del cuello.

• El tratamiento de otras formas de tortícolis está directamente relacionado con el conocimiento especializado y los datos de EMG, que ayudan a identificar y tratar los músculos más activos. La EMG debe utilizarse para diagnosticar todas las formas complejas de tortícolis, en casos de administraciones repetidas tras inyecciones fallidas en casos no complicados y cuando se administra el medicamento en músculos profundos o en pacientes con sobrepeso cuyos músculos del cuello no son palpables.

En administraciones posteriores, la dosis del medicamento puede ajustarse según el efecto clínico y considerando los efectos adversos.

Se recomienda utilizar dosis entre 250 U y 1000 U, aunque dosis más altas pueden aumentar la frecuencia de reacciones adversas, incluyendo la aparición de disfagia.

La dosis máxima no debe exceder los 1000 U.

Se espera que el efecto clínico aparezca dentro de la primera semana tras la inyección. Las inyecciones pueden repetirse aproximadamente cada 16 semanas o según sea necesario para mantener el efecto, pero no con mayor frecuencia que una vez cada 12 semanas.

Niños. No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Dysport® en niños para el tratamiento de la tortícolis espástica.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento de la tortícolis espástica, se añade solución de cloruro de sodio al 0,9 % al frasco que contiene Dysport® para obtener una solución con una concentración de 500 U del medicamento por 1 ml (véanse las tablas 9 y 10).

Dysport® se administra por vía intramuscular según el esquema descrito anteriormente.

Blefaroespasmo y espasmo hemifacial

Dosificación

En un estudio clínico para determinar la dosis óptima del medicamento Dysport® para el tratamiento del blefaroespasmo esencial benigno, se demostró una eficacia significativa con una dosis de 40 U por ojo. Con dosis de 80 U y 120 U por ojo, el efecto fue más prolongado. Sin embargo, la frecuencia de reacciones adversas locales, especialmente el ptosis, fue dependiente de la dosis. Para el tratamiento del blefaroespasmo y el espasmo hemifacial, la dosis máxima no debe exceder los 120 U por ojo.

Se deben realizar inyecciones de 10 U (0,05 ml) medialmente y 10 U (0,05 ml) lateralmente en la unión entre las partes preseptal y orbitaria en los puntos superiores (3 y 4) e inferiores (5 y 6) de los músculos orbiculares de cada ojo (véase la Fig. 1). Para reducir el riesgo de ptosis, deben evitarse las inyecciones cercanas al músculo elevador del párpado superior (m. levator palpebrae superioris).

Fig. 1

Para las inyecciones en el párpado superior, la aguja debe dirigirse hacia afuera desde el centro para evitar la inyección en el músculo elevador del párpado. En la Fig. 1 se muestran los sitios de inyección. Se espera una mejoría de los síntomas en 2-4 días, con el efecto máximo alcanzado en 2 semanas. Las inyecciones deben repetirse aproximadamente cada 12 semanas o según sea necesario para prevenir la reaparición de los síntomas, pero no antes de 12 semanas.

En aplicaciones repetidas del medicamento, si el efecto del tratamiento inicial es insuficiente, la dosis por ojo puede aumentarse a 60 U: 10 U (0,05 ml) medialmente y 20 U (0,1 ml) lateralmente, o a 80 U: 20 U (0,1 ml) medialmente y 20 U (0,1 ml) lateralmente, o a 120 U: 20 U (0,1 ml) medialmente y 40 U (0,2 ml) lateralmente, tanto en la parte superior como en la inferior de cada ojo, según el esquema descrito anteriormente. También pueden realizarse inyecciones adicionales en el músculo frontal por encima de la ceja (1 y 2, Fig. 1), si los espasmos en estas áreas causan deterioro visual.

En el blefaroespasmo unilateral, las inyecciones deben limitarse al área del ojo afectado. Los pacientes con espasmo hemifacial deben tratarse de la misma manera que los pacientes con blefaroespasmo unilateral. Las dosis recomendadas se aplican a adultos independientemente de la edad, incluyendo pacientes de edad avanzada.

Niños. No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Dysport® en niños para el tratamiento del blefaroespasmo y el espasmo hemifacial.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento del blefaroespasmo y el espasmo hemifacial, se añade solución de cloruro de sodio al 0,9 % al frasco que contiene Dysport® para obtener una solución con una concentración de 200 U del medicamento por 1 ml (véanse las tablas 9 y 10).

Dysport® se administra por vía intradérmica medial y lateralmente en la unión entre las partes preseptal y orbitaria en los puntos superiores e inferiores de los músculos orbiculares de los ojos, como se describió anteriormente.

Hiperhidrosis axilar

Dosificación

La dosis inicial recomendada es de 100 U por axila. Si no se logra el efecto deseado, la dosis de inyecciones posteriores puede aumentar hasta 200 U por axila. La dosis máxima no debe exceder los 200 U por axila.

El sitio de inyección debe determinarse previamente mediante la prueba del almidón-yodo. Ambas axilas deben limpiarse y desinfectarse. Luego se realizan inyecciones intradérmicas en diez puntos de 10 U cada uno, es decir, 100 U por axila. El efecto máximo se observa en la segunda semana tras la inyección. Generalmente, la dosis recomendada proporciona una supresión adecuada de la sudoración que dura aproximadamente 48 semanas. El momento de la siguiente administración del medicamento debe determinarse individualmente para cada paciente según la necesidad clínica. El intervalo entre inyecciones debe ser de al menos 12 semanas. Algunos datos sugieren la existencia de un efecto acumulativo con dosis múltiples, por lo que los tiempos de administración del medicamento deben determinarse individualmente.

Niños. No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Dysport® en niños para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar.

Preparación de la solución y vía de administración

Para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar, se añade solución de cloruro de sodio al 0,9 % al frasco que contiene Dysport® para obtener una solución con una concentración de 200 U del medicamento Dysport® por 1 ml (véase la tabla 9, 10). Para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar, Dysport® se administra por vía intradérmica, como se describió anteriormente.

Arrugas glabulares moderadas a severas y/o arrugas periorbitales laterales

Dosificación

El intervalo entre administraciones del medicamento depende de la respuesta individual del paciente a la administración repetida. Las inyecciones repetidas de toxina botulínica tipo A no deben realizarse con más frecuencia que cada 3 meses.

Limpie la piel de cualquier maquillaje y desinfecte la piel con un antiséptico local.

Las inyecciones intramusculares deben realizarse utilizando una aguja estéril de tamaño 29 o 30.

Los sitios recomendados para las inyecciones en arrugas glabulares y periorbitales laterales se muestran en la Fig. 2.

Fig. 2

Sitios de inyección para arrugas glabulares

Sitios de inyección para arrugas periorbitales laterales

Arrugas glabulares

La dosis recomendada es de 50 U (0,25 ml de la solución preparada) de toxina botulínica tipo A, distribuidas en 5 sitios de inyección; 10 U (0,05 ml de la solución preparada) se inyectan por vía intramuscular en ángulo recto respecto a la piel en cada uno de los 5 sitios: 2 inyecciones en cada músculo corrugador (m. corrugator) y una en el músculo piramidal (m. procerus) cerca del ángulo nasofrontal, como se muestra en la Fig. 2.

Los puntos de referencia anatómicos son más fáciles de identificar mediante inspección y palpación si el paciente frunce el ceño al máximo. Antes de la inyección, presione con el dedo pulgar o índice el punto debajo del borde orbitario para prevenir hematomas en esta zona.

La aguja durante la inyección debe dirigirse hacia arriba y medialmente. Para prevenir el ptosis, deben evitarse las inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior, especialmente en pacientes con casos más complejos de síndromes depresores de cejas (m. depressor supercilii). Las inyecciones en el músculo corrugador de las cejas (m. corrugator supercilii) deben realizarse en la parte central del músculo, al menos 1 cm por encima del borde orbitario.

Estudios clínicos han demostrado que el efecto del tratamiento dura hasta 4 meses tras la inyección. En algunos pacientes, el efecto se observó hasta 5 meses (véase la sección «Farmacodinámica»).

Arrugas periorbitales laterales

La dosis recomendada es de 30 U (60 U si se inyecta en ambos lados, 0,30 ml de la solución reconstituida) de toxina botulínica tipo A, administrada por vía intramuscular en cada uno de los 3 sitios: 10 U (0,05 ml de la solución reconstituida) en cada punto.

La aguja durante la inyección debe dirigirse con un ángulo de 20-30° respecto a la superficie de la piel. Todas las inyecciones deben realizarse en la parte externa del músculo orbicular del ojo (m. orbicularis oculi) y lo suficientemente alejadas del borde óseo de la órbita (aproximadamente 1-2 cm), como se muestra en la Fig. 2.

Los puntos de referencia anatómicos son más fáciles de identificar mediante inspección y palpación si el paciente sonríe al máximo. Para prevenir la aparición de una sonrisa asimétrica, deben evitarse las inyecciones en los músculos cigomático mayor y cigomático menor (m. zygomaticus major y m. zygomaticus minor).

Información general

Si el tratamiento resulta ineficaz o si el efecto disminuye con inyecciones repetidas, deben considerarse métodos alternativos de tratamiento. En caso de ausencia de efecto tras la primera administración del medicamento, pueden tomarse las siguientes medidas:

• Analizar las causas de la ineficacia, por ejemplo, inyecciones en músculos incorrectos, técnica de inyección inadecuada, formación de anticuerpos neutralizantes;
• Reevaluar la necesidad del tratamiento con toxina botulínica tipo A.

Estudios clínicos han demostrado que el efecto del tratamiento de arrugas glabulares dura hasta 24 meses tras la inyección y hasta 8 ciclos repetidos de tratamiento, y en arrugas periorbitales laterales, hasta 12 meses y hasta 5 ciclos repetidos de tratamiento.

Niños. No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia del uso de la toxina botulínica tipo A para el tratamiento de arrugas glabulares moderadas a severas o arrugas periorbitales laterales en personas menores de 18 años.

Vía de administración

Para el tratamiento de arrugas glabulares y periorbitales laterales moderadas a severas, Dysport® se reconstituye con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para obtener una solución que contenga 200 U de toxina botulínica tipo A por 1 ml (véase la tabla 9, 10).

Dysport® se administra mediante inyección intramuscular, como se describió anteriormente.

Niños.

La información sobre el uso del medicamento Dysport® en niños se indica en la sección «Vía de administración y dosis» según cada indicación, así como en la sección «Características de uso».

Dysport® está indicado para el tratamiento sintomático de la espasticidad focal de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral desde los 2 años de edad y de la deformidad dinámica en equino causada por espasticidad focal, en niños desde los 2 años de edad con parálisis cerebral (exclusivamente en centros especializados con personal adecuadamente capacitado).

Sobredosificación.

La administración de dosis elevadas del medicamento puede provocar una parálisis neuromuscular distante y profunda. La sobredosificación puede aumentar el riesgo de que la neurotoxina entre en la circulación sistémica, lo que puede causar complicaciones relacionadas con los síntomas de intoxicación botulínica oral (por ejemplo, disfagia y disfonía). En caso de parálisis de los músculos respiratorios, debe realizarse ventilación artificial. Se recomienda terapia de soporte general. En caso de sobredosificación, el paciente debe evaluarse para detectar signos de debilidad muscular excesiva o parálisis muscular. Si es necesario, debe iniciarse un tratamiento sintomático.

Los síntomas de sobredosificación pueden no manifestarse inmediatamente tras la inyección. En caso de inyección accidental o ingestión oral, el paciente debe mantenerse bajo observación médica durante varias semanas debido al posible desarrollo de síntomas de debilidad muscular excesiva o parálisis muscular.

Reacciones adversas

Se han notificado reacciones adversas provocadas por la diseminación del efecto de la toxina más allá del lugar de inyección (debilidad muscular aumentada, disfagia, aspiración/ neumonía por aspiración, dolor musculoesquelético, rigidez musculoesquelética, y en casos muy raros, resultado letal (ver sección «Precauciones de uso»)). También se han notificado reacciones de hipersensibilidad durante el período poscomercialización.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante estudios controlados con placebo tras una sola administración del medicamento se determinó según los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida.

En pacientes tratados por diversas indicaciones, incluyendo blefaroespasmo, espasmo hemifacial, tortícolis espasmódica, espasticidad debida a parálisis cerebral o accidente cerebrovascular/ traumatismo craneoencefálico, e hiperhidrosis axilar, se observaron las siguientes reacciones adversas (ver tabla 16).

Tabla 16

Clase de órganos/sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema nervioso	Raro	Amiotrofia neuralgica
De la piel y tejidos subcutáneos	Infrecuente	Prurito
	Raro	Erupción cutánea
Alteraciones generales y en el sitio de administración	Frecuente	Astenia, fatiga, enfermedad tipo gripal, reacciones en el sitio de administración (dolor, formación de equimosis, prurito, hinchazón)

Frecuencia de reacciones adversas específicas por cada indicación

Se han registrado reacciones adversas relacionadas con indicaciones individuales (ver tablas 17-26).

Espasticidad focal de las extremidades superiores en adultos

Tabla 17

Clase de órganos o sistemas corporales	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del aparato gastrointestinal	No frecuente	Disfagia*
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente	Debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades

* La frecuencia de aparición de disfagia se determinó a partir de datos combinados de estudios abiertos. La disfagia no se observó durante los estudios doble ciego con el medicamento para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en adultos.

Espasticidad focal de las extremidades inferiores en adultos

Tabla 18

Clase de órganos del sistema	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Disfagia
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente	Debilidad muscular, mialgia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Frecuente	Astenia, fatiga, enfermedad tipo gripe, reacciones en el sitio de administración (dolor, formación de moretones, erupción cutánea, prurito)
Lesiones, envenenamientos y complicaciones debidas a procedimientos	Frecuente	Caídas

Deformidad equina dinámica causada por espasticidad focal debido a parálisis cerebral en niños a partir de los 2 años de edad

Tabla 19

Clase de órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente	Mialgia, debilidad muscular
Alteraciones renales y de las vías urinarias	Frecuente	Incontinencia urinaria
Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuente	Enfermedad similar a la gripe, reacciones en el lugar de administración (dolor, enrojecimiento, formación de hematomas, etc.), alteración de la marcha, fatiga
	No frecuente	Astenia
Lesiones, envenenamientos y complicaciones provocadas por procedimientos	Frecuente	Caídas

Espasticidad focal de las extremidades superiores en niños con parálisis cerebral a partir de los 2 años de edad

Tabla 20

Clase de órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa al medicamento
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo	Frecuente	Debilidad muscular, dolor en la extremidad
	Poco frecuente	Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración	Frecuente	Síndrome tipo influenza, astenia, fatiga, formación de equimosis en el sitio de inyección
	Poco frecuente	Exantema en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, erupción cutánea en el sitio de inyección, hinchazón del sitio de inyección
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Exantemas cutáneos

Tortícolis espástica

Tabla 21

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema nervioso	Frecuente	Dolor de cabeza, mareo, parálisis de los músculos faciales
De los órganos de la visión	Frecuente	Visión borrosa, disminución de la agudeza visual
	Infrecuente	Diplopía, ptosis
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Frecuente	Disfonía, disnea
	Raro	Aspiración
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Disfagia, sequedad de boca
	Infrecuente	Náuseas
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Debilidad muscular
	Frecuente	Dolor en el cuello, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en extremidades, rigidez musculoesquelética
	Infrecuente	Atrofia muscular, alteración de la función de la mandíbula

La aparición de disfagia depende de la dosis y se observa más frecuentemente tras la inyección en el músculo esternocleidomastoideo. Se debe seguir una dieta adecuada hasta la desaparición de los síntomas. Habitualmente, estas reacciones adversas desaparecen entre dos y cuatro semanas.

Blefarospasmo y espasmo hemifacial

Tabla 22

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema nervioso	Frecuente	Parálisis de los músculos de la mímica facial
	Infrecuente	Parálisis del nervio craneal VII
De los órganos de la visión	Muy frecuente	Ptosis
	Frecuente	Diplopía, sequedad ocular, lagrimeo excesivo
	Raro	Oftalmoplejía
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Edema de párpado
	Raro	Entropión

Los efectos adversos pueden producirse como consecuencia de inyecciones profundas o incorrectas del medicamento Dysport®, que pueden paralizar temporalmente grupos musculares adyacentes.

Hiperhidrosis de las axilas

Tabla 23

Clase de órganos o sistemas corporales	Frecuencia	Reacción adversa
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Sudoración compensatoria

Arrugas glabulares leves a moderadas

Tabla 24

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de cabeza
	Frecuente	Parálisis temporal de la cara (debido a parálisis temporal de los músculos faciales en las zonas proximales de inyección, predominantemente caracteriza parálisis aguda)
	Infrecuente	Mareo
De los órganos de la visión	Frecuente	Asthenopia, ptosis palpebral, hinchazón de los párpados, lagrimeo excesivo, sequedad ocular, calambres musculares (contracciones musculares alrededor de los ojos)
	Infrecuente	Alteraciones visuales, visión borrosa, diplopía
	Raro	Alteraciones del movimiento ocular
De la piel y tejidos subcutáneos	Infrecuente	Prurito, erupción cutánea
	Raro	Urticaria
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Reacciones en el sitio de inyección (enrojecimiento, hinchazón, irritación, erupción, prurito, paraste­sia, dolor, molestia, escozor y formación de hematomas)
Del sistema inmunitario	Infrecuente	Hipersensibilidad

Arrugas periorbitarias laterales moderadas y marcadas

Tabla 25

Clase del sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema nervioso	Frecuente	Dolor de cabeza, parálisis facial temporal (como resultado de parálisis temporal de los músculos faciales en las áreas proximales de las inyecciones)
Del órgano de la visión	Frecuente Raro	Ptosis palpebral, hinchazón de los párpados Secreción ocular
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Frecuente	Reacciones en el sitio de inyección (por ejemplo, hematoma, hinchazón, picazón)

Período poscomercialización

Tabla 26

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Del sistema inmunitario	No conocida	Hipersensibilidad
Del sistema nervioso	No conocida	Hipoestesia
Del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo	No conocida	Atrofia muscular

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Polvo (frasco no abierto)

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 y 8 °C. No congelar.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Solución preparada

La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, si el método de preparación de la solución no excluye el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe administrarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del período de validez durante su uso y de las condiciones de almacenamiento antes de su utilización.

Envase.

300 U:

Polvo para solución inyectable en un frasco de vidrio de 3 ml, tapado con tapón de goma, cerrado con una tapa de aluminio y protegido con una tapa de seguridad «flip-off»; 1 frasco con polvo en caja de cartón.

500 U:

Polvo para solución inyectable en un frasco de vidrio de 3 ml, tapado con tapón de goma, cerrado con una tapa de aluminio y protegido con una tapa de seguridad «flip-off»; 1 frasco con polvo en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

IPSEN BIOPHARM LIMITED / IPSEN BIOPHARM LIMITED.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM / ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, REINO UNIDO.

Titular del registro.

IPSEN PHARMA / IPSEN PHARMA.

Domicilio del titular del registro.

65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France / 65, avenida Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, Francia.