Донекс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Донекс® (Donex)

Состав:

действующее вещество: гидрохлорид донепезила;

1 таблетка содержит гидрохлорид донепезила 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: полакрилин калия; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; цитрат натрия безводный; аспартам (Е 951); кроскармеллоза натрия; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергируемые в полости рта.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы, плоские, со скошенными краями, от белого до почти белого цвета, с тиснением «5» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 10 мг: таблетки круглой формы, плоские, со скошенными краями, от белого до почти белого цвета, с тиснением «10» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида ингибировать активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность ингибировать активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС).

Деменция при болезни Альцгеймера

Известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, участвовавших в клинических исследованиях, введение донепезила в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки приводило к подавлению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в клеточной мембране эритроцитов) соответственно на 63,6 % и 77,3 %. Было показано, что ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила гидрохлорида коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), позволяющей проверить некоторые аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение основных невропатологических синдромов не изучалась. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания.

Эффективность лечения донепезилом изучали в четырёх плацебо-контролируемых исследованиях: двух исследованиях продолжительностью 6 месяцев и двух исследованиях продолжительностью 1 год.

Известно, что в 6-месячном клиническом исследовании анализ эффективности лечения донепезилом проводили на основании объединения трёх критериев: количество баллов по шкале ADAS-Cog (показатель когнитивной функции), количество баллов по шкале оценки состояния пациента врачом или лицами, ухаживающими за пациентом (шкала CIBIC+, показатель общей функции) и количество баллов по подшкале оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять общественные дела, домашнюю работу, любимые занятия и самообслуживание).

Пациентами, у которых наступила реакция на лечение, считались пациенты, соответствующие критериям, приведённым ниже.

Реакция: улучшение результата оценки по шкале ADAS-Cog минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата оценки по шкале CIBIC+, отсутствие ухудшения результата по подшкале оценки повседневной активности при клинических признаках деменции.

* p < 0,05;

** p < 0,01.

Донепезил вызывал зависимое от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация гидрохлорида донепезила и связанная с ней фармакодинамическая активность почти не изменяются в течение суток.

Пища не влияет на абсорбцию гидрохлорида донепезила.

Распределение

К белкам плазмы привязывается приблизительно 95 % гидрохлорида донепезила. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение гидрохлорида донепезила в различных тканях организма детально не изучалось. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых добровольцев-мужчин было показано, что через 240 часов после однократного введения 5 мг 14С-меченного гидрохлорида донепезила приблизительно 28 % метки оставалось не восстановленным. Это свидетельствует о том, что гидрохлорид донепезила и/или его метаболиты могут оставаться в организме в течение более чем 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Гидрохлорид донепезила может как выделяться в неизмененном виде с мочой, так и метаболизироваться в печени с помощью изоферментов системы цитохрома P450 с образованием нескольких метаболитов, среди которых не все были идентифицированы. После однократного введения 5 мг 14С-меченного гидрохлорида донепезила радиоактивность плазмы, выраженная как процент от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным гидрохлоридом донепезила (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, проявляющий такую же активность, что и гидрохлорид донепезила), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметил-донепезила (3 %). Приблизительно 57 % от общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % — в виде неизмененного донепезила) и 14,5 % восстанавливалось в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, указывающих на рециркуляцию гидрохлорида донепезила и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось.

Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит при периоде полувыведения приблизительно 70 часов.

Пол, раса и курение в анамнезе не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию гидрохлорида донепезила в плазме крови. Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови у больных людей и у молодых здоровых добровольцев была подобной.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax увеличивалась на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Донекс®, таблетки, диспергируемые в полости рта, показано для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа лёгкой или средней степени тяжести.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к гидрохлориду доцепезила, производным пиперидина или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гидрохлорид доцепезила и/или его метаболиты не тормозят метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный приём дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм гидрохлорида доцепезила. В исследованиях in vitro было показано, что изоферменты системы цитохрома P450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме доцепезила. В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия in vitro было показано, что кетоконазол и хинидин — ингибиторы соответственно изоферментов CYP3A4 и 2D6 — тормозят метаболизм доцепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP2D6, например флуоксетин, могут тормозить метаболизм доцепезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию доцепезила в крови примерно на 30 %. Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию доцепезила в крови. Степень индуцирующего или тормозящего действия остаётся неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять такие комбинации препаратов. Гидрохлорид доцепезила может влиять на препараты с антихолинергической активностью, ослабляя их действие. Синергический эффект может проявляться при одновременном приёме лекарственного средства Донекс® с сукцинилхолином, другими миорелаксантами, холинергическими агонистами или бета-блокаторами, влияющими на проводимость сердца.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении доцепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении доцепезила с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже приведены примеры таких средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол);
• некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
• другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);
• некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Применение донепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера в тяжелой форме, при других видах деменции или других видах ухудшения памяти (например, при возрастном ухудшении когнитивной функции) не изучалось.

Анестезия: донепезил, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать расслабление мышц при применении миорелаксантов деполяризующего типа действия (типа сукцинилхолина) во время анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения: ингибиторы холинэстеразы из-за своего фармакологического действия могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Такое влияние может иметь особое значение для пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например, с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой.

Зарегистрированы случаи синкопе и судорог. При обследовании таких пациентов особое внимание следует уделять состоянию проводящей системы сердца и учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла.

Известно, что в пострегистрационный период сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется применять с осторожностью пациентам, у которых ранее наблюдалось удлинение интервала QTc или имеется семейный анамнез удлинения интервала QTc, пациентам, принимающим препараты, влияющие на интервал QTc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).

Желудочно-кишечные нарушения: необходимо тщательно наблюдать за состоянием желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском развития язв, в частности у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Однако в клинических исследованиях при применении донепезила не наблюдалось увеличения частоты проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с применением плацебо.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: холиномиметики могут вызывать нарушения оттока мочи, хотя в клинических исследованиях при применении донепезила такие нарушения не наблюдались.

Неврологические нарушения: эпилептические припадки: считается, что холиномиметики могут вызывать генерализованные судороги. Однако такие припадки также могут быть проявлением самой болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные расстройства.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС — это опасное для жизни состояние, которое характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию антипсихотическими препаратами. ЗНС, в частности, может осложняться миоглобинурией (рабдомиолизом) и острым почечным недостаточностью. Необходимо прекратить лечение при появлении у пациента признаков и симптомов, указывающих на ЗНС, или при появлении высокой температуры неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений.

Заболевания легких: ингибиторы холинэстеразы из-за их холиномиметического действия следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе или с хронической обструктивной болезнью легких.

Донепезил не рекомендуется принимать одновременно с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Выраженные нарушения функции печени: данные по пациентам с выраженными нарушениями функции печени отсутствуют.

Смертность в клинических исследованиях с участием пациентов с сосудистой деменцией: известно, что было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных случаев составляла 2/198 (1 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5 %) — при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных случаев составляла 4/208 (1,9 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) — при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) — при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных случаев составляла 11/648 (1,7 %) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) — при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединенной группе применения гидрохлорида донепезила (1,7 %) количественно была выше, чем в группе применения плацебо (1,1 %), однако эта разница не была статистически значимой. Большинство летальных случаев у пациентов, принимавших как гидрохлорид донепезила, так и плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которые можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых событий различий в частоте этих событий между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо не отмечалось.

Согласно данным исследований применения гидрохлорида донепезила при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединенным данным исследований при болезни Альцгеймера и исследований при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n = 6888), частота летальных случаев в группах применения плацебо количественно превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Предупреждения относительно вспомогательных ингредиентов

В состав лекарственного средства Донекс® входит лактоза, поэтому его не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными и приобретенными нарушениями в виде непереносимости фруктозы или галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы.

В состав препарата входит аспартам — производное фенилаланина, которое представляет опасность для пациентов с фенилкетонурией.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Достоверные данные о применении донепезила у беременных женщин отсутствуют.

Известно, что в экспериментах на животных тератогенного эффекта не отмечалось, однако наблюдались признаки токсичности в пери- и постнатальный период. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.

Донепезил не рекомендуется применять в течение периода беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Известно, что донепезил выделяется в молоко крыс. Исследования с участием женщин в период грудного вскармливания не проводились, поэтому остается неизвестным, проникает ли гидрохлорид донепезила в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения донепезилом женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, он может оказывать незначительное или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

В то же время деменция также может стать причиной ухудшения способности пациента управлять автомобилем и другими механическими средствами. Соответственно, в период лечения донепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.

Способ применения и дозы.

Взрослые / пожилые лица

Лечение начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки.

Дозу 5 мг в сутки следует применять по меньшей мере в течение 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций доценепзила в плазме крови. После клинической оценки лечения дозой 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу лекарственного средства можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, не изучались в клинических исследованиях.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Диагноз должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Лечение донепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, который будет регулярно контролировать прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения донепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на донепезил предсказать невозможно.

После прекращения лечения положительный эффект донепезила постепенно уменьшается.

Нарушения функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку это нарушение не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.

В связи с возможным увеличением системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Фармакокинетика») увеличивать дозу следует в зависимости от индивидуальной переносимости. Данные по поводу пациентов с выраженными нарушениями функции печени отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Донекс® следует принимать перорально вечером, перед сном. Таблетку следует положить на язык и дать ей раствориться перед проглатыванием с водой или без воды, в зависимости от того, что предпочитает пациент.

В случае нарушений сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приема препарата утром.

Дети.

Лекарственное средство Донекс® не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Известно, что летальная однократная пероральная доза донепезила гидрохлорида для мышей и крыс составляет в среднем 45 и 32 мг/кг соответственно, что примерно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (10 мг/сутки). У животных наблюдались зависимые от дозы признаки холинергической стимуляции, включавшие снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры кожных покровов.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может появляться мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу вследствие остановки дыхательных мышц.

Как и в случае передозировки любого другого препарата, следует принять общие поддерживающие меры. При передозировке донепезила в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется вводить сульфат атропина внутривенно, постепенно увеличивая дозу до достижения терапевтического эффекта. Начальная доза препарата составляет 1–2 мг внутривенно, а последующие дозы следует подбирать на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, которые вводили вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом, отмечались атипичные реакции со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений. Выводится ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация), остается неизвестным.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, судороги мышц, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

Частота нижеперечисленных побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто – простуда;

Со стороны обмена веществ и пищеварения: часто – анорексия.

Психиатрические нарушения: часто – галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, нарушения сна, ночные кошмары**; частота неизвестна – повышение либидо, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы: часто – синкопе*, головокружение, бессонница; нечасто – судороги*; редко – экстрапирамидные расстройства; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); частота неизвестна – плевростотонус (синдром Пиза).

Со стороны сердца: нечасто – брадикардия; редко – синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна – полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – рвота, дискомфорт в животе; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.

Гепатобилиарные нарушения: редко – дисфункция печени, включая гепатит***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – судороги мышц; очень редко – рабдомиолиз****.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи.

Системные нарушения и реакции в месте введения: очень часто – головная боль; часто – повышенная утомляемость, боль.

Результаты обследований: нечасто – незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто – несчастный случай, включая падения.

* При обследовании пациентов с синкопе или эпилептическим приступом следует учитывать возможность нарушения проводимости или длительных пауз синусового узла (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось, что галлюцинации, возбуждение и агрессивное поведение исчезали после снижения дозы или отмены препарата.

*** В случаях дисфункции печени неизвестной этиологии рекомендуется рассмотреть возможность прекращения применения донепезила.

**** Сообщалось о случаях рабдомиолиза, возникавшего независимо от ЗНС, с четкой временной зависимостью от начала лечения донепезилом и повышения дозы.

Срок годности. 3 года

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной пачке.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Дженефарм СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км Маратонская авеню, Палини, Аттика, 15351, Греция