Депратал

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства Депратал (Depratal)

Состав:

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 таблетка кишечнорастворимая содержит дулоксетина гидрохлорид, что эквивалентно дулоксетину 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: прессованный сахар, кукурузный крахмал, магния стеарат;

состав оболочки: сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1), дисперсия 30 %; триэтилцитрат; тальк; диоксид титана (Е 171); эмульсия симетикона.

Лекарственная форма. Таблетки кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 30 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой ’)’ на одной стороне.

дозировка 60 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он слабо ингибирует захват допамина, не обладает существенной сродством к гистаминовым и допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейропередачи в центральной нервной системе (ЦНС). Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, которое, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приёма препарата. Приём пищи замедляет время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %).

Распределение

Дулоксетин эффективно связывается с белками плазмы крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками.

Метаболизм

Дулоксетин метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Образующиеся метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Период полувыведения дулоксетина составляет в среднем 12 часов. Средний плазменный клиренс дулоксетина — 101 л/ч.

Доклинические данные по безопасности.

Дулоксетин не проявил генотоксичности в стандартной батарее тестов и не проявил канцерогенности у крыс. Многоядерные клетки были выявлены в печени при отсутствии других гистопатологических изменений в исследовании канцерогенности на крысах. Основной механизм и клиническое значение неизвестны. У самок мышей, получавших дулоксетин в течение 2 лет, наблюдалось повышение частоты гепатоцеллюлярных аденом и карцином только при высокой дозе (144 мг/кг/сут), однако они считались вторичными вследствие индукции микросомальных ферментов печени. Значимость данных, полученных в исследованиях на мышах, для человека неизвестна.

В исследовании на самках крыс, получавших дулоксетин (45 мг/кг/сут) до и во время спаривания и на ранних сроках беременности, наблюдалось снижение потребления пищи матерью и массы тела, нарушение эструального цикла, снижение показателей живорождаемости и выживаемости потомства, а также задержка роста потомства при уровнях системного воздействия, оцениваемых как максимальные при клинической экспозиции (AUC). В исследовании эмбриотоксичности на кроликах наблюдалась более высокая частота сердечно-сосудистых и скелетных пороков развития при уровнях системной экспозиции, ниже максимальной клинической экспозиции (AUC). Никаких пороков развития не наблюдалось в другом исследовании, в котором тестировали более высокую дозу другой соли дулоксетина. В исследованиях пренатальной/постнатальной токсичности на крысах дулоксетин вызывал неблагоприятные поведенческие эффекты у потомства при дозах ниже максимальной клинической экспозиции (AUC). Исследования на молодых крысах выявили временный эффект на нейроповедение, а также значительное снижение массы тела и потребления пищи, индукцию печеночных ферментов и гепатоцеллюлярную вакуолизацию при дозе 45 мг/кг/сут. Общий профиль токсичности дулоксетина у молодых крыс был схожим с таковым у взрослых крыс. Уровень дулоксетина без побочных эффектов установлен на уровне 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания.

Противопоказанием к применению препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Дулоксетин нельзя назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Дулоксетин нельзя назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени — это может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильными ингибиторами CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. В ходе клинического исследования при одновременном назначении теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг дважды в сутки ежедневно) значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг один раз в сутки), являющийся сильным ингибитором CYP1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме примерно на 77 %. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки вместе с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Совместное назначение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидрокси-метаболита, поэтому никаких изменений дозировки не требуется.

Рекомендуется с осторожностью применять дулоксетин одновременно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами и веществами, действующими на центральную нервную систему, особенно с аналогичным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо соблюдать определенные меры предосторожности.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома и как минимум в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. С учетом периода полувыведения дулоксетина ингибиторы МАО нельзя назначать как минимум в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, таких как моклобемид, триптанов, трамадола, петидина, триптофана и бупренорфина, риск развития серотонинового синдрома ниже, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, которые принимают дулоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты: результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не вызывает каталитической активности CYP3A. Конкретные исследования in vivo по взаимодействию между лекарственными средствами не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин следует с осторожностью назначать одновременно с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами из-за повышенного риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Сообщалось об увеличении показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациенты, принимавшие варфарин, начали принимать дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в условиях стационара у здоровых добровольцев в ходе исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО от исходного уровня или к изменению фармакокинетики R- или S-варфарина.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Необходимо избегать одновременного применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.

Препараты, содержащие траву зверобоя. При совместном применении с дулоксетином часто возникают побочные реакции.

Антациды и антагонисты Н2: одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияет на скорость или степень всасывания дулоксетина после перорального приема дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2: фармакокинетические анализы показали, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими.

Особенности применения.

Судороги и мания. Дулоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом судорог, мании или биполярных расстройств.

Мидриаз. Сообщалось о развитии мидриаза при применении дулоксетина, поэтому дулоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Отмечались случаи гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Пациентам с артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, у которых возможно нарушение сердечного ритма или повышение артериального давления. Осторожно следует также применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с постоянно повышенным артериальным давлением следует уменьшить дозу или постепенно отменить препарат. Лечение пациентов с нестабильной гипертензией нецелесообразно.

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин). См. раздел «Противопоказания» относительно пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности; см. раздел «Способ применения и дозы» относительно пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью.

Серотониновый синдром и злокачественный нейролептический синдром. При лечении дулоксетином может развиваться потенциально опасный для жизни серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, антидепрессантов или других антагонистов дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы.

Серотониновый синдром может включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное артериальное давление, гипертермию), неврологические и мышечные нарушения (например, гиперрефлексию, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею).

В своей наиболее тяжелой форме серотониновый синдром может напоминать злокачественный нейролептический синдром, симптомами которого являются, в частности, гипертермия, мышечная ригидность, повышение активности креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативная нестабильность с возможными быстрыми изменениями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.
Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами и/или нейролептиками, которые могут влиять на серотонинергические и/или допаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения в зависимости от тяжести симптомов.

Кровотечения. Отмечались аномальные кровотечения, такие как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния при применении СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН), включая дулоксетин. С осторожностью следует назначать препарат пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловую кислоту), а также пациентам со склонностью к кровотечениям. Дулоксетин увеличивает риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гипонатриемия. При применении лекарственного средства Депратал отмечалась гипонатриемия, включая случаи со значениями содержания натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство таких случаев было зарегистрировано у пожилых людей, особенно при наличии в анамнезе гипонатриемии или при состояниях, которые могут вызывать изменения водно-электролитного баланса. С осторожностью следует назначать препарат пожилым пациентам, пациентам с циррозом печени, пациентам с обезвоживанием или пациентам, получающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают достаточно часто, особенно при внезапном прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях побочные реакции, наблюдавшиеся при внезапной отмене лечения, отмечались примерно у 45 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо.

Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и ИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность терапии, дозировку и скорость уменьшения дозы. Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно появляются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, хотя были очень редкие сообщения о появлении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших прием дозы. Обычно эти симптомы ограничены и исчезают в течение 2 недель, хотя у отдельных лиц они могут быть продолжительными (2–3 месяца или более). Поэтому рекомендуется, чтобы прекращение лечения дулоксетином происходило постепенно в течение периода не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента.

Акитазия / психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина связано с развитием акитазии, которая характеризуется субъективным неприятным психомоторным беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождается невозможностью сидеть или стоять на месте. Это явление возникает в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются вышеуказанные симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Гепатит / повышение уровня печеночных ферментов. Известны случаи поражения печени, включая значительное повышение уровня печеночных ферментов (увеличение до 10 раз выше нормы), гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих явлений возникали в течение первого месяца лечения. Поражение печени чаще всего имело гепатоцеллюлярный характер. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают препараты, способные вызвать поражение печени.

Сексуальная дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС и/или ИОЗСН.

Наличие сахарозы. Таблетки кишечнорастворимые Депратал нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Суицид. Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Пациентов необходимо тщательно контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначают дулоксетин, также могут быть ассоциированы с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть сопутствующими, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими расстройствами. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидальных мыслей, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому необходим более тщательный контроль в ходе лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения сообщали о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения.

При терапии, особенно на ранних этапах лечения и после изменения дозы, следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, кто находится в группе высокого риска. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о необходимости наблюдать за любым клиническим ухудшением, суицидальным поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении и немедленно обращаться к врачу, если такие симптомы возникают.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщали об отдельных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после её окончания, как и при приеме других лекарственных средств с аналогичным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачам следует информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства.

Применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет). Дулоксетин не следует применять для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Поведение, связанное с суицидом (попытки суицида и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, принимая во внимание клиническую потребность, принимается решение о лечении, пациента следует тщательно контролировать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении лекарственного средства Депратал в дозе 120 мг у пожилых пациентов с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей максимальной дозой.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при системной экспозиции (площадь под AUC) дулоксетина, меньшей по сравнению с максимальной клинической экспозицией (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Результаты двух крупных обсервационных исследований (одно, проведенное в США с участием 2500 женщин, и одно, проведенное в Европейском Союзе с участием 1500 женщин, принимавших дулоксетин в первом триместре беременности), не указывают на увеличение общего риска серьезных врожденных пороков развития детей. Анализ отдельных пороков развития, таких как пороки развития сердца, не дал окончательных результатов.

В исследовании, проведенном в Европейском Союзе, применение дулоксетина пациентками на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недели беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на 100 женщин). Большинство преждевременных родов произошло между 35 и 36 неделями беременности. В исследовании, проведенном в США, такой связи не наблюдалось.

Данные наблюдений в США показывают повышенный риск (почти в 2 раза) послеродовых кровотечений при применении дулоксетина в течение месяца перед родами.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, увеличивает риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных.

Хотя ни одно исследование не изучало связь между риском стойкой легочной гипертензии и лечением СИОЗС, этот потенциальный риск нельзя исключить при применении дулоксетина, учитывая схожий механизм действия (подавление обратного захвата серотонина).

Как и при лечении другими серотонинергическими лекарственными средствами, у новорожденных могут возникнуть симптомы отмены вскоре после родов при приеме матерью дулоксетина. Эти симптомы могут включать гипотонию, тремор, возбуждение, трудности с кормлением, респираторный дистресс и судороги. В большинстве случаев симптомы отмены возникали либо при рождении, либо в течение нескольких дней после рождения.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин, следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам следует посоветовать сообщить своему врачу, если они забеременели или планируют забеременеть во время терапии.

Лактация

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет приблизительно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность. Эффекты у женщин наблюдались только при дозах, вызывающих токсичность для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Применение дулоксетина может быть связано с седацией и головокружением. Во время лечения пациенты могут испытывать седативную реакцию или головокружение. В таком случае следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

При большом депрессивном расстройстве. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Безопасность дозировки от 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки была оценена в клинических исследованиях. Однако отсутствуют клинические данные о том, что пациенты, не реагирующие на начальную рекомендованную дозу, могут получить пользу от увеличения дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 недель.

После стабилизации ответа на антидепрессивную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. Пациентам, реагирующим на дулоксетин, и при наличии в анамнезе повторяющихся эпизодов большого депрессивного расстройства, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозировке 60–120 мг в сутки.

При генерализованном тревожном расстройстве рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. При недостаточной эффективности лечения дозу следует увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов. Пациентам с сопутствующим большим депрессивным расстройством рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше).

В клинических исследованиях была подтверждена эффективность и безопасность доз до 120 мг. Поэтому у пациентов с недостаточной реакцией на дозу 60 мг можно рассмотреть увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости.

После достижения терапевтического эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.

При диабетической периферической нейропатической боли. Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно рекомендовать увеличение дозы до максимальной — 120 мг в сутки, разделенной на 2 приема. Данная дозировка была оценена с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме демонстрирует значительную индивидуальную вариабельность. Следовательно, некоторые пациенты, недостаточно реагирующие на дозу 60 мг, могут получать более высокую дозу.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 месяцев.

У пациентов с неадекватным начальным ответом дальнейшее увеличение дозы вряд ли может быть оправданным.
Терапевтические преимущества следует оценивать регулярно (по крайней мере, каждые 3 месяца).

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) этот препарат не применяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Депратал нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени.

Пациенты пожилого возраста. Изменять дозу препарата при назначении пациентам пожилого возраста не требуется. Однако, как и любой лекарственный препарат, при лечении лиц пожилого возраста, особенно при применении дулоксетина в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, по которым данные ограничены (см. раздел «Особенности применения»), Депратал следует применять с осторожностью.

Прекращение лечения

Необходимо избегать резкого прекращения применения препарата. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно снижать в течение периода не менее 1–2 недель, чтобы уменьшить риск симптомов отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают непереносимые для пациента симптомы, можно рекомендовать восстановление ранее установленной дозы. В дальнейшем врач может продолжить постепенно снижать дозу, но с меньшей скоростью.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы. Зафиксированы случаи передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Несколько летальных случаев было зафиксировано преимущественно при смешанной передозировке, однако имелись и летальные случаи после применения дулоксетина в монотерапии в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию. Симптомы передозировки (преимущественно при приеме в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические припадки, рвоту и тахикардию.

Специфические антидоты неизвестны; при появлении серотонинового синдрома требуется специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о головокружении, тошноте и головной боли, сухости во рту, сонливости как о неблагоприятных симптомах при приеме дулоксетина. Однако большинство побочных реакций были легкими и умеренными, обычно они начинались на ранней стадии терапии, и большинство из них исчезали, даже если лечение продолжалось. В таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при приеме дулоксетина, согласно данным, полученным из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

• Случаи судорог и шума в ушах наблюдались после прекращения лечения.
  • Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.
    • См. раздел «Особенности применения».
      • О случаях агрессии и раздражительности сообщалось в начале лечения и после прекращения лечения.
        • О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прекращения лечения.
          • Установленная частота побочных реакций по данным пострегистрационных исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
            • Статистически значимо не отличаются от плацебо.
              • Случаи падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).
                • Расчетная частота основана на всех данных клинических испытаний.
                  • Ориентировочная частота на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение применения дулоксетина (особенно резкое) приводит к симптомам отмены. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии или ощущение электрического тока, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и аномальные сновидения), утомляемость, сонливость, возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение — это наиболее распространённые реакции.

Как правило, при лечении СИОЗС и ИЗОЗН эти реакции являются лёгкими или умеренными и исчезают самостоятельно, однако у некоторых пациентов они могут быть серьёзными и/или продолжительными. Поэтому, если лечение дулоксетином более не требуется, рекомендуется постепенное прекращение применения путём снижения дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В 12-недельной острой фазе трёх клинических исследований дулоксетина у пациентов с диабетической невропатической болью, получавших лечение дулоксетином, наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак. HbA1c оставался стабильным как у пациентов, получавших дулоксетин, так и у пациентов, получавших плацебо. В фазе продолжения этих исследований, продолжавшейся до 52 недель, наблюдалось повышение уровня HbA1c как в группах с дулоксетином, так и в группе обычной терапии, однако среднее повышение было на 0,3 % больше в группе, получавшей дулоксетин. Также наблюдалось небольшое повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, получавших дулоксетин, тогда как эти лабораторные показатели незначительно снижались в группе обычной терапии.

Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений, у пациентов, получавших дулоксетин, не отличался от показателя у пациентов, получавших плацебо. Клинически значимых различий по показателям QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, получавшими дулоксетин, и пациентами, получавшими плацебо, не наблюдалось.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается повышение уровня дулоксетина в плазме крови.

Сообщалось о незначительном повышении уровня калия в крови. Нечасто наблюдались транзиторные аномальные значения уровня калия у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в представительство «Адамед Фарма С.А.» по адресу: бул. Леся Украинки, 23, офис 2, г. Киев, 01133, тел.: +38 044 374 67 55.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 кишечнорастворимых таблеток в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОАО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. ул. Марш. Я. Пилсудского, 5, 95-200 Пабьянице, Польша.