Donec®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Donex® (Donex)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de donepezilo;

1 tableta contiene 5 mg o 10 mg de clorhidrato de donepezilo;

Sustancias auxiliares: poliacrilina potásica; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; citrato monosódico anhidro; aspartamo (E 951); croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas dispersables en la cavidad bucal.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg: tabletas de forma redonda, planas, con bordes biselados, de color blanco a casi blanco, con impresión «5» en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 10 mg: tabletas de forma redonda, planas, con bordes biselados, de color blanco a casi blanco, con impresión «10» en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en demencias. Inhibidores de la colinesterasa. Código ATC N06D A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, que es el tipo principal de colinesterasa en el cerebro. En condiciones in vitro, se ha demostrado que la capacidad del hidrocloruro de donepezilo para inhibir la actividad de esta enzima es 1000 veces mayor que su capacidad para inhibir la actividad de la butirilcolinesterasa, que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central (SNC).

Demencia en la enfermedad de Alzheimer

Se sabe que en pacientes con enfermedad de Alzheimer incluidos en estudios clínicos, la administración de donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg una vez al día provocó una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa (determinada en la membrana celular de los eritrocitos) del 63,6 % y del 77,3 %, respectivamente. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa en eritrocitos mediante hidrocloruro de donepezilo se correlaciona con cambios en los resultados de la escala ADAS-cog (escala para evaluar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer), que permite comprobar algunos aspectos de la función cognitiva. No se ha estudiado la capacidad del hidrocloruro de donepezilo para modificar el curso de las alteraciones neuropatológicas fundamentales. Por lo tanto, no es posible evaluar el impacto de donepezilo sobre la progresión de esta enfermedad.

La eficacia del tratamiento con donepezilo se estudió en cuatro ensayos controlados con placebo: dos estudios de 6 meses de duración y dos estudios de 1 año de duración.

Se sabe que en un estudio clínico de 6 meses se analizó la eficacia del tratamiento con donepezilo basándose en la combinación de tres criterios: puntuación en la escala ADAS-cog (índice de función cognitiva), puntuación en la escala de evaluación del estado del paciente por parte del médico o de las personas que cuidan del paciente (escala CIBIC+, índice de función general) y puntuación en la subescala de evaluación de la actividad diaria en signos clínicos de demencia (índice de capacidad para realizar actividades sociales, tareas domésticas, actividades de interés personal y autocuidado).

Se considerará que los pacientes han respondido al tratamiento aquellos que cumplan los criterios que se indican a continuación.

Respuesta: mejora en la puntuación de la escala ADAS-cog en al menos 4 puntos, ausencia de empeoramiento en la puntuación de la escala CIBIC+ y ausencia de empeoramiento en la puntuación de la subescala de evaluación de la actividad diaria en signos clínicos de demencia.

* p < 0,05;

** p < 0,01.

Donepezilo provocó un aumento estadísticamente significativo, dependiente de la dosis, en la proporción de pacientes que presentaron respuesta al tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 3-4 horas. La concentración en plasma y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis. El período de semivida final es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración repetida una vez al día provoca un progresivo alcance de la concentración en equilibrio. Se alcanza aproximadamente la concentración en equilibrio dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Tras alcanzar el estado de equilibrio, la concentración de clorhidrato de donepezilo y la actividad farmacodinámica relacionada prácticamente no varían durante todo el día.

La comida no influye en la absorción del clorhidrato de donepezilo.

Distribución

Aproximadamente el 95 % del clorhidrato de donepezilo se une a las proteínas plasmáticas. No se conoce el grado de unión a proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. No se ha estudiado en detalle la distribución del clorhidrato de donepezilo en diversos tejidos del organismo. Sin embargo, en un estudio de balance de masas realizado con voluntarios sanos hombres, se demostró que 240 horas después de la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, aproximadamente el 28 % de la marca no se había recuperado. Esto indica que el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el organismo durante más de 10 días.

Metabolismo/excreción

El clorhidrato de donepezilo puede excretarse sin cambios en la orina y también metabolizarse en el hígado mediante isoenzimas del sistema citocromo P450, formando varios metabolitos, no todos los cuales han sido identificados. Tras la administración única de 5 mg de clorhidrato de donepezilo marcado con 14C, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, se debió principalmente al clorhidrato de donepezilo intacto (30 %), al 6-O-desmetildonepezilo (11 %, el único metabolito que presenta actividad similar a la del clorhidrato de donepezilo), al cis-N-óxido de donepezilo (9 %), al 5-O-desmetildonepezilo (7 %) y al conjugado glucurónico del 5-O-desmetildonepezilo (3 %). Aproximadamente el 57 % de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina (17 % en forma de donepezilo sin cambios) y el 14,5 % en las heces, lo que indica que las vías principales de eliminación son la biotransformación y la excreción urinaria. No se observaron signos que indicaran una recirculación del clorhidrato de donepezilo y/o de cualquiera de sus metabolitos en el sistema enterohepático.

La disminución de la concentración de donepezilo en plasma ocurre con un período de semivida de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el historial de tabaquismo no ejercieron un efecto clínicamente relevante sobre la concentración de clorhidrato de donepezilo en plasma. La farmacocinética de donepezilo no se ha estudiado formalmente en voluntarios sanos de edad avanzada ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo, la concentración media en plasma en pacientes enfermos y en jóvenes voluntarios sanos fue similar.

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, aumentó la concentración en equilibrio de donepezilo, con un incremento del 48 % en la AUC y un aumento medio del 39 % en la Cmáx (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Donex®, comprimidos dispersables en la cavidad oral, está indicado para el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer de intensidad leve o moderada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al clorhidrato de donepezilo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El clorhidrato de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en humanos. La administración concomitante de digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo del clorhidrato de donepezilo. En estudios in vitro, se ha demostrado que las isoenzimas del sistema del citocromo P450, especialmente la isoenzima 3A4 y, en menor grado, la isoenzima 2D6, participan activamente en el metabolismo del donepezilo. En estudios in vitro sobre interacciones medicamentosas, se ha observado que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, así como inhibidores de la isoenzima CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio realizado con voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó la concentración media de donepezilo en sangre aproximadamente un 30 %. Inductores enzimáticos, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, podrían reducir la concentración de donepezilo en sangre. El grado de efecto inductor o inhibitorio sigue siendo desconocido; por tanto, debe tenerse precaución al emplear estas combinaciones de medicamentos. El clorhidrato de donepezilo puede afectar a medicamentos con actividad anticolinérgica, disminuyendo su efecto. Puede manifestarse una actividad sinérgica al administrar simultáneamente el medicamento Donex® con succinilcolina, otros miorrelajantes, agonistas colinérgicos o betabloqueantes que afectan a la conducción cardíaca.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes con el uso de donepezilo. Se recomienda precaución al administrar donepezilo junto con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, pudiendo ser necesario un monitoreo clínico (ECG). A continuación se indican ejemplos de tales medicamentos:

• antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol);
• algunos antidepresivos (por ejemplo, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• otros medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona);
• algunos antibióticos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).

Características de uso.

No se ha estudiado la administración de donepezilo en demencia grave en pacientes con enfermedad de Alzheimer, ni en otros tipos de demencia ni en otros trastornos del deterioro de la memoria (por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con la edad).

Anestesia: donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, puede potenciar el relajamiento muscular provocado por los miorrelajantes de acción despolarizante (tipo succinilcolina) durante la anestesia.

Alteraciones cardiovasculares: los inhibidores de la colinesterasa, debido a su acción farmacológica, pueden ejercer un efecto vagotónico sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, provocar bradicardia). Este efecto puede ser especialmente relevante en pacientes con síndrome del seno enfermo u otros trastornos de la conducción supraventricular, como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.

Se han registrado casos de síncope y convulsiones. En el estudio de tales pacientes, debe prestarse especial atención al estado del sistema de conducción cardíaca y considerar la posibilidad de bloqueos de conducción o largas pausas del nódulo sinusal.

Se sabe que en el período poscomercialización se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Se recomienda precaución al administrar donepezilo a pacientes con antecedentes previos de prolongación del intervalo QTc o con antecedentes familiares conocidos de prolongación del QTc, a pacientes que toman medicamentos que afectan el intervalo QTc, a pacientes con enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias) o con trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario un monitoreo clínico (ECG).

Alteraciones gastrointestinales: debe observarse cuidadosamente el tracto gastrointestinal de pacientes con riesgo aumentado de úlceras, especialmente aquellos con antecedentes de úlcera péptica o pacientes que toman antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, en estudios clínicos con donepezilo no se observó un aumento en la frecuencia de úlceras gástricas o duodenales ni de hemorragias gastrointestinales en comparación con placebo.

Alteraciones del sistema urinario: los colinomiméticos pueden provocar alteraciones en la eliminación urinaria, aunque tales efectos no se han observado en estudios clínicos con donepezilo.

Alteraciones neurológicas: crisis epilépticas: se considera que los colinomiméticos pueden provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, tales episodios también pueden ser manifestaciones de la propia enfermedad de Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden potenciar o provocar trastornos extrapiramidales.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

El SNM es un estado potencialmente mortal caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo, alteración de la conciencia y elevación de la creatinfosfocinasa en suero, especialmente en pacientes que reciben terapia concomitante con antipsicóticos. El SNM puede complicarse especialmente con mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Debe suspenderse el tratamiento ante la aparición de signos y síntomas que sugieran SNM, o ante la aparición de fiebre alta de etiología desconocida sin otros signos clínicos.

Enfermedades pulmonares: los inhibidores de la colinesterasa deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debido a su efecto colinomimético.

No se recomienda administrar donepezilo junto con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Alteraciones hepáticas graves: no existen datos sobre pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Mortalidad en estudios clínicos con pacientes con demencia vascular: se sabe que se han realizado tres estudios clínicos de seis meses de duración con pacientes que cumplían los criterios NINDS-AIREN para demencia vascular probable o posible. Los criterios NINDS-AIREN fueron diseñados para identificar pacientes cuya demencia pudiera deberse exclusivamente a causas vasculares y para excluir pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, la tasa de mortalidad fue de 2/198 (1 %) con clorhidrato de donepezilo a dosis de 5 mg, 5/206 (2,4 %) con clorhidrato de donepezilo a dosis de 10 mg y 7/199 (3,5 %) con placebo. En el segundo estudio, la tasa de mortalidad fue de 4/208 (1,9 %) con clorhidrato de donepezilo a dosis de 5 mg, 3/215 (1,4 %) con clorhidrato de donepezilo a dosis de 10 mg y 1/193 (0,5 %) con placebo. En el tercer estudio, la tasa de mortalidad fue de 11/648 (1,7 %) con clorhidrato de donepezilo a dosis de 5 mg y 0/326 (0 %) con placebo. En los tres estudios, en demencia vascular, la tasa de mortalidad en el grupo combinado de clorhidrato de donepezilo (1,7 %) fue numéricamente mayor que en el grupo de placebo (1,1 %), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de los casos fatales en pacientes que recibieron clorhidrato de donepezilo o placebo se debieron a diversas causas vasculares esperables en personas de edad avanzada con enfermedad vascular preexistente. Al analizar todos los eventos vasculares graves, tanto fatales como no fatales, no se observó diferencia en la frecuencia entre los grupos tratados con clorhidrato de donepezilo y placebo.

De acuerdo con los datos de los estudios con clorhidrato de donepezilo en la enfermedad de Alzheimer (n = 4146), así como con los datos combinados de estudios en enfermedad de Alzheimer y demencia, incluyendo estudios en demencia vascular (total n = 6888), la tasa de mortalidad en los grupos de placebo fue numéricamente mayor que en los grupos tratados con clorhidrato de donepezilo.

Advertencias sobre excipientes

El medicamento Donex® contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con trastornos hereditarios raros o adquiridos como intolerancia a la fructosa o a la galactosa, deficiencia de lactasa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

El medicamento contiene aspartamo, un derivado de fenilalanina que representa un riesgo para pacientes con fenilcetonuria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos fiables sobre el uso de donepezilo en mujeres embarazadas.

Se sabe que en estudios en animales no se observó efecto teratogénico, pero se detectaron signos de toxicidad durante los períodos perinatal y posnatal. El riesgo potencial para el ser humano permanece desconocido.

Donepezilo no se recomienda durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Período de lactancia

Se sabe que donepezilo se excreta en la leche de ratas. No se han realizado estudios en mujeres lactantes, por lo que se desconoce si el clorhidrato de donepezilo pasa a la leche materna humana. Por tanto, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con donepezilo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que donepezilo puede provocar fatiga, mareo o calambres musculares, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, puede tener un efecto adverso leve o moderado sobre la capacidad para conducir automóviles u operar maquinaria.

Asimismo, la demencia también puede causar deterioro de la capacidad del paciente para conducir automóviles u operar maquinaria. Por lo tanto, durante el tratamiento con donepezilo, el médico debe evaluar periódicamente la capacidad del paciente para conducir o utilizar dispositivos mecánicos complejos.

Vía de administración y dosis

Adultos / personas de edad avanzada

Iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg una vez al día.

La dosis de 5 mg al día debe administrarse durante al menos 1 mes para poder evaluar la respuesta clínica temprana al tratamiento y alcanzar concentraciones plasmáticas en equilibrio del donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5 mg al día durante 1 mes, la dosis del medicamento puede aumentarse a 10 mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. No se han estudiado en estudios clínicos dosis superiores a 10 mg al día.

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el diagnóstico de la demencia de tipo Alzheimer y en el tratamiento de estos pacientes. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con recomendaciones ampliamente aceptadas. El tratamiento con donepezilo solo debe iniciarse si el paciente cuenta con un cuidador que controle regularmente la toma del medicamento. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras se observe un beneficio terapéutico en el paciente. Por ello, debe evaluarse periódicamente el beneficio clínico del tratamiento con donepezilo. El tratamiento debe interrumpirse cuando ya no se observe un efecto terapéutico. No puede predecirse la respuesta individual al donepezilo.

Tras la interrupción del tratamiento, el efecto positivo del donepezilo disminuye progresivamente.

Alteraciones de la función renal y hepática

Para pacientes con alteraciones de la función renal puede utilizarse el mismo esquema de dosificación, ya que esta alteración no influye en el aclaramiento del clorhidrato de donepezilo.

Debido al posible aumento de la exposición sistémica en caso de disfunción hepática leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»), el aumento de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual. No existen datos disponibles para pacientes con alteración hepática grave.

Vía de administración

El medicamento Donex® debe administrarse por vía oral por la noche, antes de acostarse. El comprimido debe colocarse sobre la lengua y dejarse que se disuelva antes de tragarlo con o sin agua, según la preferencia del paciente.

En caso de trastornos del sueño, incluyendo sueños inusuales, pesadillas o insomnio (véase la sección «Reacciones adversas»), puede considerarse la posibilidad de administrar el medicamento por la mañana.

Niños.

El medicamento Donex® no se recomienda para su uso en niños menores de 18 años.

Sobredosificación.

Se sabe que la dosis oral única letal del clorhidrato de donepezilo en ratones y ratas es de aproximadamente 45 y 32 mg/kg, respectivamente, lo que representa aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada para humanos (10 mg/día). En animales se observaron signos de estimulación colinérgica dependientes de la dosis, que incluyeron disminución de la actividad motora espontánea, posición decúbito ventral, inestabilidad en la marcha, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis, fasciculaciones y disminución de la temperatura de la piel.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica, caracterizada por intensa náusea, vómitos, salivación, sudoración excesiva, bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede presentarse debilidad muscular, que podría tener consecuencias letales por parálisis de los músculos respiratorios.

Como en cualquier otro caso de sobredosificación con un medicamento, deben adoptarse medidas de soporte generales. En caso de sobredosificación con donepezilo, pueden utilizarse como antídoto agentes anticolinérgicos terciarios, como la atropina. Se recomienda administrar sulfato de atropina por vía intravenosa, aumentando progresivamente la dosis hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado. La dosis inicial es de 1–2 mg por vía intravenosa, y las dosis siguientes deben ajustarse según la respuesta clínica. Cuando se han administrado otros colinomiméticos junto con agentes anticolinérgicos cuaternarios, como la glicopirrolato, se han observado reacciones atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca. No se conoce si el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.

La frecuencia de las reacciones adversas siguientes se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuente – resfriado común.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuente – anorexia.

Trastornos psiquiátricos: frecuente – alucinaciones**, agitación**, comportamiento agresivo**, trastornos del sueño, pesadillas**; frecuencia desconocida – aumento del libido, hipersexualidad.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuente – síncope*, mareo, insomnio; poco frecuente – convulsiones*; rara – trastornos extrapiramidales; muy rara – síndrome neuroléptico maligno (SNM); frecuencia desconocida – pleuroestotonía (síndrome de Pisa).

Alteraciones cardiacas: poco frecuente – bradicardia; rara – bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular; frecuencia desconocida – taquicardia ventricular polimorfa, incluyendo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT en el ECG.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuente – diarrea, náuseas; frecuente – vómitos, molestias abdominales; poco frecuente – hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas y duodenales, hipersalivación.

Alteraciones hepatobiliares: rara – disfunción hepática, incluyendo hepatitis***.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: frecuente – erupción cutánea, prurito.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuente – calambres musculares; muy rara – rabdomiólisis****.

Alteraciones renales y de las vías urinarias: frecuente – incontinencia urinaria.

Alteraciones sistémicas y en el lugar de administración: muy frecuente – cefalea; frecuente – fatiga excesiva, dolor.

Resultados de pruebas: poco frecuente – ligero aumento en la concentración sérica de creatincinasa muscular.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: frecuente – accidente, incluyendo caídas.

* En pacientes con síncope o crisis epilépticas, se debe considerar la posibilidad de bloqueo de conducción o pausas largas del nódulo sinusal (ver sección «Instrucciones de uso»).

** Se ha informado que las alucinaciones, la agitación y el comportamiento agresivo desaparecieron tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

*** En casos de disfunción hepática de causa desconocida, se recomienda considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con donepezilo.

**** Se han notificado casos de rabdomiólisis independientes del SNM, con una clara relación temporal respecto al inicio del tratamiento con donepezilo y al aumento de la dosis.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 ó 6 blísteres en envase de cartón.

14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. DeneFarma SA

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Km 18, Marathónos Ave, Pallini Attikí, 15351, Grecia