Диметилфумарат-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Диметилфумарат-Виста (Dimethylfumarate-Vista)

Состав:

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата;

вспомогательные вещества:

ядро мини-таблеток: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

покрытие, органический слой: водная суспензия с изопропиловым спиртом, состоящая из метакрилатного сополимера (тип А), изопропилового спирта, натрия лаурилсульфата, триэтилцитрата;

покрытие, водный слой: водная суспензия, состоящая из метакрилатного сополимера (тип А), Твина 80, натрия лаурилсульфата, талька, симетикона, триэтилцитрата, диоксида кремния.

Состав твердой желатиновой капсулы, содержащей 25 мини-таблеток: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), индигокармин FCF (Е 133).

Состав чернил: шеллак, оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), гидроксид аммония (Е 527).

Лекарственная форма. Капсулы с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

120 мг: капсула (размер 0) с белым корпусом и светло-зеленой крышечкой, на корпусе радиально нанесено «DFT 120». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки;

240 мг: капсула (размер 0) со светло-зеленым корпусом и крышечкой, на корпусе радиально нанесено «DFT 240». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты. Диметилфумарат. Код АТХ L04AX07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного производного

2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит — монометилфумарат — значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счёт подавления профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и смещения в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях III фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30 % от исходного уровня в течение первого года с последующим достижением плато).

Фармакокинетика

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит — монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита — монометилфумарата. Фармакокинетические данные были получены у субъектов с рассеянным склерозом, а также у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (T_max) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твёрдые капсулы препарата Диметилфумарат-Віста содержат микротаблетки, защищённые энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средняя пиковая концентрация (C_max) у пациентов с рассеянным склерозом составляла 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 час×мг/л. В целом C_max и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём у пациентов с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приёма препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывал влияния на профиль безопасности препарата (увеличение медианы C_max составило 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двукратном и трёхкратном приёме).

Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи для лучшей переносимости побочных реакций (приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта).

Распределение

Ожидаемый объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40 %.

Биотрансформация

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причём менее 0,1 % дозы выводится в виде неизменённого диметилфумарата с мочой. Изначально он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровообращения. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с выделением CO₂ как основного пути элиминации.

Экскреция

Выделение СО₂ с выдыхаемым воздухом является основным путём элиминации диметилфумарата, составляющим 60 % дозы. Элиминация почками и с калом является вторичным путём элиминации и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно.

Период полувыведения (Т_½) монометилфумарата короткий (приблизительно 1 час), и через

24 часа в крови большинства пациентов он не обнаруживается. Накопления неизменённого диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании результатов дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела является основной ковариатой влияния (по C_max и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, оценивавшиеся в клинических исследованиях.

Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась.

Дети

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n=21). Фармакокинетика диметилфумарата у подростковых пациентов была такой же, как у взрослых (C_max: 2,00±1,29 мг/л; AUC_{0–12 ч}: 3,62 ± 1,16 час×мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 час×мг/л).

Почечная недостаточность

Поскольку выведение с мочой является вторичным путём выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % от введённой дозы, оценка фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

Нарушение функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени не проводилась.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Диметилфумарат-Виста показано для лечения взрослых и детей в возрасте от 13 лет с ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоопухолевые, иммуносупрессивные или кортикостероидные препараты

Исследования применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводились, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Совместное кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Вакцины

Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может рассматриваться во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (всего участвовало 71 пациент с ремиттирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших

240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение не менее 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение не менее 3 месяцев (n = 33), была установлена сопоставимая иммунная ответная реакция (определяемая как ≥ двукратное повышение титра по сравнению с титром до предыдущей вакцинации) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточный независимый антиген) различался в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определяемый как увеличение уровня титра антител к трём вакцинам в 4 раза, был достигнут меньшим числом пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококка серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона.

Отсутствуют клинические данные о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, получающим лекарственное средство Диметилфумарат-Виста. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому их не следует применять пациентам, получающим препарат Диметилфумарат-Виста, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск её проведения.

Другие производные фумаровой кислоты

При применении препарата Диметилфумарат-Виста следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450, а также при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата с белками плазмы крови.

Влияние других веществ на диметилфумарат

В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, применяемые для лечения рассеянного склероза (интерферон бета-1а внутримышечно и ацетат глатирамера), не взаимодействовали с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль.

Данные исследований на здоровых добровольцах позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквиваленте) в лекарственной форме без кишечнорастворимого покрытия за 30 минут до применения диметилфумарата в течение 4 дней и в течение 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны учитываться до одновременного применения с диметилфумаратом у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось.

Одновременная терапия диметилфумаратом с нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции»).

Умеренное потребление алкоголя не влияло на терапевтическое действие диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Потребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) следует избегать в течение часа после применения лекарственного средства Диметилфумарат-Виста, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций.

Влияние диметилфумарата на другие вещества

Исследования in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р450 не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными оральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявило каких-либо значимых изменений в экспозиции. Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились; влияние диметилфумарата на их действие не ожидается.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Кровь / лабораторные анализы

Функция почек

Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, а затем каждые 6–12 месяцев в соответствии с клиническими показаниями.

Функция печени

Применение диметилфумарата может вызывать индуцированное лекарственными средствами повреждение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥3 верхнего предела нормы) и повышение общего уровня билирубина (≥2 верхнего предела нормы). Нарушения функции печени могут возникать сразу после начала применения препарата, через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Лимфоциты

У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиваться лимфопения. Перед началом лечения диметилфумаратом следует провести полный анализ крови, включая количество лимфоцитов. Если выявлено снижение количества лимфоцитов ниже нормы, необходимо провести тщательную оценку возможных причин до начала лечения диметилфумаратом.

Влияние диметилфумарата не изучалось у пациентов, имевших сниженное количество лимфоцитов в начале применения препарата, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10⁹/л).

После начала терапии полный анализ крови, включая количество лимфоцитов, должен проводиться каждые 3 месяца.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с лимфопенией из-за повышенного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), и соблюдать следующие рекомендации:

у пациентов с количеством лимфоцитов < 0,5×10⁹/л, сохраняющимся более 6 месяцев, следует рассмотреть необходимость прерывания применения препарата;
у пациентов со стойким умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов от ≥ 0,5 ×10⁹/л до < 0,8 × 10⁹/л в течение более 6 месяцев следует проводить оценку соотношения пользы и риска лечения диметилфумаратом;
пациентам с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определённой лабораторией, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут дополнительно увеличить индивидуальный риск развития ПМЛ (см. раздел о ПМЛ ниже).

Подсчёт количества лимфоцитов следует проводить регулярно до нормализации показателя. После нормализации количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о возобновлении лечения диметилфумаратом после его прекращения должно основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом применения лекарственного средства Диметилфумарат-Віста должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клинической подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при длительной лимфопении средней и тяжелой степени. ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу.

Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Длительная лимфопения средней и тяжелой степени повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключить у пациентов с лёгкой лимфопенией.

Дополнительные факторы, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ на фоне лимфопении:

продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна;
значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
предыдущая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и, если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, указывают на ПМЛ.

При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приёма диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечёткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.

Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать свою семью или ухаживающих о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность тестирования на антитела к JCV в сыворотке крови не изучалось у пациентов, получавших диметилфумарат. Также следует отметить, что отрицательный тест на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности заражения инфекцией JCV.

Если у пациента развилась ПМЛ, приём диметилфумарата необходимо полностью прекратить.

Предыдущее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при смене терапии с других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможное влияние предыдущей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат.

Случаи ПМЛ возникали у пациентов, ранее лечившихся натализумабом, для которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения применения натализумаба, могут протекать без лимфопении. Кроме того, большинство подтверждённых случаев ПМЛ при применении диметилфумарата произошли у пациентов с проведённым предыдущим иммуномодулирующим лечением.

При смене терапии, модифицирующей заболевание, на диметилфумарат следует учитывать Т_½ и механизм действия других препаратов, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, одновременно снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется проводить полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения.

Тяжёлая почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не изучался у пациентов с тяжёлой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует с осторожностью применять препарат у этой группы пациентов.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

Диметилфумарат не изучался у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует с осторожностью применять препарат у этой группы пациентов.

Приливы

Во время клинических исследований у 34 % пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как лёгкая или умеренно тяжёлая. Данные исследований указывают на то, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих от приливов. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения.

Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались серьёзные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасными для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть информированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом в пострегистрационных наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отёк, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут также возникать в любое время в период лечения, они могут быть серьёзными и угрожающими жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии, и не возобновлять лечение.

Инфекции

В III фазе плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что частота случаев инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьёзных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, принимавших диметилфумарат, и плацебо соответственно. Однако из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата, если у пациента развилась серьёзная инфекция, следует прекратить применение препарата. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, принимающие препарат Диметилфумарат-Віста, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьёзными инфекциями не должны начинать лечение препаратом Диметилфумарат-Віста, пока инфекции не будут вылечены.

У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8×10⁹/л или < 0,5×10⁹/л не наблюдалось увеличения частоты серьёзных инфекций. Если терапия продолжается при наличии средней или тяжёлой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ.

Инфекции герпес-зостер

При применении диметилфумарата зарегистрированы случаи инфекций герпес-зостер. Большинство случаев были несерьёзными, однако сообщалось о серьёзных случаях, включая диссеминированный герпес-зостер, герпес-зостер с поражением глаз и полости рта, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит, герпесвирусный менингомиелит.

Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего лишая, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий лишай, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьёзными инфекциями до их излечения.

Начало лечения

Лечение препаратом Диметилфумарат-Віста следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом имеют важное значение для предотвращения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром, как правило, обратим. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминокацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышения уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При необъяснимых симптомах следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.

Вспомогательные вещества

Соединения натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Пропиленгликоль

Лекарственное средство Диметилфумарат-Віста содержит пропиленгликоль, который может вызывать симптомы, схожие с теми, что возникают при употреблении алкоголя.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Доступен умеренный объём данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 исходов беременности), основанный на регистре беременностей и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В регистре беременностей было зарегистрировано 289 проспективно собранных исходов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, подвергшихся воздействию диметилфумарата. Согласно данным, собранным в регистре беременностей, средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составляла 4,6 гестационных недель с ограниченным воздействием после шестой недели беременности (исходы у 44 беременных). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на врождённые пороки развития или фето-/неонатальную токсичность по сравнению с общей популяцией. Риск длительного воздействия диметилфумарата или воздействия на более поздних сроках беременности неизвестен.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Применение лекарственного средства Диметилфумарат-Віста в период беременности не рекомендуется.

Препарат может быть назначен в период беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорождённых / младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Диметилфумарат-Віста должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребёнка.

Фертильность

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Лекарственное средство Диметилфумарат-Віста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать или жевать, поскольку энтерорастворимое покрытие микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозировка

Начальная доза препарата составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы — 240 мг 2 раза в сутки.

Если пациент пропустил приём дозы, удвоенную дозу принимать не следует. Пропущенную дозу можно принять только в том случае, если интервал между дозами составляет 4 часа. В противном случае пациент должен дождаться следующей запланированной дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может уменьшить вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендуемую поддерживающую дозу — 240 мг 2 раза в сутки. Препарат Диметилфумарат-Віста следует принимать во время приёма пищи. У пациентов, у которых могут возникать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата приняла участие ограниченная группа пациентов в возрасте от 55 лет. Кроме того, в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата у пожилых и молодых пациентов. С учётом механизма действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при его применении у пациентов пожилого возраста.

Почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не изучался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. На основании данных клинических фармакологических исследований, коррекция дозы у этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжёлой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

Дети

Дозировка одинакова для взрослых и детей в возрасте от 13 лет.

Данные по применению у детей в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата.

Лечение. Не существует известных терапевтических вмешательств, направленных на усиление элиминации диметилфумарата, неизвестны и антидоты. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются приливы (35 %) и желудочно-кишечные расстройства (т.е. диарея (14 %), тошнота (12 %), боль в животе (10 %), боль в верхней части живота (10 %)). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще возникают в начале терапии (в основном в течение первого месяца).

У таких пациентов эти явления могут периодически продолжать возникать во время лечения диметилфумаратом.

Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению лечения, являются приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %).

В клинических исследованиях фаз 2 и 3 с участием плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследований в общей сложности 2513 пациентов получали диметилфумарат в течение периодов до 12 лет с общей экспозицией, эквивалентной 11 318 человек-годам. Всего 1169 пациентов получали лечение диметилфумаратом не менее 5 лет, а 426 пациентов — не менее 10 лет. Опыт неконтролируемых клинических исследований согласуется с опытом плацебо-контролируемых клинических исследований.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, возникавшие в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и спонтанных сообщений, представлены в таблице ниже.

Частота возникновения побочных реакций указана в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

Системно-органный класс MedDRA	Побочная реакция	Частотная категория
Инфекции и инвазии	гастроэнтерит	часто
	прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)	частота неизвестна
	герпес зостер	частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	лимфопения	часто
	лейкопения	часто
	тромбоцитопения	редко
Со стороны иммунной системы	гиперчувствительность	редко
	анафилаксия	частота неизвестна
	одышка	частота неизвестна
	гипоксия	частота неизвестна
	гипотензия	частота неизвестна
	ангионевротический отек	частота неизвестна
Со стороны нервной системы	ощущение жжения	часто
Со стороны сосудов	приливы	очень часто
Со стороны сосудов	прилив жара	часто
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	ринорея	неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	очень часто
	тошнота	очень часто
	боль в верхней части живота	очень часто
	боль в животе	очень часто
	рвота	часто
	диспепсия	часто
	гастрит	часто
	нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение уровня АСТ	часто
	повышение уровня АЛТ	часто
	лекарственное повреждение печени	частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	зуд	часто
	высыпания	часто
	эритема	часто
	облысение	часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	протеинурия	часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	ощущение жара	часто
Лабораторные и инструментальные данные	кетонурия	очень часто
	альбуминурия	часто
	снижение количества лейкоцитов	часто

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущения приливов обычно описываются как прилив крови или прилив жара, однако могут включать в себя и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих приливы, эти явления могут проявляться периодически в ходе терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом у 3 % пациентов, принимавших диметилфумарат, лечение было прекращено из-за приливов. Частота случаев приливов тяжелой степени тяжести, характеризующихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут проявляться периодически в ходе терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта пациентами оценивалась как лёгкая или средняя. У 4 % пациентов, принимавших диметилфумарат, лечение было прекращено из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьёзных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Функция печени

На основании данных плацебо-контролируемых исследований у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, принимавших диметилфумарат по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы было зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом прекращали из-за повышения печеночных трансаминаз в < 1 % случаев. Данное прекращение лечения было сопоставимым у пациентов, получавших диметилфумарат и плацебо.

Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях. При применении диметилфумарата в пострегистрационный период были зафиксированы повышение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), исчезнувшие после прекращения лечения.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5×10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, принимавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2×10⁹/л наблюдалось у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, и не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41 % пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определенную в этих исследованиях как < 0,91 × 10⁹/л).

Легкая лимфопения (количество от ≥0,8×10⁹/л до <0,91×10⁹/л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов от ≥ 0,5×10⁹/л до < 0,8×10⁹/л), сохранявшаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжелая лимфопения (количество <0,5×10⁹/л), сохранявшаяся не менее шести месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов. У большинства пациентов с тяжелой лимфопенией количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5×10⁹/л при продолжении терапии.

Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) уровень CD4+ Т-клеток умеренно (количество от ≥ 0,2×10⁹/л до < 0,4×10⁹/л) или значительно (< 0,2×10⁹/л) снижался соответственно у 37 % или у 6 % пациентов, тогда как CD8+ Т-клетки чаще снижались у 59 % пациентов при количестве < 0,2×10⁹/л и у 25 % пациентов при количестве < 0,1×10⁹/л.

В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже НГН, проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов до НГН.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщали о случаях инфицирования вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5×10⁹/л в течение 3,5 лет) со смертельным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от > 0,5×10⁹/л до < НГН, как определено в лабораторных стандартах).

В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1×10⁹/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 ×10⁹/л) и более коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от < 0,5 ×10⁹/л до < НГН). Таким образом, у этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет.

Инфекции опоясывающего герпеса

Сообщали о случаях инфицирования опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдался один или несколько случаев опоясывающего герпеса, из которых 42 % были легкими, 55 % — умеренными, а 3 % — тяжелыми.

Начало действия первой дозы диметилфумарата варьировало примерно от 3 месяцев до 10 лет. У четырех пациентов наблюдались побочные реакции, которые были обратимыми.

У большинства больных, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже НГН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса были несерьезными и исчезали после лечения. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов (АКЛ) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговых наблюдениях. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8×10⁹/л до 0,5×10⁹/л) или тяжелая (от < 0,5×10⁹/л до 0,2×10⁹/л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели мочевых кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий данного явления. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения по сравнению с исходным уровнем через 2 года составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровни паратгормона щитовидной железы увеличились у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров остались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Дети

В 96-недельном открытом рандомизированном активном контролируемом исследовании дети с рассеянным склерозом (n = 7 в возрасте от 10 до менее чем 13 лет и n = 71 в возрасте от 13 до менее чем 18 лет) получали 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки в течение последующего периода лечения. Профиль безопасности у педиатрических пациентов оказался схожим с тем, который ранее наблюдался у взрослых пациентов. Дизайн педиатрического клинического исследования отличался от плацебо-контролируемых клинических исследований для взрослых. Таким образом, нельзя исключить вклад дизайна клинических исследований в численные различия побочных реакций между детьми и взрослыми пациентами. Расстройства желудочно-кишечного тракта, а также расстройства дыхания, грудной клетки и средостения, а также такие побочные реакции, как головная боль и дисменорея, чаще (≥ 10 %) наблюдались у детей, чем у взрослых. Эти побочные реакции были зарегистрированы в следующих процентах у педиатрических пациентов:

головная боль наблюдалась у 28 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 36 % пациентов, получавших интерферон бета-1а;
сообщалось о желудочно-кишечных расстройствах у 74 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 31 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них наиболее часто сообщалось о боли в животе и рвоте при применении диметилфумарата;
респираторные, торакальные и средостеночные расстройства были зарегистрированы у 32 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 11 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них при применении диметилфумарата наиболее часто сообщалось о боли в ротоглотке и кашле;
сообщалось о дисменорее у 17 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 7 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.

В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании с участием педиатрических пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг дважды в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг дважды в сутки в течение оставшегося периода лечения; n = 22), с последующим 96-недельным продолжением исследования (240 мг дважды в сутки; n = 20), профиль безопасности оказался аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной пачке (для дозировки 120 мг).

По 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной пачке (для дозировки 240 мг).

Категория отпуска. По рецепту.

Производители

Синтон Чили Лтда.

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности

Эль Кастаньо № 145, Лампа, Сантьяго, 0000, Чили.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.