Dimetilfumarato-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Dimetilfumarato-Vista (Dimethylfumarate-Vista)

Composizione:

principio attivo: dimetilfumarato;

1 capsula a rilascio modificato contiene 120 mg o 240 mg di dimetilfumarato;

eccipienti:

nucleo della mini-compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento, strato organico: sospensione acquosa con alcol isopropilico, costituita da copolimero di metacrilato (tipo A), alcol isopropilico, laurilsolfato sodico, trietilcitrato;

rivestimento, strato acquoso: sospensione acquosa, costituita da copolimero di metacrilato (tipo A), Tween 80, laurilsolfato sodico, talco, simeticone, trietilcitrato, biossido di silicio.

Composizione della capsula rigida in gelatina contenente 25 mini-comprimate: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), blu brillante FCF (E 133).

Composizione dell'inchiostro: lacca, ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole (E 1520), idrossido di ammonio (E 527).

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio modificato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

120 mg: capsula (dimensione 0) con corpo bianco e cappuccio verde chiaro, con la stampa radiale «DFT 120» sul corpo. Contenuto della capsula: mini-comprimate bianche;

240 mg: capsula (dimensione 0) con corpo e cappuccio verde chiaro, con la stampa radiale «DFT 240» sul corpo. Contenuto della capsula: mini-comprimate bianche.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori. Dimetilfumarato. Codice ATC L04A X07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione terapeutico del dimetilfumarato nella sclerosi multipla non è completamente noto. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'effetto farmacodinamico del dimetilfumarato è principalmente dovuto all'attivazione del fattore di trascrizione nucleare (derivato eritroide) 2 (Nrf2). È stato dimostrato che il dimetilfumarato attiva i geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio, NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]).

Effetto sul sistema immunitario

Negli studi preclinici e clinici il dimetilfumarato ha dimostrato un'azione antinfiammatoria e immunomodulante. È stato inoltre dimostrato che il dimetilfumarato e il suo metabolita principale, il monometilfumarato, riducono significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il successivo rilascio di citochine proinfiammatorie in risposta a stimoli infiammatori. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetilfumarato ha influenzato il fenotipo dei linfociti inibendo i profili di citochine proinfiammatorie (TH1, TH17) e spostando la produzione verso un profilo antiinfiammatorio (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato un'attività terapeutica in diversi modelli di danno infiammatorio e neuroinfiammatorio. In uno studio di fase III su pazienti con sclerosi multipla, dopo il trattamento con dimetilfumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti (in media circa il 30% rispetto ai valori iniziali durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del dimetilfumarato è stata studiata sia in pazienti con sclerosi multipla che in volontari sani. Dopo somministrazione orale, il dimetilfumarato subisce un rapido idrolisi presistemico mediato dagli esterasi e si trasforma nel suo metabolita principale, il monometilfumarato, che possiede anch'esso attività farmacologica. Poiché il dimetilfumarato non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale, tutti i parametri farmacocinetici sono determinati per il suo metabolita attivo, il monometilfumarato. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti sia in soggetti con sclerosi multipla che in volontari sani.

Absorbimento

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometilfumarato è di 2-2,5 ore. Poiché le capsule a rilascio gastroresistente del medicinale Dimetilfumarato-Vista contengono microtavole rivestite con un rivestimento enterosolubile, l'assorbimento avviene solo dopo l'evacuazione dallo stomaco (solitamente entro meno di 1 ora). Dopo somministrazione alla dose di 240 mg due volte al giorno con il cibo, la concentrazione massima media (Cmax) nei pazienti con sclerosi multipla è stata di 1,72 mg/l e l'area sotto la curva (AUC) totale è stata di 8,02 ore×mg/l. In generale, Cmax e AUC aumentano in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 120 a 360 mg). La somministrazione in pazienti con sclerosi multipla di due dosi di 240 mg con un intervallo di 4 ore nell'ambito di una terapia tre volte al giorno è associata a una minima cumulazione del monometilfumarato nel sangue e non ha influenzato il profilo di sicurezza del medicinale (l'aumento della mediana di Cmax è stato del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno (1,72 mg/l e 1,93 mg/l rispettivamente con somministrazione due e tre volte al giorno).

L'assunzione del medicinale con il cibo non influenza la concentrazione di dimetilfumarato nel sangue. Il dimetilfumarato deve essere assunto con il cibo per una migliore tollerabilità degli effetti indesiderati (flush o effetti indesiderati gastrointestinali).

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato varia da 60 a 90 l. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è generalmente compreso tra il 27 e il 40%.

Biotrasformazione

Nell'uomo il dimetilfumarato è ampiamente metabolizzato, con meno dello 0,1% della dose escreta invariato nelle urine. Inizialmente viene metabolizzato dagli esterasi nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il metabolismo successivo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). In uno studio con dose di 240 mg di dimetilfumarato marcato con 14C, è stato determinato che il glucosio è il principale metabolita nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti sono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometilfumarato. Il metabolismo successivo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici con liberazione di CO2 come via principale di eliminazione.

Eliminazione

L'esalazione di CO2 rappresenta la via principale di eliminazione del dimetilfumarato, pari al 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale costituiscono vie secondarie di eliminazione, pari rispettivamente al 15,5% e allo 0,9% della dose.

Il periodo di dimezzamento (T½) del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e dopo 24 ore non è più rilevabile nel sangue nella maggior parte dei pazienti. Non si verifica accumulo né di dimetilfumarato né di monometilfumarato con l'uso ripetuto di dimetilfumarato in regime terapeutico.

Linearità

La concentrazione di dimetilfumarato aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo da 120 a 360 mg, sia dopo singola somministrazione che dopo somministrazione ripetuta.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Sulla base dei risultati dell'analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata di influenza (su Cmax e AUC) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, ma non influenza i parametri di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici.

Età e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.

Pediatria

Il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno è stato valutato in uno studio aperto non controllato su un numero limitato di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n=21). La farmacocinetica del dimetilfumarato nei pazienti adolescenti è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 ore×mg/l, corrispondente all'AUC totale giornaliera di 7,24 ore×mg/l).

Insufficienza renale

Poiché l'eliminazione renale rappresenta una via secondaria di eliminazione del dimetilfumarato e costituisce meno del 16% della dose somministrata, non è stata effettuata una valutazione della farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.

Disfunzione epatica

Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono metabolizzati dagli esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, non è stata effettuata una valutazione della farmacocinetica in soggetti con alterazioni della funzione epatica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Dimetilfumarato-Vista è indicato per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 13 anni di età con sclerosi multipla recidivante-remittente.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali antineoplastici, immunosoppressivi o corticosteroidi

Non sono stati condotti studi sull'uso del dimetilfumarato in combinazione con medicinali antineoplastici o immunosoppressori; pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante, a breve termine, di corticosteroidi per via endovenosa per la prevenzione delle ricadute nella sclerosi multipla, durante gli studi clinici con dimetilfumarato, non ha comportato un aumento clinicamente significativo dell'incidenza di infezioni.

Vaccini

La somministrazione contemporanea di vaccini inattivati, in conformità ai programmi nazionali di vaccinazione, può essere presa in considerazione durante la terapia con dimetilfumarato. In uno studio clinico (coinvolgente complessivamente 71 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente), nei pazienti trattati con

240 mg di dimetilfumarato due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33), è stata osservata una risposta immunitaria comparabile (definita come aumento di almeno due volte rispetto al titolo pre-vaccinazione) nei confronti dell'anatossina tetanica (antigene T-dipendente) e del vaccino coniugato polisaccaridico contro il meningococco di tipo C (neoantigene), mentre la risposta immunitaria ai diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico coniugato 23-valente (antigene indipendente dai linfociti T) è risultata variabile in entrambi i gruppi di trattamento. Un numero minore di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento ha raggiunto una risposta immunitaria positiva, definita come un aumento del titolo anticorpale di quattro volte rispetto ai livelli basali per tutti e tre i vaccini. Sono state osservate piccole differenze quantitative a favore dell'interferone non pegilato per quanto riguarda la risposta all'anatossina tetanica e al polisaccaride pneumococcico del sierotipo 3.

Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione di vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con il medicinale Dimetilfumarato-Vista. I vaccini vivi possono aumentare il rischio di malattie infettive e pertanto non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con Dimetilfumarato-Vista, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio della vaccinazione superi il rischio associato.

Altri derivati dell'acido fumarico

Durante il trattamento con Dimetilfumarato-Vista, deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri derivati dell'acido fumarico (per uso topico o sistemico).

Nell'uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi in vitro non è stato rilevato alcun potenziale rischio di inibizione o induzione degli enzimi del sistema del citocromo P450, né alcun effetto significativo sul trasportatore P-glicoproteina, né interferenze nel legame del dimetilfumarato e del monometilfumarato con le proteine plasmatiche.

Influenza di altre sostanze sul dimetilfumarato

Negli studi clinici è stato stabilito che i medicinali utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer) non interagiscono con il dimetilfumarato e non ne alterano il profilo farmacocinetico.

I dati degli studi condotti su volontari sani suggeriscono che le vampate associate al dimetilfumarato sono probabilmente mediate dalle prostaglandine. L'assunzione di acido acetilsalicilico in dose di 325 mg (o equivalente) in formulazione non rivestita con rivestimento enterosolubile, 30 minuti prima della somministrazione del dimetilfumarato, per 4 giorni e per 4 settimane rispettivamente, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere valutati prima della somministrazione concomitante con dimetilfumarato nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. L'uso prolungato (> 4 settimane) di acido acetilsalicilico non è stato studiato.

La terapia concomitante con dimetilfumarato e medicinali nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei o litio) può aumentare il potenziale di reazioni avverse renali e del sistema urinario (ad esempio proteinuria, vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il consumo moderato di alcol non ha influenzato l'efficacia terapeutica del dimetilfumarato e non è stato associato ad un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Tuttavia, si raccomanda di evitare il consumo di bevande alcoliche forti (con concentrazione alcolica superiore al 30% in volume) entro un'ora dalla somministrazione del medicinale Dimetilfumarato-Vista, poiché l'alcol potrebbe aumentare la frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali.

Influenza del dimetilfumarato su altre sostanze

Gli studi in vitro sulla possibile induzione degli enzimi del citocromo P450 non hanno evidenziato interazioni tra il dimetilfumarato e i contraccettivi orali. Uno studio in vivo sulla somministrazione concomitante di dimetilfumarato con contraccettivi orali combinati (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nell'esposizione. Non sono stati condotti studi sull'interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; non si prevede che il dimetilfumarato influenzi la loro efficacia.

Bambini

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti esclusivamente in pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego

Sangue / analisi di laboratorio

Funzionalità renale

Nel corso di studi clinici sono state osservate alterazioni di alcuni parametri della funzionalità renale in pazienti trattati con dimetilfumarato. Il significato clinico di tali alterazioni è sconosciuto. Si raccomanda di effettuare una valutazione della funzionalità renale (livelli di creatinina, azotemia, urea nel sangue e analisi generale delle urine) prima dell'inizio del trattamento, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi in base alle indicazioni cliniche.

Funzionalità epatica

L’uso del dimetilfumarato può causare danni epatici indotti da farmaci, inclusi l’aumento dei livelli degli enzimi epatici (≥3 volte il limite superiore della norma) e l’aumento del livello totale di bilirubina (≥2 volte il limite superiore della norma). Alterazioni della funzionalità epatica possono manifestarsi immediatamente dopo l’inizio del trattamento, dopo alcune settimane o più tardi. La scomparsa degli effetti indesiderati è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento con dimetilfumarato. Si raccomanda di valutare le aminotransferasi sieriche (ad esempio alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e il livello di bilirubina totale prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato e durante il trattamento, in base alle indicazioni cliniche.

Linfociti

Nei pazienti che assumono dimetilfumarato può svilupparsi linfopenia. Prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato deve essere effettuato un emocromo completo, compreso il conteggio dei linfociti. Se si riscontra un numero di linfociti inferiore alla norma, si deve completare una valutazione accurata delle possibili cause prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato.

L’effetto del dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti che all’inizio del trattamento presentavano già un numero ridotto di linfociti; pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con linfopenia grave (numero di linfociti < 0,5 × 109/l).

Dopo l’inizio della terapia, un emocromo completo, compreso il conteggio dei linfociti, deve essere effettuato ogni 3 mesi.

È necessario monitorare attentamente i pazienti con linfopenia a causa del rischio aumentato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e seguire le seguenti raccomandazioni:

• nei pazienti con numero di linfociti < 0,5x109/l per un periodo superiore a 6 mesi, si deve considerare la necessità di interrompere il trattamento con il medicinale;
• nei pazienti con riduzione moderata e persistente del numero assoluto di linfociti da ≥ 0,5 ×109/l a < 0,8 × 109/l per un periodo superiore a 6 mesi, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento con dimetilfumarato;
• nei pazienti con numero di linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN), determinato in laboratorio, si raccomanda un monitoraggio regolare del numero assoluto di linfociti. Si devono considerare ulteriori fattori che potrebbero aumentare ulteriormente il rischio individuale di sviluppare PML (vedere la sezione sulla PML più avanti).

Il conteggio dei linfociti deve essere effettuato regolarmente fino alla normalizzazione del valore. Dopo la normalizzazione del numero di linfociti e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione di riprendere il trattamento con dimetilfumarato dopo l’interruzione deve basarsi su una valutazione clinica.

Risonanza magnetica (RM)

Prima dell’inizio del trattamento con Dimetilfumarato-Vista deve essere eseguita una risonanza magnetica (RM), generalmente entro 3 mesi, che può essere utilizzata come riferimento. La necessità di ulteriori esami RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni nazionali e locali. L’RM può essere considerata parte di un monitoraggio più stretto nei pazienti con rischio aumentato di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). In caso di sospetto clinico di PML, si deve eseguire immediatamente un’RM a scopo diagnostico.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Casi di PML si sono verificati con l’uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarato, in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata. La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a gravi disabilità o esito letale.

Casi di PML si sono verificati con l’uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarato, in presenza di linfopenia (numero di linfociti inferiore al LIN). La linfopenia prolungata di grado moderato o grave aumenta il rischio di sviluppare PML con l’uso di dimetilfumarato, tuttavia questo rischio non può essere escluso nei pazienti con linfopenia lieve.

Ulteriori fattori che possono contribuire a un rischio aumentato di sviluppare PML in presenza di linfopenia:

• durata della terapia con dimetilfumarato. I casi di PML si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, sebbene la relazione precisa con la durata della terapia sia sconosciuta;
• riduzione significativa del numero di linfociti T CD4+ e in particolare CD8+, importanti per la difesa immunologica (vedere sezione «Effetti indesiderati»);
• terapie immunosoppressive o immunomodulanti precedenti (vedere sotto).

I medici devono esaminare i propri pazienti per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se questi sintomi sono tipici della sclerosi multipla o suggeriscono una possibile PML.

All’insorgenza dei primi segni o sintomi che suggeriscono una PML, si deve sospendere l’assunzione di dimetilfumarato e devono essere effettuati esami diagnostici appropriati, compresa la ricerca del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale (LCS) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR).

I sintomi tipici della PML sono variabili, si sviluppano nell’arco di giorni o settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o rigidità degli arti, visione offuscata, alterazioni del pensiero, disturbi della memoria e dell’orientamento, che portano a cambiamenti della personalità.

I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi che indicano una PML, poiché il paziente potrebbe non notarli. Ai pazienti si dovrebbe inoltre raccomandare di informare la famiglia o gli assistenti del proprio trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.

La PML può svilupparsi solo in presenza di infezione da JCV. Si deve considerare che l’impatto della linfopenia sull’accuratezza del test degli anticorpi anti-JCV nel siero non è stato studiato nei pazienti trattati con dimetilfumarato. Si deve inoltre notare che un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (con numero normale di linfociti) non esclude la possibilità di infezione da JCV.

Se un paziente sviluppa PML, l’assunzione di dimetilfumarato deve essere interrotta definitivamente.

Trattamento precedente con farmaci immunosoppressivi o immunomodulanti

Non sono stati condotti studi che valutino l’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale nel passaggio da altri farmaci al dimetilfumarato. È possibile che un precedente trattamento immunosoppressivo influenzi lo sviluppo di PML nei pazienti in trattamento con dimetilfumarato.

Casi di PML si sono verificati in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, per il quale il rischio di PML è noto. I medici devono essere consapevoli che i casi di PML che si verificano dopo la recente interruzione del natalizumab potrebbero non presentare linfopenia. Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di PML con dimetilfumarato si è verificata in pazienti con precedente trattamento immunomodulante.

Nel passaggio da una terapia modificante la malattia al dimetilfumarato, si devono considerare la semivita e il meccanismo d’azione degli altri farmaci per evitare un effetto immunologico additivo, riducendo al contempo il rischio di riattivazione della sclerosi multipla.

Si raccomanda di effettuare un emocromo completo prima dell’inizio del trattamento con dimetilfumarato e regolarmente durante la terapia.

Insufficienza renale ed epatica grave

Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica grave; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti.

Malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione

Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con malattie gastrointestinali in fase di acuta esacerbazione; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti.

Flush

Durante gli studi clinici, il flush è stato osservato nel 34% dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Nella maggior parte dei casi, l’intensità del flush è stata considerata lieve o moderata. I dati degli studi indicano che il flush associato al dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterosolubile può essere utile per i pazienti che soffrono di flush. In due studi su volontari sani, la frequenza e l’intensità del flush si sono ridotte nel corso del trattamento.

Durante gli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti trattati con dimetilfumarato sono stati osservati sintomi gravi di flush, risultato di possibili reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno portato all’ospedalizzazione dei pazienti. Medici e pazienti devono essere informati sulla possibile causa dello sviluppo di sintomi gravi di flush nei pazienti.

Reazioni anafilattiche

Sono stati riportati casi di anafilassi/reazione anafilattoide durante il trattamento con dimetilfumarato in osservazioni post-commercializzazione. I sintomi possono includere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzioni cutanee o orticaria. Il meccanismo dell’anafilassi indotta da dimetilfumarato è sconosciuto. Le reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento; possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere l’assunzione di dimetilfumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi, e non devono riprendere il trattamento.

Infezioni

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza di infezioni (60% rispetto al 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto al 2%) è risultata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e con placebo, rispettivamente. Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulanti del dimetilfumarato, se un paziente sviluppa un’infezione grave, si deve interrompere il trattamento. Per decidere se riprendere il trattamento, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio per il paziente. I pazienti che assumono Dimetilfumarato-Vista devono informare il medico di eventuali sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con Dimetilfumarato-Vista finché l’infezione non sia stata risolta.

Nei pazienti con numero di linfociti < 0,8×109/l o < 0,5×109/l non è stata osservata un’aumentata frequenza di infezioni gravi. Tuttavia, se la terapia prosegue in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non si può escludere il rischio di infezioni opportunistiche, inclusa la PML.

Infezioni da herpes zoster

Sono stati riportati casi di infezioni da herpes zoster durante l’uso di dimetilfumarato. La maggior parte dei casi è stata non grave, ma sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster con coinvolgimento oculare e orale, infezioni neurologiche da virus dell’herpes, meningoencefalite erpetica e meningomielite erpetica.

Queste reazioni avverse possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Si deve monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di herpes zoster, specialmente in presenza di linfocitopenia nei pazienti che assumono dimetilfumarato. In caso di comparsa di herpes zoster, si deve iniziare un trattamento adeguato. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con infezioni gravi fino alla loro guarigione.

Inizio del trattamento

Il trattamento con Dimetilfumarato-Vista deve essere avviato gradualmente per ridurre il rischio di sviluppare flush e reazioni avverse gastrointestinali.

Sindrome di Fanconi

Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l’uso di dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell’acido fumarico. La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l’interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono fondamentali per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni principali sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente associata a ipofosfatemia). Il peggioramento può includere sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In rari casi può verificarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina sierica e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, si deve considerare la sindrome di Fanconi e si devono effettuare esami appropriati.

Componenti ausiliari

Composti di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Propilenglicole

Il medicinale Dimetilfumarato-Vista contiene propilenglicole, che può causare sintomi simili a quelli dell’assunzione di alcol.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

È disponibile un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 esiti di gravidanza), basati su un registro di gravidanze e segnalazioni spontanee post-marketing. Nel registro di gravidanze sono stati registrati 289 esiti di gravidanza raccolti prospettivamente in pazienti con sclerosi multipla esposte al dimetilfumarato. I dati raccolti nel registro indicano che la durata media dell’esposizione al dimetilfumarato è stata di 4,6 settimane di gestazione, con esposizione limitata dopo la sesta settimana di gravidanza (esiti in 44 gravidanze). L’esposizione al dimetilfumarato in queste fasi precoci di gravidanza non indica malformazioni o tossicità fetale/neonatale rispetto alla popolazione generale. Il rischio di esposizione prolungata al dimetilfumarato o di esposizione in fasi successive della gravidanza è sconosciuto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Non si raccomanda l’uso del medicinale Dimetilfumarato-Vista durante la gravidanza.

Il medicinale può essere somministrato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti passino nel latte materno; pertanto, non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con Dimetilfumarato-Vista deve essere presa dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e il rischio per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto del dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati degli studi preclinici non suggeriscono che il dimetilfumarato possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale Dimetilfumarato-Vista non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

L’uso del medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La capsula deve essere ingerita intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché il rivestimento enterosolubile delle microtavole previene l’irritazione intestinale.

Posologia

La dose iniziale del medicinale è di 120 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, non deve essere assunta una dose doppia. Il paziente può assumere la dose dimenticata solo se l’intervallo tra le dosi è di almeno 4 ore. In caso contrario, il paziente deve attendere la successiva dose programmata.

Una riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può ridurre la probabilità di vampate e reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. Entro 1 mese si deve ripristinare la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno. Il medicinale Dimetilfumarato-Vista deve essere assunto durante i pasti. Nei pazienti che possono manifestare vampate o reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, l’assunzione di dimetilfumarato con i pasti può migliorare la tollerabilità.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Negli studi clinici con dimetilfumarato è stata coinvolta un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni. Inoltre, negli studi non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter trarre conclusioni sulle differenze di tollerabilità del medicinale tra pazienti anziani e più giovani. Considerando il meccanismo d’azione del principio attivo, da un punto di vista teorico non vi sono motivi sufficienti per modificare la posologia del medicinale nei pazienti anziani.

Insufficienza renale ed epatica

Il dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Sulla base dei dati degli studi farmacologici clinici, non è necessario alcun aggiustamento posologico in questa categoria di pazienti. Il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale ed epatica deve essere effettuato con cautela.

Bambini

La posologia è la stessa per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni.

I dati relativi ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono limitati. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Effetti indesiderati», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di dimetilfumarato nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dimetilfumarato. I sintomi descritti in questi casi corrispondevano al noto profilo di reazioni avverse del dimetilfumarato.

Trattamento. Non esistono interventi terapeutici noti volti a potenziare l’eliminazione del dimetilfumarato, né antidoti noti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento di supporto sintomatico in base alle indicazioni cliniche.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono i vampate di calore (35%) e i disturbi gastrointestinali (ossia diarrea (14%), nausea (12%), dolore addominale (10%), dolore nella parte superiore dell'addome (10%)). Le vampate di calore e gli effetti indesiderati gastrointestinali si verificano più spesso all'inizio del trattamento (principalmente durante il primo mese).

In tali pazienti, questi eventi possono continuare a manifestarsi periodicamente durante il trattamento con dimetilfumarato.

Gli effetti indesiderati più comuni che portano all'interruzione del trattamento sono le vampate di calore (3%) e gli effetti indesiderati gastrointestinali (4%).

Negli studi clinici controllati con placebo e negli studi non controllati delle fasi 2 e 3, complessivamente 2513 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato per periodi fino a 12 anni, con un'esposizione totale pari a 11 318 anni-paziente. In totale, 1169 pazienti hanno ricevuto almeno 5 anni di trattamento con dimetilfumarato e 426 pazienti hanno ricevuto almeno 10 anni di trattamento con dimetilfumarato. L'esperienza degli studi clinici non controllati è coerente con quella degli studi clinici controllati con placebo.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici, negli studi di sicurezza post-commercializzazione e nelle segnalazioni spontanee sono riportati nella tabella seguente.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è espressa secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

Descrizione delle reazioni avverse singole

Vampate di calore

Negli studi controllati con placebo è stata osservata un’aumentata frequenza di episodi di vampate di calore (34 % rispetto al 4 %) e sensazione di calore (7 % rispetto al 2 %) nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le vampate di calore sono generalmente descritte come un afflusso di sangue o un senso di calore, ma possono includere altri fenomeni (ad esempio sensazione di calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Le vampate di calore si manifestano generalmente all’inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono presentarsi periodicamente durante la terapia nei pazienti che ne sono affetti. Nella maggior parte dei pazienti, le vampate di calore erano di intensità lieve o moderata. Nel complesso, il 3 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa delle vampate di calore. La frequenza di casi di vampate di calore di gravità severa, caratterizzate da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, è stata osservata in meno dell’1 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale

La frequenza di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (ad esempio diarrea [14 % rispetto al 10 %], nausea [12 % rispetto al 9 %], dolore nell’area superiore dell’addome [10 % rispetto al 6 %], dolore addominale [9 % rispetto al 4 %], vomito [8 % rispetto al 5 %] e dispepsia [5 % rispetto al 3 %]) è risultata più elevata nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo. Le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale si manifestano generalmente all’inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono presentarsi periodicamente durante la terapia. Nella maggior parte dei casi, l’intensità dei sintomi a carico del tratto gastrointestinale è stata riportata dai pazienti come lieve o moderata. Il 4 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La frequenza di effetti indesiderati gravi a carico del tratto gastrointestinale, inclusi gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell’1 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato.

Funzionalità epatica

Sulla base dei dati degli studi controllati con placebo, nella maggior parte dei pazienti l’aumento dei livelli delle transaminasi epatiche non ha superato tre volte il limite superiore della norma. Un aumento della frequenza di casi di aumento dei livelli delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stato osservato principalmente nei primi 6 mesi di trattamento. Un aumento dell’attività di ALT e AST di 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato registrato rispettivamente nel 5 % e nel 2 % dei pazienti trattati con placebo e nel 6 % e nel 2 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato. L’interruzione del trattamento con dimetilfumarato a causa dell’aumento delle transaminasi epatiche si è verificata in meno dell’1 % dei casi. Tale interruzione del trattamento è risultata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e con placebo.

Negli studi controllati con placebo non sono stati osservati casi di aumento contemporaneo dell’attività delle transaminasi epatiche di 3 volte o più e della bilirubina totale di 2 volte o più rispetto al limite superiore della norma. Nell’uso post-marketing del dimetilfumarato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche e danni epatici da farmaco (aumento delle transaminasi di 3 volte e contemporaneo aumento della bilirubina totale di 2 volte), risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (> 98 %) aveva valori normali di linfociti prima dell’inizio del trattamento. Dopo l’assunzione di dimetilfumarato si è osservata una riduzione del numero medio di linfociti durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In media, il numero di linfociti diminuiva di circa il 30 % rispetto al valore iniziale. Il numero medio e mediano di linfociti è rimasto entro i limiti normali. Un numero di linfociti < 0,5x109/l è stato osservato in meno dell’1 % dei pazienti trattati con placebo e nel 6 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Un numero di linfociti < 0,2x109/l è stato osservato in un paziente trattato con dimetilfumarato, ma non in pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha manifestato linfopenia (definita in questi studi come < 0,91 × 109/l).

La linfopenia lieve (numero da ≥0,8×109/l a <0,91×109/l) è stata osservata nel 28 % dei pazienti; la linfopenia moderata (numero di linfociti da ≥ 0,5×109/l a < 0,8×109/l), persistente per almeno 6 mesi, è stata osservata nell’11 % dei pazienti; la linfopenia grave (numero <0,5×109/l), persistente per almeno sei mesi, è stata osservata nel 2 % dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti con linfopenia grave, il numero di linfociti è rimasto < 0,5×109/l durante la prosecuzione della terapia.

Inoltre, in uno studio post-marketing prospettivo non controllato, alla 48ª settimana di trattamento con dimetilfumarato (n = 185), il livello delle cellule T CD4+ era moderatamente (numero da ≥ 0,2x109/l a < 0,4x109/l) o gravemente (< 0,2x109/l) ridotto rispettivamente nel 37 % o nel 6 % dei pazienti, mentre le cellule T CD8+ si riducevano più frequentemente, nel 59 % dei pazienti con numero < 0,2x109/l e nel 25 % dei pazienti con numero < 0,1x109/l.

Negli studi clinici controllati e non controllati, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato con un numero di linfociti inferiore al limite normale inferiore (LNI), è stato effettuato il monitoraggio del recupero del numero di linfociti al valore LNI.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati segnalati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV), che causa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), durante il trattamento con dimetilfumarato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La PML può portare a esiti letali o a gravi disabilità. In uno degli studi clinici, un paziente trattato con dimetilfumarato ha sviluppato PML in presenza di una linfopenia grave e prolungata (numero di linfociti prevalentemente < 0,5×109/l per 3,5 anni), con esito fatale. Nell’esperienza post-marketing, la PML si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata e lieve (da > 0,5x109/l a < LNI, come definito dagli standard di laboratorio).

In diversi casi di PML con determinazione delle sottopopolazioni di linfociti T durante la diagnosi, è stato osservato che il numero di cellule T CD8+ si era ridotto a < 0,1x109/l, mentre la riduzione del numero di cellule T CD4+ era variabile (nell’intervallo da < 0,05 a 0,5 x109/l) e correlava maggiormente con la gravità complessiva della linfopenia (da < 0,5 x109/l a < LNI). Pertanto, in questi pazienti si è osservato un rapporto CD4+/CD8+ aumentato.

Una linfopenia moderata o grave prolungata è associata a un rischio aumentato di PML durante il trattamento con dimetilfumarato, tuttavia la PML si verifica anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di PML nell’esperienza post-marketing si è verificata in pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

Infezioni da herpes zoster

Sono stati segnalati casi di infezione da herpes zoster durante il trattamento con dimetilfumarato. In uno studio esteso a lungo termine, in cui 1736 pazienti con sclerosi multipla hanno ricevuto dimetilfumarato, circa il 5 % ha manifestato uno o più episodi di herpes zoster, di cui il 42 % lievi, il 55 % moderati e il 3 % gravi.

L’insorgenza della prima dose di dimetilfumarato variava approssimativamente da 3 mesi a 10 anni. In quattro pazienti sono state osservate reazioni avverse reversibili.

Nella maggior parte dei pazienti, inclusi quelli che hanno sviluppato infezioni gravi da herpes zoster, il numero di linfociti era superiore al limite inferiore della norma. Nella maggior parte dei pazienti con numero di linfociti inferiore al LNI, la linfopenia è stata valutata come moderata o grave. Nelle osservazioni post-marketing, la maggior parte dei casi di infezione da herpes zoster non è stata grave e si è risolta dopo il trattamento. I dati disponibili sono limitati riguardo al numero assoluto di linfociti (NAL) nei pazienti con infezione da herpes zoster nelle osservazioni post-marketing. Tuttavia, secondo le segnalazioni, nella maggior parte dei pazienti si è osservata una linfopenia moderata (da < 0,8x109/l a 0,5x109/l) o grave (da < 0,5x109/l a 0,2x109/l) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Negli studi controllati con placebo, i livelli di chetoni urinari (1+ o superiore) sono risultati più elevati nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45 %) rispetto al placebo (10 %). Non sono stati osservati effetti clinici sfavorevoli correlati a questo fenomeno. Il livello di vitamina D 1,25-diidrossi è diminuito nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (la mediana della riduzione percentuale rispetto al valore iniziale dopo 2 anni era del 25 % rispetto al 15 %), mentre i livelli dell’ormone paratiroideo sono aumentati nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (la media della percentuale di aumento rispetto al valore iniziale dopo 2 anni era del 29 % rispetto al 15 %). I valori medi di entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali. Nei primi 2 mesi di terapia si è osservato un aumento temporaneo del numero medio di eosinofili.

Popolazione pediatrica

In uno studio aperto, randomizzato, controllato con trattamento attivo della durata di 96 settimane, bambini con sclerosi multipla (n = 7 di età compresa tra 10 e meno di 13 anni e n = 71 di età compresa tra 13 e meno di 18 anni) hanno ricevuto 120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il periodo successivo di trattamento. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici si è rivelato simile a quello precedentemente osservato nei pazienti adulti. Il disegno dello studio clinico pediatrico differiva dagli studi clinici controllati con placebo per adulti. Pertanto, non si può escludere che il disegno dello studio clinico abbia influito sulle differenze numeriche osservate nelle reazioni avverse tra bambini e adulti. Disturbi gastrointestinali, disturbi respiratori, toracici e mediastinici, nonché reazioni avverse come cefalea e dismenorrea, si sono verificati più frequentemente (≥ 10 %) nei bambini rispetto agli adulti. Queste reazioni avverse sono state registrate nelle seguenti percentuali nei pazienti pediatrici:

• cefalea nel 28 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 36 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a;
• disturbi gastrointestinali nel 74 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 31 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra questi, i più frequenti con dimetilfumarato sono stati dolore addominale e vomito;
• disturbi respiratori, toracici e mediastinici nel 32 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto all’11 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra questi, i più frequenti con dimetilfumarato sono stati dolore orofaringeo e tosse;
• dismenorrea nel 17 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 7 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

In uno studio aperto non controllato di piccole dimensioni della durata di 24 settimane con pazienti pediatrici con sclerosi multipla di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, poi 240 mg due volte al giorno per il resto del trattamento; n = 22), seguito da un’estensione dello studio di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; n = 20), il profilo di sicurezza si è rivelato analogo a quello osservato nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 capsule in blister, 2 blister in confezione di cartone (per la dose da 120 mg).

10 capsule in blister, 6 blister in confezione di cartone (per la dose da 240 mg).

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttori

Síntesis Chile Ltda.

Síntesis España, S.L.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell’attività

El Castaño n. 145, Lampa, Santiago, 0000, Cile.

Calle C/ Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.