Депакин

Программа предотвращения беременности

Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врождённых пороков развития и нарушений нервно-психического развития у новорождённых, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»), препарат Депакин® не следует применять девочкам и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями приведённой ниже Программы предотвращения беременности.

Препарат Депакин® противопоказан:

• во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют другие методы лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»);
• женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Примен游戏副本

  Применение у мальчиков и мужчин репродуктивного возраста Данные ретроспективного обсервационного исследования свидетельствуют о повышенном риске нарушений нервно-психического развития у ребёнка, отец которого получал лечение вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с ребёнком, отец которого получал лечение ламотриджином или леветирацетамом (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Для предотвращения указанных рисков врач, назначающий терапию вальпроатом, должен информировать пациентов мужского пола о рисках и обсудить с ними: необходимость эффективной контрацепции, в том числе для их партнёрш, во время лечения вальпроатом и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения терапии, не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и как минимум в течение трёх месяцев после прекращения приёма вальпроата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Лечение вальпроатом мальчиков и мужчин репродуктивного возраста должно регулярно пересматриваться врачом, назначившим терапию, с целью определения, остаётся ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Пациентам мужского пола, планирующим зачатие ребёнка, следует рассмотреть и обсудить с врачом соответствующие альтернативные варианты лечения. Индивидуальные ситуации следует оценивать отдельно в каждом конкретном случае. Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт терапии эпилепсии вальпроатом. Информационные материалы по снижению риска доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола репродуктивного возраста. Пациентам мужского пола репродуктивного возраста, принимающим вальпроат, необходимо выдать информационную брошюру для пациентов.

  Усиление судорог. Как и при применении любых противосудорожных средств, прием вальпроата может вместо улучшения состояния приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептическому статусу) или к появлению нового типа судорог. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

  Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.

  Поскольку данное лекарственное средство метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, с дивальпроатом, вальпромидом).

  Тяжелое поражение печени

  Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи поражения печени с тяжелыми, а иногда и летальными клиническими последствиями. Наибольший риск наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, включая детей с эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденным метаболическим заболеванием, включая митохондриальные расстройства, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации POLG (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения.

  У детей в возрасте от 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

  В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2-й и 12-й неделями, как правило, при комбинированной противосудорожной терапии.

  Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранняя диагностика основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

  • неспецифические симптомы, которые обычно появляются внезапно, например астения, анорексия, депрессия, сонливость, которые иногда связаны с повторяющимися случаями рвоты и боли в животе;
  • рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

  Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинических обследований и лабораторных исследований функции печени.

  Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы повышенного риска. При изменении (увеличении дозы или новом лечении) сопутствующей терапии, известной своей гепатотоксичностью, необходимо повторно провести исследование функции печени (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно риска поражения печени салицилатами, другими противосудорожными средствами, включая каннабидиол). Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно определение протромбинового времени. При подтверждении патологически низкого уровня протромбинового времени, особенно в сочетании с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин®. В качестве предосторожности при одновременной терапии салицилатами также следует прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.

  Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста. Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто получает комбинированную противосудорожную терапию.

  Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.

  При возникновении острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита, и пациентам с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

  Дети. Детям в возрасте до 3 лет препарат Депакин® следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сопоставления клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита (см. разделы «Особенности применения. Тяжелое поражение печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

  Детям в возрасте до 3 лет следует избегать одновременного назначения производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечения (см. подраздел «Тяжелое поражение печени»).

  Детям с наличием в анамнезе печеночных и желудочно-кишечных расстройств неясного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизодами летаргии или комы, умственной отсталостью или наличием в семейном анамнезе случаев смерти новорожденного или младенца перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы для оценки метаболических показателей, в частности определить содержание аммиака в крови натощак и после приема пищи.

  Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

  В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупредить, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

  Тяжелые кожные побочные реакции и ангионевротический отек. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS), многоформная эритема и ангионевротический отек при применении вальпроатов. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и тщательно их отслеживать. При появлении признаков ТКПР или ангионевротического отека необходимо провести немедленное обследование и прекратить лечение, если диагноз ТКПР или ангионевротический отек подтвержден.

  Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальную фермент полимеразу гамма (POLG).

  В частности, у пациентов со наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и связанных с ней летальных случаев. Расстройства, связанные с POLG, следует заподозрить у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на расстройства, связанные с POLG, в частности энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус на момент обследования, задержка в развитии, психомоторная регрессия, аксиональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Для диагностической оценки таких расстройств следует провести тестирование на мутации POLG в соответствии с текущей клинической практикой (см. раздел «Противопоказания»).

  Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Данное лекарственное средство противопоказано к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. Из-за риска гипераммониемии при применении вальпроата в случае подозрения на дефицит фермента цикла мочевины перед началом лечения следует провести метаболические исследования.

  У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии, связанной со ступором или комой (см. разделы «Противопоказания» и подразделы «Тяжелое поражение печени», «Риск развития гипокарнитинемии»).

  Риск развития гипокарнитинемии

  Введение вальпроата может вызвать возникновение или ухудшение гипокарнитинемии, последствием чего может быть гипераммониемия (что может привести к гипераммониемической энцефалопатии). Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, включая кардиомиопатию, рабдомиолиз, синдром Фанкони, наблюдались преимущественно у пациентов с факторами риска гипокарнитинемии или уже существующей гипокарнитинемией. К группе пациентов с повышенным риском симптоматической гипокарнитинемии во время лечения вальпроатом относятся пациенты с метаболическими расстройствами, в частности митохондриальными нарушениями, связанными с карнитином (см. «Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием», «Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии»), нарушением пищевого потребления карнитина, пациенты в возрасте до 10 лет и пациенты, которые одновременно применяют пивалат-конъюгированные лекарственные средства или другие противосудорожные средства.

  Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть возможность применения карнитина.

  Пациентам с первичным системным дефицитом карнитина и коррекцией гипокарнитинемии следует применять вальпроат только в случае, если преимущества лечения вальпроатом у этих пациентов превышают риски и нет соответствующей терапевтической альтернативы. У этих пациентов следует тщательно контролировать уровень карнитина.

  Пациентов с первичным дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза во время приема вальпроата. Для этих пациентов следует рассмотреть возможность применения добавок карнитина. См. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка».

  Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Данное лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенинами (карбапенемами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

  Информация, связанная с наличием натрия. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 100 мг натрия вальпроата, поэтому можно сказать, что оно не содержит натрия.

  Информация о вспомогательных веществах с известным эффектом

  Данный препарат не рекомендуется применять пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы (редкие наследственные заболевания).

  Поскольку данное лекарственное средство содержит 105 мг сорбитола в 1 мл, не рекомендуется применять его пациентам со наследственной непереносимостью фруктозы.

  Данное лекарственное средство содержит парагидроксибензоаты и может вызывать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

  Данное лекарственное средство содержит 0,00014 мг этанола на дозу 30 мг, что эквивалентно 0,00027 мг этанола на 1 мл сиропа (0,000027 % масс./об.). Количество этанола на 1 мл этого лекарственного средства эквивалентно менее чем 1 мл пива или менее чем 1 мл вина. Маловероятно, что небольшое количество этанола в этом лекарственном средстве вызовет какие-либо заметные эффекты.

  Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Из-за этого данный тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

  Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

  Влияние на диагностические методы. Вальпроат выводится в основном с мочой, частично в форме кетоновых тел. Анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

  Меры предосторожности при применении

  Лабораторный контроль функции печени следует проводить до начала лечения (см. раздел «Противопоказания») и далее периодически в течение первых 6 месяцев, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Тяжелое поражение печени. Выявление»).

  Как и при применении большинства противосудорожных лекарственных средств, возможно умеренное, изолированное и транзиторное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических признаков. В таком случае рекомендуется провести более полное исследование (в частности, протромбиновое время); при необходимости следует пересмотреть дозировку и повторить обследование в соответствии с изменением параметров.

  Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).

  У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в кровотоке и соответствующим образом снижать дозу препарата.

  Хотя известно, что данное лекарственное средство вызывает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, пациентам с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.

  В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.

  Применение в период беременности или кормления грудью.

  Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»): во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют другие методы лечения; женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.

  Применение детям мужского пола и мужчинам репродуктивного возраста См. разделы «Особенности применения» и подраздел «Дети мужского пола и мужчины репродуктивного возраста» ниже.

  Беременные и женщины репродуктивного возраста

  Тератогенность и влияние на нервно-психическое развитие после внутриутробного воздействия

  У женщин применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими противосудорожными средствами, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими последствиями беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжелых врожденных пороков развития и расстройств нервно-психического развития при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с таковыми в популяции, не получавшей вальпроат. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован на мышах, крысах и кроликах (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

  • Врождённые пороки развития после внутриутробного воздействия

  Метаанализ, в который были включены регистрационные и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими вальпроат в монотерапии во время беременности, наблюдались тяжёлые врождённые пороки развития. Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где он составляет приблизительно 2–3 %.

  Риск развития тяжёлых врождённых пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противосудорожными средствами, включая вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противосудорожными средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, и имеющиеся данные свидетельствуют о его дозозависимости и при комбинированной терапии с вальпроатом. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не представляется возможным.

  Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличении частоты незначительных и серьёзных пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2–3 %), лицевой дизморфизм, расщепление губы и нёба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадию), дефекты развития конечностей (включая билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

  Воздействие вальпроата in utero может также привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описаны случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. Когда о последствиях сообщалось, в большинстве случаев нарушения не устранялись.

  Внутриутробное воздействие вальпроата может привести к порокам развития глаз (включая колобому, микрофтальмию), о которых сообщалось в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

  • Нарушения нервно-психического развития после внутриутробного воздействия

  Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск возникновения нарушений нервно-психического развития у детей, подвергшихся такому воздействию. Этот риск расстройств нервно-психического развития (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата в качестве монотерапии, однако на основании имеющихся данных установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не представляется возможным.

  При применении вальпроата в сочетании с другими противосудорожными препаратами во время беременности риск расстройств нервно-психического развития у детей также значительно возрастал по сравнению с детьми в общей популяции или с детьми, матери которых страдали эпилепсией, но не получали лечения.

  Точный период беременности, во время которого существует риск таких эффектов, не определён, однако нельзя исключить возможность того, что риск существует на протяжении всей беременности.

  Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, применяемого в монотерапии, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (речь и понимание речи) и нарушения памяти.

  Коэффициент интеллекта (IQ), определённый у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противосудорожных средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата in utero, может не зависеть от материнского уровня IQ.

  Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

  Имеющиеся данные популяционного исследования свидетельствуют о том, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с исследуемой популяцией, не подвергавшейся воздействию вальпроата.

  Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергавшейся воздействию вальпроата.

  Женщины репродуктивного возраста

  Препарат Депакин® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакин® можно назначить только при соблюдении требований Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особые указания»), в частности:

  • пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМО/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
  • пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
  • пациентка информирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

  Женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени в ходе лечения (по меньшей мере ежегодно).

  Препараты, содержащие эстрогены. Препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

  Если женщина планирует беременность

  Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность, должно быть переоценено специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии. По возможности следует принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особые указания»). Если такая замена невозможна, необходимо предоставить дополнительную консультацию относительно риска применения вальпроата для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи.

  Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает врождённые пороки или пороки развития вследствие воздействия вальпроата.

  Беременные женщины

  Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

  Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

  Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском серьёзных последствий или смерти беременной и плода.

  Если, несмотря на известные риски применения вальпроата во время беременности, после тщательного рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендуется следующее:

  • применять наименьшую эффективную дозу;
  • рекомендуется разделить суточную дозу вальпроата на несколько приёмов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более предпочтительно по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

  Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно лечения препаратом во время беременности.

  • необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

  Перед родами

  Перед родами у беременной следует выполнить анализы с оценкой показателей свёртывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свёртывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)).

  Риск в неонатальный период

  • Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Такой геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у её новорождённого ребёнка. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови сразу после рождения.
  • Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в третьем триместре беременности.
  • Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
  • У новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в последнем триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

  Контроль состояния новорождённых/детей старшего возраста

  У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

  Мальчики и мужчины репродуктивного возраста

  Потенциальный риск расстройств нервно-психического развития у ребёнка, отец которого получал вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия

  Данные ретроспективного обсервационного исследования, проведённого в 3 скандинавских странах, свидетельствуют о повышенном риске возникновения расстройств нервно-психического развития у ребёнка (возрастом от 0 до 11 лет), отец которого получал вальпроат в монотерапии в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с ребёнком, отец которого получал ламотриджин или леветирацетам в монотерапии, со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,50 (95 % ДИ 1,09–2,07). Скорректированный кумулятивный риск расстройств развития нервной системы составлял от 4,0 % до 5,6 % в группе пациентов, получавших вальпроат, по сравнению с 2,3 % до 3,2 % в группе пациентов, получавших ламотриджин/леветирацетам в комбинированной терапии. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, было недостаточным для изучения взаимосвязей с конкретными подтипами расстройств развития нервной системы. Ограничения исследования включали, в частности, потенциальную путаницу по показаниям и различия в продолжительности наблюдения между группами пациентов. Средняя продолжительность наблюдения за детьми в группе пациентов, получавших вальпроат, составляла от 5,0 до 9,2 лет по сравнению с 4,8 и 6,6 лет для детей в группе пациентов, получавших ламотриджин/леветирацетам. Существует повышенный риск возникновения расстройств развития нервной системы у ребёнка, отец которого принимал вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, хотя причинно-следственная связь с вальпроатом не была подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск возникновения расстройств развития нервной системы у ребёнка, отец которого прекратил приём вальпроата более чем за 3 месяца до зачатия (то есть допускается появление нового сперматогенеза без воздействия вальпроата).

  Для предотвращения указанных рисков врач, назначающий терапию вальпроатом, должен информировать пациентов мужского пола о рисках и обсудить с ними:

  • необходимость эффективной контрацепции, в том числе для их партнёрш, во время лечения вальпроатом и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»);
  • не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и по крайней мере в течение трёх месяцев после прекращения приёма вальпроата.

  Лечение вальпроатом у мальчиков и мужчин репродуктивного возраста подлежит регулярному пересмотру врачом, назначающим терапию, с целью определения, остаётся ли вальпроат наиболее приемлемым препаратом для лечения пациента. Пациентам мужского пола, планирующим зачатие ребёнка, следует рассмотреть и обсудить с врачом соответствующие альтернативные варианты лечения. Индивидуальные ситуации следует оценивать в каждом конкретном случае отдельно. Рекомендуется обратиться за советом к врачу, имеющему опыт лечения эпилепсии.

  Грудное вскармливание

  Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в сыворотке крови матери. У новорождённых/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

  Решение о том, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приёма препарата Депакин®, следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

  Фертильность

  Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях нарушение фертильности было обратимым и исчезало по меньшей мере через 3 месяца после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что значительное снижение дозы, вероятно, улучшит фертильность. Однако в некоторых других случаях о восстановлении мужской фертильности не сообщалось.

  Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или использует другие механизмы, необходимо предупредить об опасности возникновения сонливости, в первую очередь при комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата с другими лекарственными средствами, вызывающими сонливость.

  Способ применения и дозы.

  Девочки женского пола, женщины репродуктивного возраста Лечение вальпроатом должно начинаться и проводиться под контролем специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует применять девочкам женского пола и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

  Мальчики мужского пола, мужчины репродуктивного возраста Лечение валпроатом должно начинаться и контролироваться врачом-специалистом, имеющим опыт терапии эпилепсии (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

  Пероральная лекарственная форма в виде сиропа подходит, в частности, для применения детям в возрасте до 11 лет.

  Препарат предназначен для перорального применения. Чтобы открыть флакон, необходимо нажать на крышку и повернуть её. После применения препарата флакон необходимо плотно закрыть. Дозирующее устройство, входящее в комплект, предназначено исключительно для введения лекарственного средства Депакин® сироп, 57,64 мг/мл. Сироп следует принимать только с помощью перорального шприца (со штоком белого цвета), поставляемого в упаковке с препаратом. Доза на один приём указана на штоке шприца (дозирующем устройстве). Дозу можно увидеть непосредственно на шкале, нанесённой на дозирующее устройство, с делениями через каждые 20 мг от 10 мг до 260 мг и промежуточными делениями 10 мг. Для промежуточных доз дозу, назначенную в миллиграммах, следует рассчитать, а затем округлить до ближайшей соответствующей отметки делений с учётом половины интервала между отметками делений.

  Препарат рекомендуется принимать во время еды, разделив суточную дозу:

  • на 2 приёма — для детей в возрасте до 1 года,
  • на 3 приёма — для детей в возрасте от 1 года.

  Средняя суточная доза составляет:

  • младенцы и дети: 30 мг/кг массы тела (при применении предпочтение следует отдавать сиропу, пероральному раствору или гранулам пролонгированного действия);
  • взрослые: 20–30 мг/кг массы тела (при применении предпочтение следует отдавать таблеткам, таблеткам пролонгированного действия или гранулам пролонгированного действия).

  Этот лекарственный препарат должен назначаться в миллиграммах.

  Начало лечения. Оптимальной дозы для пациента, который уже принимает противосудорожные средства, заменяемые препаратом Депакин®, следует достигать постепенно, примерно в течение 2 недель. Затем, в зависимости от эффективности лечения, постепенно снижать дозу другого противосудорожного средства.

  Для пациента, который не принимает другие противосудорожные препараты, дозу следует увеличивать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

  В случае необходимости комбинированного лечения с другими противосудорожными препаратами их следует добавлять постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

  Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы, а пациентам, находящимся на гемодиализе, — возможно, увеличение дозы. Натрия вальпроат подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует корректировать в соответствии с клиническим наблюдением за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

  Дети.

  Препарат можно применять в педиатрической практике (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы»).

  Пероральная лекарственная форма в виде сиропа подходит, в частности, для применения детям в возрасте до 11 лет.

  Передозировка.

  Клиническая картина тяжёлого острого отравления обычно включает более или менее глубокую кому без возбуждения, сопровождающуюся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением автономной дыхательной функции, метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком.

  Описаны несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отёком головного мозга.

  Неотложная помощь в стационаре должна включать: при необходимости — промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях при необходимости следует проводить внепочечное очищение крови.

  В целом прогноз при такой передозировке благоприятный. Однако известны несколько случаев со смертельным исходом.

  Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

  В случае передозировки вальпроатом, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно для нормализации уровня аммиака.

  Побочные реакции.

  Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (≥ 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

  Врождённые, семейные и генетические нарушения. Врождённые пороки развития и нарушения нервно-психического развития (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

  Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

  Часто: анемия, тромбоцитопения.

  Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись при систематическом контроле и не имели клинических последствий.

  У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учётом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

  Нечасто: лейкопения, панцитопения.

  Редко: генерализованная аплазия костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

  Результаты исследований

  Часто: увеличение массы тела*.

  Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения (МНО)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит витамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы.

  Частота неизвестна: приобретённая аномалия Пельгера – Хьюета**.

  * Поскольку увеличение массы тела является фактором риска синдрома поликистозных яичников, необходимо тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «Особенности применения»).

  **Сообщалось о приобретённой аномалии Пельгера – Хьюета (с миелодиспластическим синдромом и без него).

  Расстройства со стороны нервной системы

  Очень часто: тремор.

  Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

  Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия.

  Редко: диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим течением (которые могут прогрессировать до полной деменции), обратимые в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**.

  * Сообщалось о случаях ступора и летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) при применении вальпроата. После его отмены или снижения дозы симптомы уменьшались*. Чаще всего это происходит при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы натрия вальпроата.*

  ** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализирующих исследований.

  Расстройства со стороны органов слуха и слухового прохода

  Часто: потеря слуха.

  Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

  Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный).

  Желудочно-кишечные расстройства

  Очень часто: тошнота.

  Часто: рвота, заболевания дёсен (в основном гиперплазия дёсен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата.

  Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

  Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

  Часто: недержание мочи.

  Нечасто: почечная недостаточность.

  Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони.

  Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

  Часто: транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.

  Нечасто: ангионевротический отёк, кожные реакции, поражения волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

  Редко: синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса − Джонсона, многоформная эритема, синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной гиперчувствительности к препарату.

  Частота неизвестна: гиперпигментация.

  Эндокринные расстройства

  Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов).

  Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

  Метаболические и пищеварительные расстройства

  Часто: гипонатриемия.

  Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

  * Могут возникать отдельные случаи умеренной гипераммониемии без изменений в результатах функциональных тестов печени, особенно на фоне комбинированной терапии, которые не требуют прекращения лечения. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшихся неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы) и требовавших дальнейшего обследования (см. также раздел «Особенности применения»: Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Риск развития гипокарнитинемии).

  Частота неизвестна: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

  Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы)

  Редко: миелодиспластические синдромы.

  Расстройства со стороны сосудов

  Часто: кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

  Нечасто: кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит.

  Общие расстройства

  Нечасто: гипотермия, незначительные периферические отёки.

  Гепатобилиарные расстройства

  Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

  Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

  Часто: нарушения менструального цикла.

  Нечасто: аменорея.

  Редко: бесплодие у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники.

  Расстройства со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

  Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не установлен.

  Редко: острый системный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

  Расстройства со стороны психики

  Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушения внимания*.

  Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.

  * Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

  Дети

  Профиль безопасности применения вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжёлого поражения печени у младенцев и детей младшего возраста, особенно до 3 лет. Дети младшего возраста также подвержены особому риску развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и трудности в обучении, наблюдаются преимущественно у детей.

  Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

  Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

  Срок годности. 2 года.

  Срок годности после вскрытия флакона — 1 месяц.

  Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

  Упаковка. № 1: по 150 мл во флаконе; по 1 флакону с дозирующим устройством в картонной коробке.

  Категория отпуска. По рецепту.

  Производитель.

  Юнитер Ликвид Мануфекчуринг.

  Санофи Винтроп Индастриа.

  Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

  Зон Индюстриель Д’Эн Сигал, Энтр 1, 3 Але Де Ла Нест, BP 70319, Коломье, 31770, Франция.

  30-36 Авеню Гюстава Эйфеля, Тур, 37100, Франция.

  Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».

  Местонахождение заявителя. 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А, Украина.