Декриз

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕКРИЗ (DECRIS)

Состав:

действующее вещество: эплеренон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;

оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 25 мг: круглые, бежевые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием, с логотипом «25» с одной стороны;

дозировка 50 мг: круглые, бежевые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием, с логотипом «50» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эплеренон обладает относительной селективностью к связыванию с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению со своим взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты. Было показано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути негативной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в крови не приводит к подавлению действия эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Аналогичным образом, в ходе кардиологического-нефрологического подисследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов к минералокортикоидам у данной популяции.

Эплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором приняли участие 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалась по фракции выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составила 7 дней) субъекты дополнительно к стандартной терапии получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 недель) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже 5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92 %), ингибиторы АПФ (90 %), β-блокаторы (83 %), нитраты (72 %), петлевые диуретики (66 %) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60 %).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). У 14,4 % субъектов из группы эплеренона и у 16,7 % субъектов из группы плацебо наступила смерть (по любой причине), а 26,7 % субъектов из группы эплеренона и 30 % субъектов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любой причине на 15 % (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо, преимущественно за счёт снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3 % для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3 % — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона, в первую очередь, была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали у статистически значимо большей доли субъектов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо (p < 0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо (p < 0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализаций и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность воздействия эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).

В исследовании участвовали субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии, что QRS превышал 130 миллисекунд, и которые в течение 6 месяцев, предшествовавших исследованию, были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или у которых уровень натрийуретического пептида типа В (НПБ) в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл или уровень N-терминального про-НПБ в плазме крови составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Либо, если расчётная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

Всего рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым было назначено эплеренон или плацебо на фоне базовой терапии диуретиками (85 %), ингибиторами АПФ (78 %), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19 %), β-блокаторами (87 %), антитромботическими препаратами (88 %), средствами для снижения уровня липидов (63 %) и гликозидами наперстянки (27 %). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26 %, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4 %) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причём примерно половина из этих субъектов — вследствие сердечной недостаточности. Примерно у 20 % субъектов были установлены имплантированные дефибрилляторы или они находились на кардиальной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальный исход вследствие сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация вследствие сердечной недостаточности) наблюдалась у 249 субъектов (18,3 %) из группы эплеренона и у 356 субъектов (25,9 %) из группы плацебо (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54–0,74, р < 0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех заранее определённых подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) из группы эплеренона и у 213 субъектов (15,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62–0,93, р=0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8 %) из группы эплеренона и у 185 субъектов (13,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,93, р=0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8 %) из группы эплеренона и у 96 субъектов (7,2 %) из группы плацебо (p < 0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо, p < 0,0001).

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с артериальной гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n=304), применение эплеренона в дозах 25–100 мг в сутки, приводившее к экспозиции, аналогичной таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В этом исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был схож с таковым, наблюдавшимся у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с артериальной гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем пропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50 % и в основном связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Объём распределения эплеренона в равновесном состоянии оценивается как 42–90 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счёт фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено активных метаболитов эплеренона.

Выведение. Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32 % дозы было выведено с калом и примерно 67 % было выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов. Условный клиренс из плазмы равен приблизительно 10 л/ч.

Применение в специфических популяциях.

Возраст, пол и раса. Проводили исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % ниже (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента имеет статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и пиковая экспозиция у детей с большей массой тела будут схожи с таковыми, наблюдаемыми у взрослых с аналогичной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объём распределения примерно на 40 % ниже, и предполагается, что пиковая экспозиция будет выше, чем обычно наблюдаемая у взрослых. Детям назначали начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличивали до 25 мг 2 раза в сутки, а при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе.

У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) и сравнивали результаты с полученными для пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнение к стандартной терапии с применением бета-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Пациентам с уровнем калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²).

Тяжёлая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда–Пью).

Пациентам, которые применяют калийсберегающие диуретики или мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие диуретики и добавки калия. Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и добавки калия, из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих диуретиков может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателей функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий. Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Тем не менее у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и диуретиками, описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона с циклоспорином или такролимусом. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса в ходе лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). За счёт прямого влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и/или дегидратация). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, до начала лечения следует обеспечить адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек.

α1-блокаторы (например, празозин, альфузозин). При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ: 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (т.е. мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении эплеренона и препаратов, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможны выраженные фармакокинетические взаимодействия. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличилась на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Противопоказано одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) (см. раздел «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187 %. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может привести к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. С учётом результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия. В ходе лечения эплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска развития гиперкалиемии (таких как пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было показано, что дополнительное применение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться.

Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (включая диабетическую микроальбуминурию) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой небольшой группе пациентов наблюдалась повышенная частота возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не отмечалось. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фертильность. Информация о влиянии на фертильность человека отсутствует.

Лактоза: препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Адекватных данных о применении эплеренона у беременных женщин нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Вместе с тем, данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, подвергшегося воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучался, следует принять клиническое решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата в зависимости от важности препарата для матери.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Для индивидуального подбора дозировки препарат выпускается в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг.

Эплеренон можно принимать как во время еды, так и независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже). Лечение эплереноном обычно начинают через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью II класса (NYHA).

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения, а также через месяц после начала терапии или коррекции дозы. При необходимости уровень калия в сыворотке крови следует определять периодически на протяжении всего курса лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения

После временного отмены эплеренона из-за повышения уровня калия до ≥ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности, нарушения функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек.

Пациенты с лёгким нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. При лечении таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.

Нарушения функции печени.

Пациенты с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы, однако в связи с повышением уровня системной экспозиции эплеренона у данной категории пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированное применение.

При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей не установлена. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Передозировка.

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было показано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углём. При развитии артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начать лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота возникновения побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и возникали во время лечения чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения чаще, чем при применении плацебо, а также те, что были описаны во время пострегистрационного наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по органо-системным классам и по абсолютной частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющейся информации).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: инфекции, пиелонефрит, фарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания.

Часто: гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия;

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики.

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, синкопе, головная боль;

Нечасто: гипестезия.

Со стороны сердца.

Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий;

Нечасто: тахикардия.

Со стороны сосудов.

Часто: гипотензия;

Нечасто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения.

Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, тошнота, запор, рвота;

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд;

Нечасто: гипергидроз, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине;

Нечасто: боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: нарушение функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата.

Часто: астения;

Нечасто: недомогание.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина;

Нечасто: снижение количества рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет было зарегистрировано численно большее количество случаев инсульта. Однако статистически значимых различий между частотой случаев инсульта в группе эплеренона и в группе плацебо не было.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Адамед Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Маршала Дж. Пилсудского, 5, 95-200, Пабьянице, Польша.