Depakine®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DEPAKINE® (DEPAKINE®)
Composizione:
principio attivo: valproato di sodio;
1 ml di sciroppo contiene valproato di sodio 57,64 mg;
eccipienti: metilparabene (E 218), propilparabene (E 216), saccarosio, sorbitolo soluzione cristallizzabile (E 420), glicerolo, aroma artificiale di ciliegia, acido cloridrico concentrato o idrossido di sodio, acqua depurata.
Forma farmaceutica. Sciroppo.
Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido, viscoso, di colore giallo pallido, con odore di ciliegia.
Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A G01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
L'attività farmacologica dell'acido valproico è principalmente diretta verso il sistema nervoso centrale. Esso possiede proprietà anticonvulsivanti nei confronti di un'ampia gamma di crisi sperimentali negli animali e dell'epilessia nell'uomo.
Negli studi sperimentali e clinici sono stati identificati due meccanismi d'azione anticonvulsivante dell'acido valproico.
Il primo è un effetto farmacologico diretto, dipendente dalla concentrazione dell'acido valproico nel plasma sanguigno e nei tessuti cerebrali.
Il secondo è un effetto indiretto, probabilmente correlato ai metaboliti dell'acido valproico che rimangono nel cervello, oppure a modificazioni dei neurotrasmettitori o a un'azione diretta sulla membrana.
L'ipotesi più probabile è che, dopo la somministrazione, l'acido valproico aumenti il livello di acido gamma-amminobutirrico (GABA).
L'acido valproico riduce la durata della fase intermedia del sonno e contemporaneamente prolunga la fase del sonno a onde lente.
Farmacocinetica.
Negli studi farmacocinetici sull'acido valproico si è dimostrato che la biodisponibilità nel sangue dopo somministrazione orale è prossima al 100%. Il volume di distribuzione è principalmente limitato al sangue e ai liquidi extracellulari soggetti a rapido scambio. L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale e nei tessuti cerebrali. L'acido valproico attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»); negli animali, l'acido valproico attraversa la barriera placentare nella stessa misura che nell'uomo. In diverse pubblicazioni è stata valutata la concentrazione dell'acido valproico nel sangue del cordone ombelicale dei neonati durante il parto in donne trattate: la concentrazione nel siero del sangue del cordone ombelicale era uguale o leggermente superiore a quella nel siero materno. La emivita è di 15**–17 ore. La concentrazione minima dell'acido valproico nel siero sanguigno necessaria per l'effetto terapeutico è generalmente di 40–50 mg/l; l'efficacia terapeutica si manifesta in un ampio intervallo di concentrazioni — da 40 a 100 mg/l. Se necessario raggiungere concentrazioni più elevate, si deve valutare il beneficio atteso rispetto alla probabilità di sviluppare effetti indesiderati, specialmente quelli dipendenti dalla dose. Tuttavia, concentrazioni superiori a 150 mg/l richiedono una riduzione della dose. La concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 3–**4 giorni. L'acido valproico si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche è dose-dipendente e soggetto a saturazione. La via principale del metabolismo dell'acido valproico è la glucuronidazione (circa il 40%), che avviene principalmente tramite gli enzimi UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. L'acido valproico viene eliminato principalmente attraverso le urine, dopo il metabolismo tramite coniugazione con acido glucuronico e beta-ossidazione. La molecola dell'acido valproico è dializzabile, ma l'emodialisi è efficace solo per la frazione libera dell'acido valproico nel sangue (circa il 10%). L'acido valproico non induce gli enzimi del sistema metabolico del citocromo P450; pertanto, a differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, non accelera né la propria degradazione né quella di altre sostanze, come i contraccettivi ormonali estrogeno-progestinici o gli antagonisti della vitamina K.
Bambini
Nei bambini a partire dai 10 anni di età, il clearance dell'acido valproico è simile a quello degli adulti. Nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, il clearance sistemico dell'acido valproico varia in base all'età. Nei neonati e nei lattanti fino a 2 mesi di età, il clearance dell'acido valproico è ridotto rispetto a quello degli adulti ed è minimo subito dopo la nascita. Secondo la letteratura scientifica, l'emivita dell'acido valproico nei lattanti fino a 2 mesi di età mostra ampie oscillazioni, comprese tra 1 e 67 ore.
Nei bambini di età compresa tra 2 e 10 anni, il clearance dell'acido valproico è superiore del 50% rispetto a quello degli adulti.
Dati preclinici di sicurezza
Gli studi sugli animali hanno mostrato che l'esposizione in utero all'acido valproico provoca alterazioni morfologiche e funzionali nel sistema uditivo di ratti e topi.
In vitro, l'acido valproico non ha mostrato effetti mutageni su batteri o campioni di linfoma di topo, né ha indotto attività di riparazione del DNA in colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo sono stati ottenuti risultati contrastanti con dosi teratogeniche, a seconda della via di somministrazione. Dopo somministrazione orale, il metodo più comune nell'uomo, l'acido valproico non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratti né effetti letali significativi nei topi durante studi preclinici. L'iniezione intraperitoneale di acido valproico ha invece aumentato le rotture della catena del DNA e le aberrazioni cromosomiche nei roditori.
Inoltre, in studi pubblicati è stato riportato un aumento dello scambio tra cromatidi fratelli in pazienti con epilessia trattati con acido valproico rispetto a soggetti sani non trattati. Tuttavia, i risultati sono stati contrastanti quando si sono confrontati dati di pazienti con epilessia trattati con acido valproico con quelli di pazienti con epilessia non trattati. Il significato clinico di queste osservazioni riguardo al DNA/cromosomi è sconosciuto.
I dati preclinici degli studi tradizionali di cancerogenicità non indicano rischi particolari per l'uomo.
Tossicità riproduttiva
L'acido valproico ha mostrato effetti teratogeni (malformazioni di diversi organi e sistemi) nei topi, nei ratti e nei conigli.
Sono stati riportati disturbi comportamentali nella prole di primo grado di topi e ratti dopo esposizione in utero. Nei topi sono state osservate alcune alterazioni comportamentali anche nella seconda generazione e, in misura minore, nella terza generazione, dopo esposizione acuta in utero alla prima generazione con dosi teratogene di acido valproico. I meccanismi principali e il significato clinico di questi risultati sono sconosciuti.
Negli studi di tossicità con somministrazione ripetuta sono stati riportati degenerazione/atrofia dei testicoli, anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale alle dosi di 400 mg/kg/giorno e 150 mg/kg/giorno rispettivamente. La somministrazione di acido valproico a dosi di 270 mg/kg/giorno nei ratti adulti e di 90 mg/kg/giorno nei cani adulti non ha causato effetti indesiderati evidenti sui testicoli. Non è possibile estrapolare i valori di AUC (area sotto la curva) ottenuti negli studi su ratti e cani al livello di sicurezza nell'uomo.
Nei ratti giovani, la riduzione della massa testicolare è stata osservata solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/giorno per via intraperitoneale o endovenosa), senza alterazioni istopatologiche correlate. Alla somministrazione di dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/giorno) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. Alla luce di questi dati, l'effetto sui testicoli nei giovani animali non è considerato maggiore rispetto a quello negli adulti. L'impatto della sensibilità dei testicoli all'acido valproico nella popolazione pediatrica è sconosciuto.
In uno studio sulla fertilità condotto su ratti, l'acido valproico alle dosi fino a 350 mg/kg/giorno non ha influenzato la funzione riproduttiva dei maschi. Tuttavia, l'infertilità maschile è stata segnalata come reazione avversa nell'uomo (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l'allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità» e «Effetti indesiderati»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Adulti e bambini. Come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici per il
- trattamento dell'epilessia generalizzata nei seguenti tipi di crisi: cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, miocloniche, atoniche e sindrome di Lennox-Gastaut;
- trattamento dell'epilessia focale: crisi focali con o senza generalizzazione secondaria.
Bambini. Prevenzione delle crisi ripetute dopo una o più crisi febbrili complicate, quando la profilassi intermittente con benzodiazepine non è efficace.
Controindicazioni.
Gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti non risultino efficaci (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
L'acido valproico è controindicato nelle donne in età fertile per le quali non siano state rispettate le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
Ipersensibilità all'acido valproico, al divalproato, al valpromide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Epatite acuta ed epatite cronica. Epatite grave anamnestica nel paziente o nei suoi familiari, specialmente se indotta da farmaci.
Porfiria epatica.
L'acido valproico è controindicato nei pazienti con noti disturbi mitocondriali causati da mutazioni nel gene nucleare che codifica per la polimerasi gamma mitocondriale (POLG), ad esempio nel caso di sindrome di Alpers-Huttenlocher, e nei bambini di età inferiore ai due anni in cui si sospetti un disturbo correlato alla polimerasi gamma (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Insufficienza degli enzimi del ciclo dell'urea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
L'acido valproico è controindicato nei pazienti con deficit primario sistemico noto di carnitina e con ipocarnitinemia non corretta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Combinazioni con iperico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Combinazioni controindicate
Estratto di iperico (Hypericum perforatum). Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell'efficacia dell'anticonvulsivante.
Combinazioni non raccomandate
Lamotrigina. Aumentato rischio di reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson).
Inoltre, possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina (riduzione del suo metabolismo epatico da parte del valproato di sodio).
Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci, è necessario effettuare un rigoroso controllo clinico del paziente.
Penemi (carbapenemi). Rischio di crisi epilettiche dovuto alla rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico, che possono scendere al di sotto del limite di rilevabilità.
L'associazione concomitante di acido valproico e carbapenemi determina in circa due giorni una riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico del 60-100%. A causa della rapidità dell'inizio e dell'entità della riduzione della concentrazione plasmatica, si deve evitare l'uso concomitante di carbapenemi nei pazienti il cui stato sia stabilizzato con acido valproico e nei quali non sia possibile un monitoraggio adeguato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Combinazioni che richiedono particolari precauzioni nell'uso
Acetazolamide. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.
Aztreonam. Rischio di crisi epilettiche dovuto alla riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio clinico del paziente, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e, eventualmente, l'adeguamento della dose dell'anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con l'antibiotico.
Carbamazepina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo della carbamazepina con segni di sovradosaggio. Inoltre, riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico dovuta all'induzione del suo metabolismo epatico da parte della carbamazepina. È indicato un monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e l'eventuale aggiustamento della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.
Felbamato. Aumento delle concentrazioni sieriche di acido valproico con rischio di sovradosaggio.
Durante e dopo la terapia con felbamato è indicato un monitoraggio clinico, il controllo degli esami di laboratorio e, se necessario, l'aggiustamento della dose di valproato.
Farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni. Gli estrogeni sono induttori delle isoforme dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronizzazione del valproato e possono aumentare il suo clearance, riducendo potenzialmente le concentrazioni sieriche di valproato e compromettere l'efficacia del valproato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si raccomanda di considerare la possibilità di monitorare i livelli sierici di valproato. Al contrario, il valproato non induce enzimi; di conseguenza, non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati a base di estrogeni e progestinici nelle donne.
Metamizolo. Il metamizolo può ridurre le concentrazioni sieriche di valproato quando somministrato concomitamente con altri farmaci, potenzialmente riducendo l'efficacia clinica del valproato.
È necessario monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell'umore) e, se necessario, considerare la possibilità di monitorare la concentrazione sierica di valproato.
Metotrexato. In alcuni casi è stato descritto un marcato abbassamento dei livelli sierici di valproato dopo somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi epilettiche. I medici che prescrivono il farmaco devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell'umore) e considerare la possibilità di monitorare i livelli sierici di valproato, se necessario.
Nimodipino (per via orale e, per estrapolazione, parenterale). Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di nimodipino del 50%. Per questo motivo, è necessario ridurre la dose di nimodipino nei pazienti con ipotensione arteriosa.
Clozapina. Il trattamento concomitante con valproato e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotte dalla clozapina. Se l'associazione di valproato con clozapina è necessaria, è richiesto un rigoroso monitoraggio di entrambe le reazioni.
Fenobarbital e, per estrapolazione, primidone. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.
Fenitoina e, per estrapolazione, fosfenitoina. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.
Propofol. Possibile aumento dei livelli ematici di propofol. Nell'uso concomitante con valproato, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose di propofol.
Rifampicina. Rischio di crisi epilettiche dovuto all'induzione del metabolismo epatico del valproato. Durante e dopo la terapia con rifampicina è indicato un monitoraggio clinico, il controllo degli esami di laboratorio e, se necessario, l'adeguamento della dose dell'anticonvulsivante.
Rufinamide. Possibile aumento delle concentrazioni di rufinamide, specialmente nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Nei bambini con peso inferiore a 30 kg, dopo la titolazione, la dose totale giornaliera non deve superare i 600 mg/die.
Topiramato. Aumento dell'iperammoniemia e del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.
Zidovudina. Rischio di aumento degli effetti collaterali della zidovudina, specialmente quelli ematologici, dovuto alla riduzione del suo metabolismo da parte dell'acido valproico. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare. Nei primi due mesi di trattamento combinato, deve essere effettuato un emocromo completo per escludere anemia.
Zonisamide. Potenziamento dell'iperammoniemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.
Altre interazioni
Farmaci coniugati con pivilato. Si deve evitare l'uso concomitante di valproato con farmaci coniugati al pivilato (ad esempio cefditorene pivoxile, addefovir dipivoxile, pivmecillina e pivampicillina) a causa del rischio aumentato di ipocarnitinemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»: Pazienti a rischio di ipocarnitinemia). Nei pazienti ai quali non sia possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci, è necessario un attento monitoraggio per segni e sintomi di ipocarnitinemia.
Litio. Depakine® non influenza i livelli di litio nel siero.
Rischio di epatotossicità
Si deve evitare l'uso concomitante con salicilati nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa del rischio di epatotossicità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
L'uso concomitante di valproato con altri farmaci anticonvulsivanti aumenta il rischio di epatotossicità, specialmente nei bambini più piccoli (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
L'associazione con cannabidiolo aumenta la frequenza di aumento delle transaminasi. Negli studi clinici condotti su pazienti di diverse età che assumevano contemporaneamente cannabidiolo (dosi da 10 a 25 mg/kg) e valproato, è stato riportato un aumento dell'ALAT superiore a 3 volte il limite superiore della norma nel 19% dei pazienti. È necessario un adeguato monitoraggio della funzionalità epatica quando si utilizza concomitante valproato con altri anticonvulsivanti con potenziale epatotossicità, inclusi il cannabidiolo, e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento in caso di significative alterazioni degli esami epatici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Caratteristiche d'uso.
| Programma di prevenzione della gravidanza A causa dell'elevato potenziale teratogeno e dell'elevato rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico nei neonati esposti in utero al valproato (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»), il medicinale Depakine® non deve essere utilizzato in bambine di sesso femminile e donne in età fertile, a meno che altri trattamenti non siano inefficaci o non tollerati. Se il trattamento con altri medicinali non è possibile, il valproato deve essere prescritto in conformità ai requisiti della presente Programma di prevenzione della gravidanza. Il medicinale Depakine® è controindicato:
Requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza Il medico prescrittore deve:
Questi requisiti si applicano anche alle donne attualmente non sessualmente attive, salvo nei casi in cui il medico ritenga vi siano motivi convincenti per escludere il rischio di gravidanza. Bambine di sesso femminile
Test di gravidanza. Prima dell'inizio della terapia con valproato, è necessario escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza negativo effettuato con plasma sanguigno, con sensibilità di almeno 25 mUI/ml, approvato da un operatore sanitario, per evitare l'uso non intenzionale del medicinale durante la gravidanza. Tale test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli regolari durante il trattamento. Contraccezione. Le donne in età fertile cui viene prescritto il valproato devono utilizzare continuamente metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento con valproato. A queste pazienti deve essere fornita un'informazione completa sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate a una consulenza contraccettiva se non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un metodo indipendente dall'utente, come una spirale o un impianto) oppure due metodi contraccettivi complementari, di cui uno barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni caso, devono essere valutate le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione, per garantirne la partecipazione attiva e l'aderenza alle misure preventive scelte. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace. Medicinali contenenti estrogeni. L'uso concomitante di valproato con medicinali contenenti estrogeni, compresi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, potrebbe potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi) all'inizio dell'uso di medicinali contenenti estrogeni o in caso di loro sospensione. Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Controllo annuale della terapia da parte dello specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno annualmente se il valproato sia il trattamento più appropriato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo di informazione annuale sui rischi all'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale e assicurarsi che la paziente comprenda le informazioni in esso contenute. Il Modulo di informazione annuale sui rischi deve essere debitamente compilato e firmato dal medico prescrittore e dalla paziente (o dal suo rappresentante legale). Pianificazione della gravidanza. Se una donna prevede una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare il trattamento con valproato e considerare la possibilità di terapie alternative. Devono essere adottate tutte le misure possibili per passare la paziente a terapie alternative accettabili prima del concepimento e prima dell'interruzione dei metodi contraccettivi (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Se tale passaggio non è possibile, devono essere fornite ulteriori consulenze sui rischi associati al valproato per il feto, al fine di fornire alla donna informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare. Gravidanza. Se una donna in trattamento con valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per una rivalutazione del trattamento con valproato e la considerazione di terapie alternative. Le pazienti incinte che hanno ricevuto valproato durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento con il medicinale durante la gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Il farmacista deve assicurarsi che:
Materiali informativi. Per assistere i professionisti sanitari e i pazienti nella prevenzione dell'uso di valproato in gravidanza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce materiali informativi per richiamare l'attenzione sui rischi di teratogenicità (capacità di causare malformazioni congenite) e fetotossicità (capacità di causare disturbi dello sviluppo neurologico) del valproato e per informare sull'uso del valproato in donne in età fertile e sulla dettagliata informazione sui requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza. Il foglietto illustrativo per il paziente e la scheda per il paziente devono essere consegnati a tutte le donne in età fertile in trattamento con valproato. Il Modulo di informazione annuale sui rischi deve essere utilizzato, debitamente compilato e firmato all'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale della terapia con valproato da parte dello specialista e della paziente (o del suo rappresentante legale). |
| Uso nei bambini di sesso maschile e negli uomini in età fertile I dati di uno studio osservazionale retrospettivo indicano un aumentato rischio di disturbi dello sviluppo neuro-psichico nel bambino il cui padre ha ricevuto un trattamento con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, rispetto al bambino il cui padre è stato trattato con lamotrigina o levetiracetam (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). Per prevenire questi rischi, il medico che prescrive la terapia con valproato deve informare i pazienti di sesso maschile sui rischi e discutere con loro:
Il trattamento con valproato nei bambini di sesso maschile e negli uomini in età fertile deve essere regolarmente riesaminato dal medico prescrittore per stabilire se il valproato rimanga il trattamento più appropriato. I pazienti di sesso maschile che prevedono di concepire un figlio devono considerare e discutere con il medico opportune alternative terapeutiche. Ogni situazione individuale deve essere valutata caso per caso. Si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epilessia con valproato. Materiali informativi per ridurre il rischio sono disponibili per operatori sanitari e per pazienti di sesso maschile in età fertile. Ai pazienti di sesso maschile in età fertile che assumono valproato deve essere fornito un opuscolo informativo per i pazienti. |
Aggravamento delle crisi. Come con qualsiasi altro farmaco antiepilettico, l’assunzione di valproato può, invece che migliorare la condizione, causare un aggravamento reversibile della frequenza e della gravità delle crisi (incluso lo stato di male epilettico) o indurre un nuovo tipo di crisi. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento delle crisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Queste crisi devono essere differenziate da quelle che possono verificarsi a causa di interazioni farmacocinetiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), tossicità (danno epatico o encefalopatia, vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati») o sovradosaggio.
Poiché questo medicinale si metabolizza in acido valproico, non deve essere associato ad altri medicinali che subiscono la stessa trasformazione, al fine di evitare un sovradosaggio di acido valproico (ad esempio divalproato, valpromide).
Danno epatico grave
Condizioni di insorgenza. Sono stati riportati casi eccezionali di danno epatico con conseguenze cliniche gravi, talvolta letali. Il rischio più elevato si osserva nei neonati e nei bambini di età inferiore a 3 anni con epilessia grave, inclusi bambini con epilessia associata a lesione cerebrale, ritardo mentale e/o malattia metabolica congenita, compresi disturbi mitocondriali come la carenza di carnitina, alterazioni del ciclo dell’urea, mutazioni POLG (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacodinamiche») o malattie degenerative di origine genetica.
Nei bambini di età superiore a 3 anni, questo rischio diminuisce significativamente e tende a ridursi progressivamente con l’età.
Nella maggior parte dei casi, il danno epatico si è manifestato entro i primi 6 mesi di trattamento, più spesso tra la seconda e la dodicesima settimana, generalmente durante una terapia antiepilettica combinata.
Segni da tenere sotto controllo. La diagnosi precoce si basa sulla sintomatologia clinica. In particolare, si devono considerare sintomi che possono precedere la comparsa della jaundice, specialmente nei pazienti a rischio (vedi sopra «Condizioni di insorgenza»):
- sintomi aspecifici che compaiono generalmente in modo improvviso, come astenia, anoressia, depressione, sonnolenza, talvolta associati a episodi ripetuti di vomito e dolore addominale;
- ricomparsa delle crisi epilettiche nonostante un’adeguata terapia.
Il paziente (o i familiari, se si tratta di un bambino) deve essere informato della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Il paziente deve essere sottoposto immediatamente a esami clinici e a test di laboratorio per la funzionalità epatica.
Diagnosi. Gli esami della funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell’inizio della terapia e poi regolarmente durante i primi 6 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti a rischio. In caso di modifiche (aumento del dosaggio o nuova terapia) di un trattamento concomitante noto per la sua epatotossicità, gli esami della funzionalità epatica devono essere ripetuti (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» riguardo al rischio di danno epatico con salicilati, altri antiepilettici, inclusi il cannabidiolo). Oltre ai test abituali, i più informativi sono quelli che valutano la sintesi proteica, in particolare il tempo di protrombina. In caso di conferma di un tempo di protrombina patologicamente basso, specialmente in presenza di altri parametri biologici alterati (riduzione significativa dei livelli di fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento della bilirubina e degli enzimi epatici), il trattamento con Depakine® deve essere immediatamente interrotto. Come misura precauzionale, anche l’uso concomitante di salicilati deve essere sospeso poiché questi ultimi condividono lo stesso percorso metabolico.
Pancreatite. Sono stati riportati molto raramente casi di pancreatite, talvolta con esito fatale. Può insorgere indipendentemente dall’età del paziente e dalla durata del trattamento, con un rischio particolarmente elevato nei bambini molto piccoli. La pancreatite con esito clinico sfavorevole si verifica generalmente nei bambini più piccoli o nei pazienti con epilessia grave, lesione cerebrale o in terapia antiepilettica combinata.
Se la pancreatite si sviluppa in presenza di insufficienza epatica, il rischio di esiti fatali aumenta notevolmente.
In caso di dolore addominale acuto o sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e/o perdita di appetito, si deve considerare la diagnosi di pancreatite e il medicinale deve essere sospeso nei pazienti con livelli elevati degli enzimi pancreatici, adottando le opportune misure terapeutiche alternative.
Bambini. Il medicinale Depakine® deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 3 anni solo come monoterapia. Il trattamento in questa fascia d’età deve essere iniziato solo dopo aver valutato il rapporto tra benefici clinici e rischi di danno epatico o sviluppo di pancreatite (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche. Danno epatico grave» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Nei bambini di età inferiore a 3 anni si deve evitare la somministrazione concomitante di derivati salicilici a causa del rischio di epatotossicità e di emorragia (vedi sottosezione «Danno epatico grave»).
Nei bambini con anamnesi di disturbi epatici o gastrointestinali di origine sconosciuta (mancanza di appetito, vomito, episodi acuti di citolisi), episodi di letargia o coma, ritardo mentale o con antecedenti familiari di morte neonatale o di lattante, prima di qualsiasi trattamento con valproato si devono effettuare esami per valutare i parametri metabolici, in particolare la misurazione dell’ammoniemia a digiuno e dopo assunzione di cibo.
Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo sugli antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto e i dati attualmente disponibili non permettono di escludere un aumento di questo rischio con l’uso di valproato.
Per questo motivo, i pazienti devono essere monitorati per la tempestiva identificazione di pensieri e comportamenti suicidi e deve essere avviata un’appropriata terapia. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, devono consultare immediatamente un medico.
Reazioni cutanee indesiderate gravi e angioedema. Sono state riportate reazioni cutanee indesiderate gravi (RCIG), come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la DRESS (reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici), l’eritema multiforme e l’angioedema, con l’uso di valproati. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni di RCIG o di angioedema, si deve effettuare immediatamente un’indagine diagnostica e il trattamento deve essere interrotto se la diagnosi di RCIG o di angioedema è confermata.
Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta. Il valproato può indurre o aggravare le manifestazioni cliniche di malattie mitocondriali esistenti, causate da mutazioni del DNA mitocondriale o del gene nucleare che codifica per la DNA polimerasi gamma mitocondriale (POLG).
In particolare, in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene POLG (ad esempio con la sindrome di Alpers-Huttenlocher), sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta indotta da valproato con esito fatale. I disturbi legati a POLG devono essere sospettati in pazienti con antecedenti familiari di disturbi associati a POLG o con sintomi che indicano un disturbo legato a POLG, come encefalopatia di origine sconosciuta, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato di male epilettico al momento della diagnosi, ritardo dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia sensitivo-motoria assiale, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complessa con aura occipitale. Per la valutazione diagnostica di tali disturbi, si deve effettuare il test per le mutazioni POLG secondo le attuali linee guida cliniche (vedi sezione «Controindicazioni»).
Alterazioni del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia. Questo medicinale è controindicato nei pazienti con carenza di enzimi del ciclo dell’urea. A causa del rischio di iperammoniemia con l’uso di valproato, in caso di sospetto di deficit di un enzima del ciclo dell’urea, prima dell’inizio del trattamento si devono effettuare indagini metaboliche.
In questi pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia associata a stordimento o coma (vedi sezioni «Controindicazioni» e sottosezioni «Danno epatico grave», «Rischio di ipocarnitinemia»).
Rischio di ipocarnitinemia
L’assunzione di valproato può causare o aggravare l’ipocarnitinemia, che può portare a iperammoniemia (potenzialmente con encefalopatia iperammoniemica). Altri sintomi come epatotossicità, ipoglicemia ipocetonemica, miopatia (inclusa cardiomiopatia), rabdomiolisi e sindrome di Fanconi sono stati osservati principalmente in pazienti con fattori di rischio per ipocarnitinemia o con ipocarnitinemia preesistente. I pazienti a maggior rischio di ipocarnitinemia sintomatica durante il trattamento con valproato includono pazienti con disturbi metabolici, in particolare alterazioni mitocondriali legate alla carnitina (vedi «Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta», «Alterazioni del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia»), alterazioni nell’assunzione alimentare di carnitina, bambini di età inferiore a 10 anni e pazienti che assumono contemporaneamente farmaci coniugati con pivallato o altri antiepilettici.
I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente segni di iperammoniemia come atassia, alterazione della coscienza, vomito. In caso di comparsa di sintomi di ipocarnitinemia, si deve considerare l’uso di carnitina.
Nei pazienti con carenza sistemica primaria di carnitina e con correzione dell’ipocarnitinemia, il valproato deve essere utilizzato solo se i benefici superano i rischi e non esiste un’alternativa terapeutica adeguata. In questi pazienti, il livello di carnitina deve essere attentamente monitorato.
Ai pazienti con carenza primaria di carnitina-palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II si deve ricordare il rischio aumentato di rabdomiolisi durante l’assunzione di valproato. Per questi pazienti si deve considerare l’uso di integratori di carnitina. Vedi anche sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio».
Interazioni con altri medicinali. Questo medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente a lamotrigina e penemi (carbapenemi) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Informazioni relative al contenuto di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 100 mg di valproato sodico; può quindi considerarsi praticamente privo di sodio.
Informazioni sulle sostanze eccipienti con effetto noto
Questo medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con intolleranza al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi (malattie ereditarie rare).
Poiché questo medicinale contiene 105 mg di sorbitolo per 1 ml, non deve essere utilizzato in pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.
Questo medicinale contiene paraossibenzoati e può causare reazioni allergiche (eventualmente di tipo ritardato).
Questo medicinale contiene 0,00014 mg di etanolo per dose da 30 mg, equivalente a 0,00027 mg di etanolo per 1 ml di sciroppo (0,000027% m/v). La quantità di etanolo in 1 ml di questo medicinale è inferiore a quella presente in 1 ml di birra o 1 ml di vino. È improbabile che la piccola quantità di etanolo presente in questo medicinale causi effetti apprezzabili.
Disturbi cognitivi o extrapiramidali. I disturbi cognitivi o extrapiramidali possono essere associati a segni di atrofia cerebrale evidenziati dagli esami di imaging. Di conseguenza, questa sintomatologia clinica può essere erroneamente interpretata come demenza o malattia di Parkinson. Tali disturbi sono reversibili dopo la sospensione del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Alcol. Durante il trattamento con valproato, non si devono assumere bevande alcoliche.
Effetto sui metodi diagnostici. Il valproato viene escreto principalmente nelle urine, in parte sotto forma di corpi chetonici. L’analisi delle urine per i corpi chetonici può dare un risultato falso positivo nei pazienti con diabete mellito.
Precauzioni per l’uso
Il monitoraggio di laboratorio della funzionalità epatica deve essere effettuato prima dell’inizio del trattamento (vedi sezione «Controindicazioni») e successivamente periodicamente nei primi 6 mesi, specialmente nei pazienti a rischio (vedi sezione «Danno epatico grave. Diagnosi»).
Come con la maggior parte dei farmaci antiepilettici, può verificarsi un lieve, isolato e transitorio aumento dei livelli delle transaminasi, specialmente all’inizio del trattamento, in assenza di segni clinici. In tal caso, si raccomanda un esame più completo (in particolare il tempo di protrombina); se necessario, si deve rivedere il dosaggio e ripetere l’esame in base all’evoluzione dei parametri.
Si raccomanda di eseguire esami ematici (emocromo completo con conta delle piastrine, valutazione del tempo di sanguinamento e dei parametri di coagulazione) prima della somministrazione del medicinale, poi dopo 15 giorni e al termine del trattamento, nonché prima di qualsiasi intervento chirurgico e in caso di comparsa di ematomi o emorragie spontanee (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Nei pazienti con insufficienza renale, si deve considerare un aumento delle concentrazioni ematiche di acido valproico e ridurre di conseguenza il dosaggio.
Sebbene questo medicinale sia noto per indurre alterazioni immunologiche solo in casi eccezionali, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.
All’inizio del trattamento, il paziente deve essere informato del rischio di aumento di peso e devono essere adottate misure adeguate, principalmente attraverso un’appropriata dieta, per minimizzare questo effetto.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
| Valproato è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»):
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| Uso nei bambini di sesso maschile e negli uomini in età riproduttiva Vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e il sottoparagrafo «Bambini di sesso maschile e uomini in età riproduttiva» di seguito. |
Donne in gravidanza e donne in età fertile
Teratogenicità e impatto sullo sviluppo neuro-psichico in seguito a esposizione intrauterina
| Nelle donne, l'uso di valproato come monoterapia o in associazione con altre terapie, compresi altri farmaci antiepilettici, è spesso associato a esiti clinici avversi della gravidanza. I dati disponibili indicano un aumentato rischio di gravi malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico e psichico con la monoterapia e la terapia combinata con valproato, rispetto alla popolazione non esposta al valproato. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Negli animali, l'effetto teratogeno è stato dimostrato nei topi, nei ratti e nei conigli (vedere il paragrafo «Dati preclinici di sicurezza»). |
- Difetti congeniti dopo esposizione intrauterina
Una meta-analisi che ha incluso studi di registro e studi di coorte ha mostrato che circa l'11% dei bambini nati da donne con epilessia trattate con monoterapia a base di valproato durante la gravidanza presentava gravi difetti congeniti. Questo rischio di difetti congeniti comuni è più elevato rispetto alla popolazione generale, in cui il rischio è di circa il 2-3%.
Il rischio di sviluppare gravi difetti congeniti nei bambini esposti intrauterinamente a una terapia combinata con farmaci antiepilettici, inclusi quelli a base di valproato, è maggiore rispetto alla terapia combinata con farmaci antiepilettici privi di valproato. Tale rischio è dose-dipendente con la monoterapia a base di valproato, e i dati disponibili indicano che lo stesso vale anche per la terapia combinata contenente valproato. Tuttavia, non è stato possibile stabilire un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente.
I dati disponibili indicano un aumento della frequenza di difetti congeniti minori e maggiori. I difetti congeniti più comuni includono difetti del tubo neurale (circa 2-3%), dismorfismi facciali, labiopalatoschisi, craniosinostosi, difetti cardiaci, renali e del tratto urinario (in particolare ipospadia), difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple di diversi sistemi corporei.
L'esposizione intrauterina al valproato può inoltre causare disturbi o perdita dell'udito dovuti a difetti dello sviluppo dell'orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a un effetto tossico diretto sulla funzione uditiva. Sono stati riportati casi di sordità monolaterale o bilaterale o di disturbi dell'udito. Non in tutti i casi sono stati riportati gli esiti. Quando gli esiti sono stati riportati, nella maggior parte dei casi i disturbi non si sono risolti.
L'esposizione intrauterina ai sali di valproato può causare difetti oculari (inclusi colobomi e microftalmia), descritti in associazione con altri difetti congeniti. Tali difetti oculari possono influire sulla vista.
- Disturbi dello sviluppo neurologico-psichico dopo esposizione intrauterina
I dati disponibili indicano che l'esposizione intrauterina al valproato aumenta il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico nei bambini esposti. Tale rischio di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico (inclusi l'autismo) è probabilmente dose-dipendente con l'uso del valproato come monoterapia, ma sulla base dei dati disponibili non è stato possibile stabilire un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente.
Quando il valproato viene utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico nei bambini aumenta significativamente rispetto ai bambini della popolazione generale o rispetto ai bambini di madri con epilessia non trattate.
Il periodo esatto della gravidanza durante il quale sussiste il rischio di tali effetti non è stato definito, ma non si può escludere la possibilità che il rischio sussista durante l'intero periodo di gestazione.
Studi condotti su bambini in età prescolare esposti intrauterinamente al valproato utilizzato come monoterapia hanno mostrato che ritardi dello sviluppo si verificano in circa il 30-40% dei casi, come ritardo dello sviluppo del linguaggio e della deambulazione, riduzione delle funzioni intellettive, carenze nelle abilità linguistiche (linguaggio parlato e comprensione) e disturbi della memoria.
Il quoziente intellettivo (QI) misurato in bambini in età scolare (6 anni) esposti intrauterinamente al valproato era mediamente inferiore di 7-10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici. Sebbene il ruolo di altri fattori non possa essere escluso, esistono dati probanti che indicano che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti al valproato in utero potrebbe non dipendere dal QI materno.
I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.
I dati di uno studio epidemiologico indicano che nei bambini esposti al valproato in utero esiste un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (circa 3 volte) e di autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione di studio non esposta al valproato.
I dati disponibili di un altro studio epidemiologico mostrano che nei bambini esposti al valproato in utero esiste un rischio aumentato di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione di studio non esposta al valproato.
Donne in età fertile
Il medicinale Depakine® non deve essere utilizzato in donne in età fertile, tranne nei casi in cui altri trattamenti non siano efficaci o siano mal tollerati dalla paziente. Se non è possibile utilizzare altri trattamenti, il medicinale Depakine® può essere prescritto solo se vengono rispettati i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), in particolare:
- la paziente non è in stato di gravidanza (risultati negativi di un test di gravidanza effettuato sul plasma con sensibilità di almeno 25 mUI/ml all'inizio del trattamento e periodicamente durante lo stesso);
- la paziente utilizza almeno un metodo contraccettivo efficace;
- la paziente è stata informata sui rischi dell'uso del valproato durante la gravidanza.
Le donne in età fertile devono sottoporsi a una valutazione periodica del rapporto beneficio/rischio durante il trattamento (almeno annualmente).
Medicinali contenenti estrogeni. I medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance del valproato, il che, si ritiene, porta a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di valproato e potenzialmente può ridurre l'efficacia del valproato (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Se una donna sta pianificando una gravidanza
Il trattamento con valproato in donne che pianificano una gravidanza deve essere rivalutato da un medico esperto nel trattamento dell'epilessia. Ove possibile, tutte le misure necessarie devono essere intraprese per sostituire il medicinale con un trattamento alternativo appropriato nelle donne che pianificano una gravidanza, prima del concepimento e prima di interrompere l'uso di metodi contraccettivi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se tale sostituzione non è possibile, è necessario fornire una consulenza aggiuntiva sui rischi dell'uso del valproato per il feto, al fine di garantire che la donna disponga di informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.
L'assunzione di acido folico prima della gravidanza e all'inizio della stessa può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che sono comuni in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non confermano che ciò prevenga difetti congeniti o malformazioni dovuti all'esposizione al valproato.
Donne in stato di gravidanza
L'uso del valproato per il trattamento dell'epilessia è controindicato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui non esista un trattamento alternativo adeguato (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Se una donna in trattamento con valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per valutare la possibilità di utilizzare trattamenti alternativi.
Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche e lo stato epilettico con ipossia nella donna possono comportare un rischio particolare di conseguenze gravi o di morte per la madre e il feto.
Se, nonostante i noti rischi dell'uso del valproato durante la gravidanza, dopo un'attenta valutazione della possibilità di utilizzare trattamenti alternativi, in circostanze eccezionali una donna incinta deve ricevere valproato per il trattamento dell'epilessia, si raccomanda quanto segue:
- utilizzare la dose efficace più bassa possibile;
- si raccomanda di suddividere la dose giornaliera di valproato in più somministrazioni durante la giornata. La formulazione a rilascio prolungato è preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare picchi plasmatici elevati (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).
Tutte le pazienti incinte che hanno ricevuto valproato durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista con esperienza in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento durante la gravidanza.
- è necessario effettuare un monitoraggio prenatale specializzato al fine di rilevare possibili difetti del tubo neurale del feto o altre malformazioni congenite.
Prima del parto
Prima del parto, nella donna incinta devono essere eseguiti esami per valutare i parametri della coagulazione, in particolare la conta delle piastrine, i livelli di fibrinogeno e il tempo di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivato, aPTT).
Rischi nel periodo neonatale
- Sono stati riportati molto raramente casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Tale sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o riduzione di altri fattori della coagulazione. È stato inoltre riportato il caso di afibrinogenemia, che può portare a esito fatale. Tuttavia, è necessario distinguere questa sindrome dalla carenza di vitamina K indotta da fenobarbitali e induttori enzimatici. Risultati normali della valutazione degli indici emostatici nella madre non escludono alterazioni dell'emostasi nel neonato. Pertanto, nei neonati è necessario determinare immediatamente dopo la nascita il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno nel plasma, effettuare test di coagulazione e determinare i fattori della coagulazione.
- Sono stati riportati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.
- Sono stati riportati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
- Nei neonati le cui madri hanno assunto valproato durante l'ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi una sindrome da astinenza (in particolare sotto forma di agitazione nervosa, irritabilità, ipereccitabilità, iperattività riflessa, ipercinesi, disturbi tonici, tremore, convulsioni e disturbi della suzione).
Monitoraggio di neonati/figli in età più avanzata
Nei bambini esposti al valproato durante lo sviluppo intrauterino, deve essere effettuato un attento monitoraggio dello sviluppo neurologico-psichico e, se necessario, deve essere avviato tempestivamente un trattamento appropriato.
Bambini di sesso maschile e uomini in età fertile
Rischio potenziale di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico nel bambino il cui padre ha assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento
I dati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in tre paesi scandinavi indicano un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico-psichico nel bambino (di età compresa tra 0 e 11 anni) il cui padre ha assunto valproato come monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento, rispetto al bambino il cui padre ha assunto lamotrigina o levetiracetam come monoterapia, con un rapporto di rischio aggiustato (RR) di 1,50 (IC 95% 1,09–2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso è stato compreso tra il 4,0% e il 5,6% nel gruppo di pazienti trattati con valproato, rispetto al 2,3%-3,2% nel gruppo trattato con lamotrigina/levetiracetam come terapia combinata. Il numero di pazienti inclusi nello studio non è stato sufficiente per studiare l'associazione con specifici sottotipi di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso. Tra le limitazioni dello studio vi sono la potenziale confusione per indicazione e le differenze nella durata del follow-up tra i gruppi di pazienti. La durata media del follow-up dei bambini nel gruppo dei pazienti trattati con valproato è stata compresa tra 5,0 e 9,2 anni, rispetto a 4,8 e 6,6 anni nei bambini del gruppo trattato con lamotrigina/levetiracetam. Esiste un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nel bambino il cui padre ha assunto valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, anche se un legame causale con il valproato non è stato confermato. Inoltre, nello studio non è stato valutato il rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nel bambino il cui padre ha interrotto l'assunzione di valproato più di 3 mesi prima del concepimento (ovvero consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).
Per prevenire tali rischi, il medico che prescrive la terapia con valproato deve informare i pazienti di sesso maschile sui rischi e discutere con loro:
- la necessità di una contraccezione efficace, anche per le loro partner, durante il trattamento con valproato e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione dello stesso (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
- di non donare sperma durante il trattamento con valproato e per almeno tre mesi dopo l'interruzione dell'assunzione di valproato.
Il trattamento con valproato in bambini di sesso maschile e uomini in età fertile deve essere sottoposto a revisione periodica da parte del medico prescrittore per stabilire se il valproato rimanga il farmaco più appropriato per il paziente. Ai pazienti di sesso maschile che pianificano una gravidanza, si raccomanda di considerare e discutere con il medico opportune alternative terapeutiche. Ogni situazione individuale deve essere valutata caso per caso. Si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epilessia.
Allattamento al seno
Il valproato viene escreto nel latte materno umano a concentrazioni pari dall'1 al 10% del livello presente nel plasma materno. In neonati/lattanti le cui madri hanno ricevuto questo medicinale sono stati osservati disturbi ematici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
La decisione se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere l'assunzione del medicinale Depakine®, deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la donna.
Fertilità
Sono stati riportati casi di amenorrea, sindrome dell'ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone in donne che assumevano valproato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L'uso del valproato può inoltre causare disturbi della funzione fertile negli uomini (in particolare riduzione della motilità degli spermatozoi) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, i disturbi della fertilità si sono rivelati reversibili e sono scomparsi almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il numero limitato di casi registrati suggerisce che una significativa riduzione della dose potrebbe probabilmente migliorare la fertilità. Tuttavia, in alcuni altri casi non è stata riportata la reversibilità dell'infertilità maschile.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti, in particolare quelli che guidano veicoli o usano macchinari, devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza, soprattutto in caso di terapia antiepilettica combinata o in associazione con altri medicinali che causano sonnolenza.
Modalità di somministrazione e dosi.
| Bambine e donne in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e controllato da uno specialista con esperienza nel trattamento dell'epilessia. Il valproato non deve essere usato in bambine e donne in età fertile, eccetto nei casi in cui altri trattamenti risultino inefficaci o non tollerati. In tal caso, il valproato deve essere prescritto in conformità con i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e modalità d'uso»). |
| Uomini e bambini di sesso maschile, uomini in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e controllato da un medico specialista con esperienza nella terapia dell'epilessia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). |
La forma farmaceutica orale in forma di sciroppo è particolarmente adatta per l'uso nei bambini di età inferiore a 11 anni.
Il medicinale è destinato all'uso orale. Per aprire il flacone, è necessario premere sul tappo e ruotarlo. Dopo l'uso del medicinale, il flacone deve essere chiuso ermeticamente. Il dispositivo dosatore incluso nella confezione è destinato esclusivamente all'assunzione del medicinale Depakine®, sciroppo, 57,64 mg/ml. Lo sciroppo deve essere assunto solo con la siringa orale (con pistone di colore bianco) fornita nella confezione del medicinale. La dose per singola somministrazione è indicata sul pistone della siringa (dispositivo dosatore). La dose può essere letta direttamente sulla scala riportata sul dispositivo dosatore, con graduazioni ogni 20 mg da 10 mg a 260 mg e graduazioni intermedie ogni 10 mg. Per dosi intermedie, la dose prescritta in milligrammi deve essere calcolata e poi arrotondata alla tacca di graduazione più vicina, considerando anche la metà tra due tacche.
Si raccomanda di assumere il medicinale durante i pasti, suddividendo la dose giornaliera:
- in 2 somministrazioni – per bambini di età inferiore a 1 anno,
- in 3 somministrazioni – per bambini di età superiore a 1 anno.
La dose giornaliera media è la seguente:
- neonati e bambini: 30 mg/kg di peso corporeo (per l'uso si preferisce lo sciroppo, la soluzione orale o i granuli a rilascio prolungato);
- adulti: 20–30 mg/kg di peso corporeo (per l'uso si preferiscono le compresse, le compresse a rilascio prolungato o i granuli a rilascio prolungato).
Questo medicinale deve essere prescritto in milligrammi.
Inizio del trattamento. Nei pazienti già in trattamento con altri farmaci antiepilettici che devono essere sostituiti con Depakine®, la dose ottimale deve essere raggiunta gradualmente, in circa 2 settimane. Successivamente, in base all'efficacia terapeutica, la dose dell'altro farmaco antiepilettico deve essere ridotta progressivamente.
Nei pazienti che non assumono altri farmaci antiepilettici, la dose deve essere aumentata gradualmente ogni 2-3 giorni, in modo da raggiungere la dose ottimale in circa una settimana.
In caso di necessità di un trattamento combinato con altri farmaci antiepilettici, questi ultimi devono essere aggiunti gradualmente (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose o un aumento della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi. L'acido valproico è dializzabile (vedere la sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere adattata in base all'osservazione clinica del paziente (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Bambini.
Il medicinale può essere utilizzato nella pratica pediatrica (vedere le sezioni «Indicazioni», «Modalità di somministrazione e dosi»).
La forma farmaceutica orale in forma di sciroppo è particolarmente adatta per l'uso nei bambini di età inferiore a 11 anni.
Sovradosaggio.
La quadro clinico di un grave sovradosaggio acuto comprende generalmente un coma più o meno profondo, senza agitazione, con ipotonia muscolare, iporeattività riflessa, miosi, depressione della funzione respiratoria autonoma, acidosi metabolica, ipotensione arteriosa e collasso/ shock vascolare.
Sono stati descritti alcuni casi di ipertensione intracranica associata a edema cerebrale.
Il trattamento di emergenza in ambiente ospedaliero deve includere: se necessario, lavanda gastrica, mantenimento di un'adeguata diuresi, monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari e respiratorie. In casi molto gravi, se necessario, deve essere effettuata una depurazione extrarenale del sangue.
In generale, la prognosi in caso di sovradosaggio è favorevole. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi con esito fatale.
La presenza di sodio nella formulazione di valproato può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio di valproato che provochi iperamonemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per normalizzare i livelli di ammoniaca.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Malformazioni congenite, malattie ereditarie e disturbi genetici. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico e psichico (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Comune: anemia, trombocitopenia.
Sono stati riportati casi di trombocitopenia dipendente dalla dose, che di solito si manifestano in modo asintomatico e non hanno conseguenze cliniche.
Nei pazienti con trombocitopenia asintomatica, una semplice riduzione della dose del medicinale, se possibile, tenendo conto del livello delle piastrine e del controllo della malattia, di norma porta alla risoluzione della trombocitopenia.
Non comune: leucopenia, pancitopenia.
Raro: aplasia generalizzata del midollo osseo o aplasia eritroide, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.
Risultati degli esami
Comune: aumento di peso*.
Raro: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati anomali nei test di coagulazione (ad esempio allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»), carenza di vitamina B8 (biotina) / carenza di biotinidasi.
Frequenza non nota: anomalia acquisita di Pelger-Huët**.
* Poiché l'aumento di peso è un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico, è necessario monitorare attentamente il peso corporeo delle pazienti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
** È stata riportata l’anomalia acquisita di Pelger-Huët (con e senza sindrome mielodisplastica).
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune: tremore.
Comune: disturbi extrapiramidali**, stordimento*, sedazione, convulsioni*, disturbi della memoria, cefalea, nistagmo, nausea o vertigini.
Non comune: coma*, encefalopatia*, letargia*, sindrome parkinsoniana reversibile**, atassia, parestesia.
Raro: diplopia, disturbi cognitivi con insorgenza graduale e decorso progressivo (che possono evolvere fino a demenza completa), reversibili entro alcune settimane o mesi dopo l’interruzione del farmaco**.
* Sono stati riportati casi di stordimento e letargia, talvolta con esito in coma transitorio (encefalopatia), durante il trattamento con valproato. I sintomi si riducono dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Ciò si verifica più spesso durante una terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato di sodio.
** Questi sintomi possono essere associati a segni di atrofia cerebrale riscontrati negli esami di imaging.
Disturbi dell’orecchio e del labirinto
Comune: perdita dell’udito.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Non comune: versamento pleurico (eosinofilo).
Disturbi gastrointestinali
Molto comune: nausea.
Comune: vomito, malattia gengivale (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore nell’area superiore dell’addome, diarrea, che possono manifestarsi all’inizio del trattamento e di solito scompaiono entro alcuni giorni senza necessità di interrompere il farmaco.
Non comune: pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede l’interruzione immediata del farmaco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Disturbi renali e urinari
Comune: incontinenza urinaria.
Non comune: insufficienza renale.
Raro: enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: alopecia transitoria e/o dose-dipendente, lesioni ungueali e del letto ungueale.
Non comune: angioedema, reazioni cutanee, lesioni dei capelli (come alterazione della consistenza, del colore o crescita anomala dei capelli).
Raro: sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o sindrome di ipersensibilità da farmaco.
Frequenza non nota: iperpigmentazione.
Disturbi endocrini
Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli degli ormoni androgeni).
Raro: ipotiroidismo (vedere la sezione «Gravidanza e allattamento»).
Disturbi metabolici e nutrizionali
Comune: iponatriemia.
Raro: iperamonemia* (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), obesità.
* Possono verificarsi episodi isolati di iperamonemia moderata senza alterazioni nei test di funzionalità epatica, specialmente in caso di terapia combinata, che non richiedono l’interruzione del trattamento. Tuttavia, sono stati riportati casi di iperamonemia associata a sintomi neurologici (che possono progredire fino al coma) e che richiedono ulteriori indagini (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»: Disturbo del ciclo dell’urea e rischio di iperamonemia. Rischio di ipocarnitinemia).
Frequenza non nota: ipocarnitinemia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi)
Raro: sindromi mielodisplastici.
Disturbi vascolari
Comune: emorragie (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Non comune: vasculite cutanea, prevalentemente vasculite leucocitoclastica.
Disturbi generali
Non comune: ipotermia, lievi edemi periferici.
Disturbi epatobiliari
Comune: danno epatico (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Comune: alterazioni del ciclo mestruale.
Non comune: amenorrea.
Raro: infertilità negli uomini (vedere la sezione «Gravidanza e allattamento»), ovaio policistico.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Non comune: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con valproato. Il meccanismo con cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.
Raro: lupus eritematoso sistemico acuto (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), rabdomiolisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Disturbi psichiatrici
Comune: confusione mentale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*.
Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.
* Questi effetti si osservano prevalentemente nei bambini.
Bambini
Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini è simile a quello negli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si verificano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini di età inferiore, specialmente al di sotto dei 3 anni. I bambini più piccoli sono anche particolarmente esposti al rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’età (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I disturbi psichici, come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e difficoltà di apprendimento, si osservano prevalentemente nei bambini.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Periodo di validità dopo l’apertura del flacone – 1 mese.
Condizioni di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.
Confezione. N. 1: 150 ml in un flacone; 1 flacone con dispositivo dosatore in una scatola di cartone.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore.
Unither Liquid Manufacturing.
Sanofi Winthrop Industrie.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Zone Industrielle d'En Cigal, Entrée 1, 3 Allée de la Neste, BP 70319, Colomiers, 31770, Francia.
30-36 Avenue Gustave Eiffel, Tours, 37100, Francia.
Richiedente. S.A. «Sanofi-Aventis Ukraine».
Indirizzo del richiedente. 01033, Kiev, via Zhilyanska, 48-50A, Ucraina.