Depratal

I N S T R U K C J A dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Depratal (Depratal)

Sk³ad:

substancja czynna: chlorowodorek duloksetyny;

1 tabletka o otoczce enteroszczelnej zawiera chlorowodorek duloksetyny odpowiadaj¹cy duloksetynie 30 mg lub 60 mg;

substancje pomocnicze: cukier spresowany, skrobiê kukurydzian¹, stearynian magnezu;

sk³ad pow³oki: kopolimer kwasu metakrylowego i etyloakrylanu (1:1), dyspersja 30 %; cytrynian trietylo; talk; dwutlenek tytanu (E 171); emulsja symetykonu.

Postaæ leku. Tabletki o otoczce enteroszczelnej.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci:

dawka 30 mg: tabletki okr¹g³e, dwuwypuk³e, pokryte pow³ok¹, bia³e lub niemal bia³e, z wygrawerowanym znakiem ’)’ po jednej stronie.

dawka 60 mg: tabletki okr¹g³e, dwuwypuk³e, pokryte pow³ok¹, bia³e lub niemal bia³e.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki przeciwdepresyjne. Kod ATC N06A X21.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Duloksetyna to złożony inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. W niewielkim stopniu hamuje wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych i dopaminowych, cholinergicznych oraz adrenergicznych. Mechanizm działania duloksetyny w leczeniu depresji wynika z hamowania zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny i, jako konsekwencja, wzmocnienia przekazywania sygnałów serotonergicznych i noradrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Duloksetyna wykazuje również działanie przeciwbólowe, które najprawdopodobniej wynika z opóźnienia przekazywania impulsów bólowych w OUN.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu doustnym duloksetyna jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie osiąga się po 6 godzinach od przyjęcia leku. Spożycie posiłku opóźnia czas absorpcji — czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 6 do 10 godzin, przy czym wchłanianie zmniejsza się (około 11 %).

Rozdział

Duloksetyna wiąże się skutecznie z białkami osocza krwi ludzkiej (około 96 %), zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwasowym glikoproteiną. Niewydolność wątroby lub nerek nie wpływa na wiązanie białek.

Metabolizm

Duloksetyna metabolizowana jest przy udziale izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2. Powstające metabolity nie są farmakologicznie aktywne.

Wydalanie

Okres półtrwania duloksetyny wynosi średnio 12 godzin. Średni klirens osocza duloksetyny to 101 l/h.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów i nie wykazała działania kancerogennego u szczurów. W badaniu kancerogennym na szczurach stwierdzono występowanie wielojądrowych komórek w wątrobie przy braku innych zmian histopatologicznych. Główny mechanizm i znaczenie kliniczne są nieznane. U samic myszy, które otrzymywały duloksetynę przez 2 lata, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania adenomów i raka hepatocytarnego tylko przy wysokiej dawce (144 mg/kg/dzień), jednak uważa się, że są one wtórne w wyniku indukcji enzymów mikrosomalnych wątroby. Znaczenie danych uzyskanych w badaniach na myszach dla ludzi jest nieznane.

W badaniu na samicach szczurów, które otrzymywały duloksetynę (45 mg/kg/dzień) przed i podczas kopulacji oraz we wczesnych etapach ciąży, zaobserwowano zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała u matek, zaburzenia cyklu estralnego, zmniejszenie wskaźników urodzenia żywych młodych i ich przeżycia oraz opóźnienie wzrostu potomstwa przy poziomach oddziaływania systemowego szacowanego jako najwyższego przy maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC). W badaniu embriotoksyczności na królikach zaobserwowano większą częstość występowania wad sercowo-naczyniowych i szkieletowych przy poziomach ekspozycji systemowej niższych niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którym testowano wyższą dawkę innej soli duloksetyny, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. W badaniach toksyczności prenatalnej/po urodzeniu na szczurach duloksetyna wywołała niekorzystne efekty behawioralne u potomstwa przy dawkach niższych niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Badania na młodych szczurach wykazały tymczasowy wpływ na neurobehawior, znaczne zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu, indukcję enzymów wątrobowych oraz wakuolizację hepatocytarną przy dawce 45 mg/kg/dzień. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był podobny do profilu u dorosłych szczurów. Ustalono, że poziom duloksetyny bez działania niepożądanych wynosi 20 mg/kg/dzień.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie zaburzenia depresyjnego większego.

Leczenie neuropatycznego bólu obwodowego cukrzycowego.

Leczenie uogólnionego zaburzenia lękowego.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest podwyższona wrażliwość na duloksetynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Duloksetynę nie wolno stosować jednocześnie z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Duloksetynę nie wolno stosować pacjentom z niestabilną nadciśnieniem tętniczym, ponieważ może to sprowokować kryz nadciśnieniowy.

Duloksetynę nie wolno stosować pacjentom w końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Duloksetynę nie należy stosować u pacjentów z chorobami wątroby — może to spowodować niewydolność wątroby.

Duloksetynę nie należy stosować w połączeniu z flawoksaminy, cyprowoksacyną lub enoksacyną (silne inhibitory CYP1A2) ze względu na zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu krwi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki metabolizowane za pomocą CYP1A2. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie teofiliny, będącej substratem CYP1A2, z duloksetyną (60 mg dwa razy dziennie) nie wywołało istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Inhibitory CYP1A2. Ponieważ CYP1A2 bierze udział w metabolizmie duloksetyny, jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 najprawdopodobniej spowoduje zwiększenie stężenia duloksetyny. Flawoksamina (100 mg raz dziennie), będąca silnym inhibitorem CYP1A2, zmniejsza klirens duloksetyny w osoczu o około 77%. W związku z tym duloksetyny nie wolno stosować razem z inhibitorami CYP1A2, w szczególności z flawoksaminą.

Leki metabolizowane za pomocą CYP2D6. Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Podczas stosowania duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy dziennie razem z pojedynczą dawką desypraminy, będącej substratem CYP2D6, AUC desypraminy zwiększa się trzykrotnie. Jednoczesne stosowanie duloksetyny (40 mg dwa razy dziennie) zwiększa stacjonarną AUC tolterodyny (2 mg dwa razy dziennie) o 71%, ale nie wpływa na farmakokinetykę metabolitu 5-hydroksylowego, dlatego nie zaleca się zmian dawkowania.

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu duloksetyny razem z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (rysperydon, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), szczególnie jeśli mają one wąski zakres terapeutyczny (np. flekainid, propafenon i metoprolol).

Leki działające na OUN. Podczas stosowania duloksetyny w połączeniu z innymi lekami i substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie z podobnym mechanizmem działania, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, leki przeciwbólowe opioidowe, leki przeciwdepresyjne, fenylobarbital, uspokajające leki przeciwhistaminowe), należy zachować ostrożność.

Inhibitory MAO. Duloksetyny nie należy stosować razem z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotonergicznego i co najmniej przez 14 dni po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny, inhibitory MAO nie powinny być stosowane co najmniej przez 5 dni po zakończeniu leczenia duloksetyną. Podczas przyjmowania odwracalnych, selectywnych inhibitorów MAO, takich jak moklobemid czy triptany, tramadol, petydyna, tryptofan i buprenorfina, ryzyko wystąpienia zespołu serotonergicznego jest mniejsze, jednak stosowanie takiej kombinacji nie jest zalecane. Antibiotyk linezolid to odwracalny, nieselectywny inhibitor MAO, nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących duloksetynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antykoncepcje doustne i inne agenty steroidowe: wyniki badań in vitro wykazują, że duloksetyna nie wywołuje aktywności katalitycznej CYP3A. Nie przeprowadzono konkretnych badań in vivo dotyczących interakcji między lekami.

Leki przeciwkrzepne i antytrombotyczne. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością razem z doustnymi lekami przeciwkrzepnymi i środkami antytrombotycznymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawień w wyniku interakcji farmakodynamicznej. Zgłaszano zwiększenie wartości międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), gdy pacjenci przyjmujący warfarynę zaczęli stosować duloksetynę. Jednak jednoczesne stosowanie duloksetyny i warfaryny w warunkach szpitalnych u zdrowych ochotników w badaniu farmakologii klinicznej nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany INR od poziomu wyjściowego ani w farmakokinetyce warfaryny R- czy S-.

Leki zawierające duloksetynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi lekami zawierającymi duloksetynę.

Preparaty zawierające ziele św. Jana. Często występują działania niepożądane podczas jednoczesnego stosowania z duloksetyną.

Antacidy i antagoniści H2: jednoczesne stosowanie duloksetyny z antacydami zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny z famotydyną nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania duloksetyny po podaniu doustnej dawki 40 mg.

Induktory CYP1A2: analizy farmakokinetyczne wykazały, że u palaczy stężenie duloksetyny w osoczu jest o prawie 50% niższe niż u niepalących.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Drżenie i mania. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem drgawek, manii lub zaburzeń dwubiegunowych.

Midryaza. Zgłaszano przypadki wystąpienia midriazy w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego duloksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej zamkniętociętowej jaski.

Tętno i ciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów przyjmowanie duloksetyny może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego. Może to być związane z efektem noradrenergicznym duloksetyny. Zarejestrowano przypadki kryzysu nadciśnieniowego z duloksetyną, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i/lub innymi chorobami serca zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których możliwe jest zaburzenie rytmu serca lub wzrost ciśnienia tętniczego. Duloksetynę należy również stosować ostrożnie w połączeniu z lekami, które mogą pogorszyć jej metabolizm (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z utrzymującym się podwyższonym ciśnieniem tętniczym należy zmniejszyć dawkę lub stopniowo odstawić lek. Leczenie pacjentów z niestabilnym nadciśnieniem nie jest wskazane.

Niewydolność nerek. Zwiększona stężenie duloksetyny w osoczu obserwowano u pacjentów z nerek w stadium końcowym, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny < 30 ml/min). W odniesieniu do pacjentów z nerek w stadium końcowym, patrz sekcja „Przeciwwskazania”; w odniesieniu do pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zespół serotonergowy i zespół neuroleptyczny złego typu. Podczas leczenia duloksetyną może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu zespół serotonergowy lub zespół neuroleptyczny złego typu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotonergicznych (w tym selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu noradrenaliny (SNRI), trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych lub triptanów), środków, które pogarszają metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory MAO, leków przeciwdepresyjnych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na serotonergiczne układy neuroprzekaźnikowe.

Zespół serotonergowy może obejmować zaburzenia stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), niestabilność układu wegetatywnego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie tętnicze, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadreaktywność odruchów, zaburzenia koordynacji) i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę).

W najcięższej formie zespół serotonergowy może przypominać zespół neuroleptyczny złego typu, którego objawami są m.in. hipertermia, sztywność mięśni, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność układu wegetatywnego z możliwymi szybkimi zmianami wskaźników życiowych oraz zaburzenia stanu psychicznego.
Jeśli jednoczesne leczenie duloksetyną i innymi lekami serotonergicznymi i/lub neuroleptykami, które mogą wpływać na serotonergiczne i/lub dopaminergiczne układy neuroprzekaźnikowe, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

W przypadku podejrzenia zespołu serotonergicznego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia, w zależności od ciężkości objawów.

Krwawienia. Zarejestrowano przypadki nietypowych krwawień, takich jak siniaki, purpura, krwawienia przewodu pokarmowego i krwotoki podczas stosowania SSRI i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny/noradrenaliny (SNRI), w tym duloksetyny. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym leki przeciwzakrzepowe i/lub leki wpływające na funkcję płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy), a także pacjentom z predyspozycją do krwawień. Duloksetyna zwiększa ryzyko krwawienia po porodzie (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Hiponatremia. Podczas stosowania leku Depratal zaobserwowano hiponatremię, w tym przypadki z poziomem sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tych przypadków odnotowano u osób starszych, szczególnie przy obecności hiponatremii w wywiadzie lub w stanach, które mogą powodować zaburzenia równowagi cieczy w organizmie. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom starszym, z marskością wątroby, pacjentom odwodnionym lub pacjentom przyjmującym leki moczopędne.

Zespół odstawienia. Objawy zespołu odstawienia występują dość często, szczególnie po nagłym przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W badaniach klinicznych działania niepożądane obserwowane po nagłym przerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 23% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia przy stosowaniu SSRI i SNRI zależy od kilku czynników, w tym długości terapii, dawki i szybkości zmniejszania dawki. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, choć bardzo rzadko zgłaszano przypadki pojawienia się takich objawów u pacjentów, którzy przypadkowo opuścili dawkę. Zazwyczaj objawy są ograniczone i ustępują w ciągu 2 tygodni, choć u niektórych osób mogą trwać dłużej (2–3 miesiące lub więcej). Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie duloksetyny w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie, zgodnie z potrzebami pacjenta.

Akatyzja / niepokój psychomotoryczny. Stosowanie duloksetyny wiąże się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym niepokojem psychomotorycznym i potrzebą poruszania się, często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w miejscu. Zjawisko to pojawia się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się powyższe objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Zapalenie wątroby / podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym znaczne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (wzrost do 10-krotności normy), zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość tych zjawisk pojawiała się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Uszkodzenie wątroby miało najczęściej charakter hepatocelularny. Duloksetynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym leki, które mogą powodować uszkodzenie wątroby.

Dysfunkcja seksualna. Selektive inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą powodować objawy dysfunkcji seksualnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano przypadki trwałej dysfunkcji seksualnej, w której objawy utrzymywały się pomimo przerwania przyjmowania SSRI i/lub SNRI.

Obecność sacharozy. Nie należy przepisywać tabletek otoczonych o działaniu opóźnionym Depratal pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania, niedoborem sacharazy-izomaltazy.

Samobójstwo. Ciężkie zaburzenie depresyjne i uogólnione zaburzenie lękowe. Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zjawiska związane z samobójstwem). Ryzyko to istnieje do momentu osiągnięcia znaczącej remisji. Pacjenta należy dokładnie monitorować do momentu osiągnięcia znaczącej poprawy, ponieważ remisja może nie nastąpić przez pierwsze kilka tygodni leczenia lub dłużej. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wiadomo, że ryzyko samobójstwa wzrasta na wczesnych etapach leczenia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się duloksetynę, mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem zjawisk samobójczych. Ponadto, te zaburzenia psychiczne mogą występować współistniejąco z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Dlatego należy stosować te same środki ostrożności przy leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, jak i z innymi zaburzeniami psychicznymi. U pacjentów z wywiadem zjawisk samobójczych lub z wysokim poziomem myśli samobójczych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych jest większe, dlatego wymaga to dokładniejszego monitorowania podczas leczenia. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z udziałem placebo nad lekami przeciwdepresyjnymi w zaburzeniach psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u pacjentów do 25 roku życia.

Podczas leczenia duloksetyną lub bezpośrednio po jego zakończeniu zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych.

Podczas terapii, szczególnie na wczesnym etapie leczenia i po zmianie dawki, należy dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie tych z wysokim ryzykiem. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności obserwowania pogorszenia stanu klinicznego, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, jeśli wystąpią takie objawy.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowego pochodzenia. Zgłaszano pojedyncze przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu, tak jak przy stosowaniu innych leków o podobnym działaniu farmakologicznym (leki przeciwdepresyjne). Lekarze powinni informować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich uczuć niepokoju.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Duloksetyny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowanie opozycyjne i gniew) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Jeśli z uwagi na potrzeby kliniczne podejmuje się decyzję o leczeniu, pacjenta należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów samobójczych. Ponadto, brakuje długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży pod względem wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci starsi. Dane dotyczące stosowania leku Depratal w dawce 120 mg u pacjentów starszych z ciężkim zaburzeniem depresyjnym i uogólnionym zaburzeniem lękowym są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu osób starszych maksymalną dawką.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, gdy ekspozycja systemowa (pole pod krzywą AUC) na duloksetynę była mniejsza niż maksymalna ekspozycja kliniczna (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wyniki dwóch dużych badań obserwacyjnych (jedno przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych z udziałem 2500 kobiet oraz jedno przeprowadzone w Unii Europejskiej z udziałem 1500 kobiet, które przyjmowały duloksetynę w pierwszym trymestrze ciąży) nie wskazują na zwiększone ogólnie ryzyko poważnych wad wrodzonych u dzieci. Analiza poszczególnych wad rozwojowych, takich jak wady serca, nie dała ostatecznych wyników.

W badaniu przeprowadzonym w Unii Europejskiej stosowanie duloksetyny przez pacjentki w późnych stadiach ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia ciąży do porodu) wiązało się ze zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego (prawie dwukrotnie, co odpowiada około 6 dodatkowym porodom przedwczesnym na 100 kobiet). Większość porodów przedwczesnych miała miejsce między 35 a 36 tygodniem ciąży. W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych nie zaobserwowano takiej zależności.

Dane obserwacyjne ze Stanów Zjednoczonych wskazują na zwiększone ryzyko (prawie dwukrotnie) krwawienia poporodowego przy stosowaniu duloksetyny w ciągu miesiąca przed porodem.

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w czasie ciąży, szczególnie w późnych stadiach ciąży, zwiększa ryzyko trwałej nadciśnienia płucnego u noworodków.

Chociaż żadne badanie nie badało związku między ryzykiem trwałego nadciśnienia płucnego a leczeniem SSRI, to potencjalne ryzyko nie może być wykluczone przy stosowaniu duloksetyny, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (hamowanie ponownego wychwytu serotoniny).

Tak jak w przypadku leczenia innymi lekami serotonergicznymi, u noworodków mogą wystąpić objawy odstawienia krótko po przyjmowaniu duloksetyny przez matkę. Objawy te mogą obejmować hipotonię, drżenie, pobudzenie, trudności z karmieniem, niewydolność oddechową i drgawki. W większości przypadków objawy odstawienia pojawiały się przy porodzie lub w ciągu kilku dni po porodzie.

Leki zawierające duloksetynę należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety powinny być poinstruowane, aby poinformować lekarza, jeśli zajrą lub planują zajść w ciążę podczas terapii.

Karmienie piersią

Duloksetyna słabo wydostaje się do mleka matki. Dawkę dla dziecka szacuje się na około 0,14% dawki matki, przy dawce 1 mg na 1 kg masy ciała. Bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u dzieci jest nieznane, dlatego karmienie piersią podczas przyjmowania duloksetyny nie jest zalecane.

Płodność

W badaniach na zwierzętach duloksetyna nie wpływała na płodność mężczyzn. Efekty u kobiet pojawiały się tylko przy dawkach powodujących toksyczność dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Badania wpływu duloksetyny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn nie przeprowadzono. Stosowanie duloksetyny może być związane z osłabieniem i zawrotami głowy. Podczas leczenia pacjenci mogą odczuwać działanie uspokajające lub zawroty głowy. W takim przypadku należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki.

Przy dużym zaburzeniu depresyjnym. Początkowa i zalecana dawka utrzymująca to 60 mg 1 raz na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Bezpieczeństwo dawkowania od 60 mg 1 raz na dobę do maksymalnej dawki 120 mg na dobę oceniano w badaniach klinicznych. Nie ma jednak danych klinicznych świadczących o tym, że pacjenci, którzy nie odpowiadają na początkową zalecaną dawkę, mogą odnieść korzyść ze zwiększenia dawki.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2–4 tygodni.

Po ustabilizowaniu odpowiedzi na leczenie antydepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotowi. U pacjentów odpowiadających na duloksetynę i z wywiadem nawracających epizodów dużego zaburzenia depresyjnego należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie w dawkowaniu 60–120 mg na dobę.

Przy uogólnionym zaburzeniu lękowym zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg 1 raz na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu. W przypadku niewystarczającego efektu leczenia dawkę należy zwiększyć do 60 mg na dobę, co stanowi typową dawkę utrzymującą dla większości pacjentów. U pacjentów z współistniejącym dużym zaburzeniem depresyjnym zalecana dawka początkowa i utrzymująca wynosi 60 mg 1 raz na dobę (zob. również zalecenia dotyczące dawkowania powyżej).

W badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo dawek do 120 mg. Dlatego u pacjentów źle odpowiadających na dawkę 60 mg można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Zwiększenie dawki powinno opierać się na odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku.

Po osiągnięciu efektu terapeutycznego zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy, aby zapobiec nawrotowi.

Przy cukrzycowym neuropatycznym bólu obwodowym. Zalecana dawka początkowa wynosi 60 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Niektórym pacjentom można zalecić zwiększenie dawki do maksymalnej 120 mg na dobę, podzielonej na 2 dawki. Bezpieczeństwo tego dawkowania oceniano w badaniach klinicznych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużą indywidualną zmienność. Dlatego niektórzy pacjenci, którzy źle odpowiadają na dawkę 60 mg, mogą otrzymać wyższą dawkę.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2 miesięcy.

U pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią dodatkowe zwiększanie dawki po tym okresie raczej nie będzie uzasadnione. Korzyści terapeutyczne należy regularnie oceniać (co najmniej co 3 miesiące).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Korekty dawki nie wymaga się u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min). U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lek ten nie jest stosowany.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Depratal nie należy stosować u pacjentów z chorobami wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie trzeba zmieniać dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym. Jednakże, podobnie jak w przypadku każdego leku, przy leczeniu osób w podeszłym wieku, szczególnie przy stosowaniu duloksetyny w dawce 120 mg na dobę w przypadku dużego zaburzenia depresyjnego lub uogólnionego zaburzenia lękowego, dla których dane są ograniczone (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), Depratal należy stosować z ostrożnością.

Przerywanie leczenia

Należy unikać nagłego przerywania stosowania leku. Przy przerywaniu leczenia duloksetyną dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres co najmniej 1–2 tygodni, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów odstawienia (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Jeśli po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia wystąpią dla pacjenta nieznośne objawy, można rozważyć przywrócenie poprzednio ustalonej dawki. Następnie lekarz może kontynuować stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.

Dzieci.

Leku nie stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy. Zanotowano przypadki przedawkowania przy stosowaniu duloksetyny w dawce 5400 mg jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami. Kilka przypadków śmiertelnych zanotowano głównie przy przedawkowaniu mieszanym, ale wystąpiły również przypadki śmiertelne po stosowaniu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy i objawy przedawkowania (duloksetyna sama lub w połączeniu z innymi lekami) obejmowały senność, śpiączkę, zespół serotonergiczny, drgawki, wymioty i tachykardię. Objawy przedawkowania (głównie przy przyjmowaniu w połączeniu z innymi lekami) obejmowały senność, śpiączkę, zespół serotonergiczny, napady padaczkowe, wymioty i tachykardię.

Nie znane są specyficzne antydoty; w przypadku wystąpienia zespołu serotonergicznego wymagane jest specyficzne leczenie (cyproheptadyna i/lub kontrola temperatury). Należy sprawdzić przepustowość dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i kontrolę podstawowych wskaźników czynności życiowych wraz z odpowiednimi zabiegami objawowymi i wspomagającymi. Przemywanie żołądka może być wskazane, jeśli przeprowadza się je natychmiast po przyjęciu leku lub z powodów objawowych. Węgiel aktywowany zmniejsza wchłanianie leku. Duloksetyna ma dużą objętość rozłożenia w organizmie, w związku z czym wymuszone moczowanie, hemoperfuzja i dializa są mało skuteczne.

Niepożądane działania.

Najczęściej zgłaszano zawroty głowy, nudności i ból głowy, suchość w ustach, senność jako niepożądane objawy podczas przyjmowania duloksetyny. Jednak większość działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana, zazwyczaj pojawiała się we wczesnym okresie leczenia, a większość z nich ustępowała, nawet jeśli leczenie było kontynuowane. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas przyjmowania duloksetyny, zgodnie z danymi ze zgłoszeń spontanicznych oraz z przeprowadzonych badań klinicznych z randomizacją i kontrolą placebo.

Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

• Przypadki drgawek i szumów w uszach obserwowano po zakończeniu leczenia.
  • Przypadki hipotensji ortostatycznej i utraty przytomności obserwowano głównie na początku leczenia.
    • Zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności”.
      • O przypadkach agresji i wściekłości raportowano na początku leczenia oraz po jego zakończeniu.
        • O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych raportowano na początku leczenia oraz bezpośrednio po zakończeniu leczenia.
          • Częstość ustalona na podstawie badań pozarejestrowych, nie obserwowana w randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem placebo.
            • Statystycznie nie różni się istotnie od placebo.
              • Przypadki upadków występowały częściej u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).
                • Obliczona częstość oparta na wszystkich danych z badań klinicznych.
                  • Szacunkowa częstość na podstawie badań klinicznych z udziałem placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Przerywanie stosowania duloksetyny (szczególnie nagłe) może prowadzić do wystąpienia objawów odstawienia. Najczęstsze reakcje to zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje lub uczucie prądu elektrycznego, szczególnie w głowie), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nietypowe sny), zmęczenie, senność, niepokój lub lęk, nudności i/lub wymioty, drżenie, ból głowy, mialgia, drażliwość, biegunka, nadmierne potliwość i zawroty głowy.

Podczas leczenia SSRI i SNRI te reakcje są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i ustępują samoistnie, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i/lub trwać dłużej. Dlatego, jeśli leczenie duloksetyną nie jest dłużej potrzebne, zaleca się stopniowe odstawienie leku poprzez zmniejszanie dawki (zobacz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

W 12-tygodniowej fazie ostrej trzech badań klinicznych duloksetyny u pacjentów z bólem neuropatycznym cukrzycowym, u pacjentów leczonych duloksetyną zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo. HbA1c był stabilny zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u tych, którzy przyjmowali placebo. W fazie przedłużonej tych badań, trwającej do 52 tygodni, zaobserwowano wzrost stężenia HbA1c zarówno w grupach z duloksetyną, jak i w grupie standardowej terapii, ale średnie zwiększenie było o 0,3% większe w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano również niewielki wzrost stężenia glukozy we krwi na czczo i cholesterolu całkowitego u pacjentów leczonych duloksetyną, podczas gdy te parametry laboratoryjne nieznacznie się zmniejszyły w grupie standardowej terapii.

Interwał QT skorygowany o częstość skurczów serca u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od wartości u pacjentów przyjmujących placebo. Nie zaobserwowano istotnych różnic klinicznie w odstępach QT, PR, QRS ani QTcB między pacjentami przyjmującymi duloksetynę a pacjentami przyjmującymi placebo.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poddawanych hemodializie obserwuje się wzrost stężenia duloksetyny w osoczu krwi.

Raportowano niewielki wzrost stężenia potasu we krwi. Przejściowe nieprawidłowe wartości stężenia potasu obserwowano rzadziej u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z przedstawicielstwem firmy „Adamed Pharma S.A.” pod adresem: bul. Lesi Ukrainki 23, pokój 2, miasto Kijów, 01133, tel: +38 044 374 67 55.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.
Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek otoczki jelitowej w blistrze; 1 lub 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Adamed Pharma”, Polska.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby działalności. ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polska.