Decriz

Ulotka dla użytkowania leczniczego leku Decriz (DECRIS)

Skład:

substancja czynna: eplerenon;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg eplerenonu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, hipromeloza, sodowy laurylosiarczan, talk, stearynian magnezu;

otoczka tabletki: hipromeloza, makrogol 400, polisorbat 80, dwutlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawkowanie 25 mg: okrągłe, beżowe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z logo „25” po jednej stronie;

dawkowanie 50 mg: okrągłe, beżowe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z logo „50” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Moczopędniki oszczędzające potas. Antagonisty aldosteronu. Eplerenon. Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Eplerenon wykazuje względną selektywność wiązania się z rekombinowanymi receptorami ludzkimi dla mineralokortykoidów w porównaniu z jego oddziaływaniem na rekombinowane receptory ludzkie dla glukokortykoidów, progesteronu oraz androgenów. Eplerenon przeszkadza w wiązaniu się receptorów z aldosteronem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego i odgrywa rolę w patofizjologicznych mechanizmach rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Skutki farmakodynamiczne. Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie stężenia reniny w osoczu i stężenia aldosteronu w surowicy krwi, co odpowiada hamowaniu negatywnej pętli sprzężenia zwrotnego aldosteronu na sekrecję reniny. Jednakże zwiększenie aktywności reniny w osoczu i stężenia aldosteronu we krwi nie prowadzi do osłabienia działania eplerenonu.

W badaniach zakresu dawkowania u chorych z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) dodanie eplerenonu do standardowego schematu leczenia prowadziło do oczekiwanego, zależnego od dawki, wzrostu stężenia aldosteronu. Podobnie w badaniu kardiologiczno-nefrologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, powikłanym zaburzeniem funkcji lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego wzrostu stężenia aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych w tej populacji.

Eplerenon był badany w ramach badania EPHESUS. Było to podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie trwające 3 lata, w którym wzięło udział 6632 podmiotów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzeniem funkcji lewej komory (ocenionym na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami klinicznymi niewydolności serca. Od 3 do 14 dni po ostrym zawałach mięśnia sercowego (mediana wynosiła 7 dni) podmioty dodatkowo do standardowego leczenia otrzymywały eplerenon lub placebo w dawce początkowej 25 mg 1 raz dziennie. Następnie dawkę stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do docelowej dawki 50 mg 1 raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi było niższe niż 5 mmol/l. Podczas badania podmioty otrzymywały standardowe leczenie, które obejmowało kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), blokery β (83 %), diuretyki pętlowe (72 %), inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). 14,4 % podmiotów w grupie eplerenonu i 16,7 % podmiotów w grupie placebo zmarło (z dowolnej przyczyny), a 26,7 % podmiotów w grupie eplerenonu i 30 % podmiotów w grupie placebo spełniło kryteria złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). W związku z tym w badaniu EPHESUS eplerenon obniżał ryzyko śmiertelnego wyniku z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p=0,008) w porównaniu z placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerenonu było obniżone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95; p=0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyści z leczenia u podmiotów w wieku powyżej 75 lat nie zostały wystarczająco przebadane. Poprawę lub stabilizację wskaźników klasyfikacji funkcjonalnej według NYHA obserwowano u istotnie większego odsetka podmiotów stosujących eplerenon w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość występowania hiperkaliemii wynosiła 3,4 % w grupie eplerenonu i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wynosiła 0,5 % w grupie eplerenonu i 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerenonu na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS oraz odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami lekkiego stopnia) oceniano skuteczność wpływu eplerenonu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne podmiotów z niewydolnością serca o charakterze skurczowym i objawami lekkiego stopnia (klasa funkcjonalna II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu uczestniczyli podmioty w wieku od 55 lat, u których frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % przy długości zespołu QRS > 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP) w osoczu wynosiło co najmniej 250 pg/ml lub stężenie N-terminalnego pro-BNP w osoczu wynosiło co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg 1 raz dziennie. Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg 1 raz dziennie, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi nie przekraczało 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg co 2 dni, a następnie była zwiększana do 25 mg 1 raz dziennie.

Razem zrandomizowano (w podwójnie zaślepionym schemacie) 2737 podmiotów, którym przydzielono eplerenon lub placebo na tle leczenia podstawowego obejmującego leki moczopędne (85 %), inhibitory ACE (78 %), blokery receptorów angiotensyny II typu II (19 %), blokery β (87 %), leki przeciwzakrzepowe (88 %), środki obniżające poziom lipidów (63 %) oraz glikozydy nasierdziowe (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiła ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość podmiotów (83,4 %) była hospitalizowana w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, przy czym około połowa z tych podmiotów z powodu niewydolności serca. Około 20 % podmiotów miało wszczepione defibrylatory lub było w terapii resynchronizującej serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) wystąpił u 249 podmiotów (18,3 %) w grupie eplerenonu i u 356 podmiotów (25,9 %) w grupie placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki podstawowego punktu końcowego był stabilny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) wystąpił u 171 pacjentów (12,5 %) w grupie eplerenonu i u 213 podmiotów (15,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93; p=0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 147 podmiotów (10,8 %) w grupie eplerenonu i u 185 podmiotów (13,5 %) w grupie placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93; p=0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 158 podmiotów (11,8 %) w grupie eplerenonu i u 96 podmiotów (7,2 %) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi < 4 mmol/l) w grupie eplerenonu występowała istotnie rzadziej niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerenonu i 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci. Stosowanie eplerenonu dzieciom z niewydolnością serca nie było badane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n=304), stosowanie eplerenonu w dawkach 25–100 mg na dobę, prowadzące do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w badaniu bezpieczeństwa trwającym 1 rok z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Stosowanie eplerenonu dzieciom w wieku do 4 lat z nadciśnieniem nie było badane, ponieważ badania z udziałem starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biodostępność absolutna eplerenonu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi osiągane jest po około 1,5–2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Rozkład. Eplerenon wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 50 % i głównie wiąże się z α-1-kwasowymi glikoproteinami. Przypuszczalny objętość rozkładu eplerenonu w stanie równowagi szacuje się na 42–90 l. Eplerenon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biotransformacja. Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie dzięki enzymowi CYP3A4. W osoczu krwi człowieka nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.

Wydalanie. Mniej niż 5 % dawki eplerenonu wydala się z moczem i kałem w niezmienionej postaci. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki radioaktywnie znakowanego leku około 32 % dawki zostało wydalone z kałem i około 67 % wydzielone z moczem. Okres półtrwania eplerenonu wynosi około 3–6 godzin. Przypuszczalny klirens z osocza wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w specyficznych populacjach.

Wiek, płeć i rasa. Badania farmakokinetyki eplerenonu po podaniu dawki 100 mg 1 raz dziennie przeprowadzono wśród podmiotów z następujących grup: pacjenci starsi (od 65 roku życia), mężczyźni, kobiety, podmioty nieczarnoskóre. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerenonu w zależności od płci. U podmiotów starszych w stanie równowagi obserwowano wzrost Cmax (o 22 %) i AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U podmiotów nieczarnoskórych w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC niższa o 26 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego opartego na stężeniach eplerenonu z dwóch badań z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma istotny statystycznie wpływ na objętość rozkładu eplerenonu, ale nie na jego wydalanie. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerenonu i ekspozycja szczytowa u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa i przewiduje się, że ekspozycja szczytowa będzie wyższa niż zwykle obserwowana u dorosłych. Dzieciom stosowano początkową dawkę eplerenonu 25 mg 1 raz dziennie; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg 2 razy dziennie, a w razie potrzeby klinicznej do 50 mg 2 razy dziennie. Przy stosowaniu takich dawek najwyższe stężenia eplerenonu u dzieci nie były istotnie wyższe niż te obserwowane u dorosłych przy początkowej dawce 50 mg 1 raz dziennie.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC i Cmax w stanie równowagi były zwiększone odpowiednio o 38 % i 24 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te wskaźniki były zmniejszone odpowiednio o 26 % i 3 % w porównaniu z kontrolną grupą pacjentów. Nie stwierdzono korelacji między klirensem eplerenonu z osocza krwi a klirensem kreatyniny. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) i porównywano wyniki z wynikami uzyskanymi u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax i AUC eplerenonu w stanie równowagi były zwiększone odpowiednio o 3,6 % i 42 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie eplerenonu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badanie farmakokinetyki eplerenonu w dawce 50 mg. Wartości Cmax i AUC w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były odpowiednio o 38 % i 30 % wyższe niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami, analiza populacyjna farmakokinetyki eplerenonu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klirensu tego leku u zdrowych ochotników starszych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dopełnienie standardowego leczenia z zastosowaniem beta-blokerów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 40%) i objawami klinicznymi niewydolności serca po niedawno przebytym zawałach mięśnia sercowego.

Dopełnienie standardowego optymalnego leczenia w celu zmniejszenia ryzyka zachorowań i zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30%) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na eplerenon lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Pacjenci z poziomem potasu w surowicy krwi > 5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia.

Pacjenci z niewydolnością nerek w zaawansowanym stopniu (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²).

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Pacjenci stosujący moczopędniki zatrzymujące potas lub silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Moczopędniki zatrzymujące potas i suplementy potasu. Eplerenonu nie należy przepisywać pacjentom, którzy stosują inne moczopędniki zatrzymujące potas oraz suplementy potasu ze względu na zwiększony ryzyko hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Moczopędniki zatrzymujące potas mogą również nasilać działanie leków obniżających ciśnienie oraz innych moczopędnych.

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny. Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się staranne monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi i funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednoczesne w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lity. Nie przeprowadzono badań interakcji eplerenonu z litem. Jednakże u pacjentów, którzy jednocześnie stosowali lity z inhibitorami ACE i moczopędnikami, opisano przypadki toksyczności litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować poziom litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna, takrolimus. Cyklosporyna i takrolimus mogą powodować zaburzenia czynności nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu z cyklosporyną lub takrolimusem. W razie konieczności podania cyklosporyny lub takrolimusu w trakcie leczenia eplerenonem zaleca się staranne monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwąskościnkowe niesteroidowe (NSAID). Ze względu na bezpośredni wpływ na filtrację kłębuszkową leczenie lekami NSAID może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem (osoby starsze i/lub odwodnienie). Pacjentom, którzy stosują eplerenon i leki NSAID, przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i monitorować czynność nerek.

Trimetoprym. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi i czynność nerek, szczególnie u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Blokery α1 (np. prazozyna, alfuzozyna). W połączeniu blokerów α1 i eplerenonu istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i/lub rozwoju hipotensji ortostatycznej.

Podczas jednoczesnego stosowania blokerów α1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Tricykliczne leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, amifostyna, baklofen. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakosaktyd. Jednoczesne przepisywanie tych leków i eplerenonu może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego w wyniku zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne.

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteiny.

Dygonidyna. Poziom ekspozycji systemowej (AUC) digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16% (90% CI: 4-30%). Należy ostrożnie przepisywać digoksynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy ostrożnie przepisywać warfarynę w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4. Wyniki badań farmakokinetycznych z substratami CYP3A4 (tj. midazolamem i cyzapyrydem) nie wykazały objawów wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków, które hamują aktywność enzymu CYP3A4, możliwe jest rozwinięcie się wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu wzrosła o 441% (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketoconazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Slabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4. Stosowanie w połączeniu z erytromycyną, saquinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem i fluconazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem poziomów AUC o 98-187%. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg na dobę (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC eplerenonu o 30%. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny) może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia AUC eplerenonu. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenylobutyrazyna, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacida. Ze względu na wyniki klinicznego badania farmakokinetycznego, przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwskazowych nie przewiduje się wyraźnych interakcji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Hyperkaliemia. W trakcie leczenia eplerenonem, zgodnie z jego mechanizmem działania, możliwy jest rozwój hyperkaliemii. U wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz podczas zmiany dawki leku należy kontrolować stężenie potasu w osoczu. Następnie zaleca się okresową kontrolę, szczególnie u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia hyperkaliemii (takich jak osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz z cukrzycą). Po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie zaleca się stosowania preparatów zawierających potas ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hyperkaliemii. Wykazano, że obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do zmniejszenia stężenia potasu w osoczu. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe stosowanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w osoczu.

Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptora angiotensyny może zwiększać ryzyko hyperkaliemii.

Eplerenonu nie należy stosować jednocześnie w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (w tym z mikroalbuminurią cukrzycową) należy regularnie kontrolować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hyperkaliemii. Chociaż wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, u tej niewielkiej grupy pacjentów obserwowano zwiększoną częstość występowania hyperkaliemii. W związku z tym leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie obserwowano wzrostu stężenia potasu w osoczu powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci wymagają kontroli poziomu elektrolitów. Stosowania eplerenonu w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie badano, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowania litu, cyklosporyny, tarkolimusu należy unikać w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Plodność. Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Laktuza: do składu leku wchodzi laktuza, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami (nietolerancją galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktazy Lapp’a lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u ciężarnych kobiet. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenonu należy stosować u ciężarnych kobiet z ostrożnością.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki po podaniu doustnym. Jednocześnie dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjał wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie został zbadany, należy podjąć decyzję kliniczną o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia lekiem.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Dostępne są tabletki o dawkach 25 mg i 50 mg umożliwiające dobór indywidualnej dawki leku. Maksymalna dzienna dawka leku wynosi 50 mg.

Eplerenon można przyjmować niezależnie od posiłku, jak i podczas posiłku (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Zalecana dawka utrzymaniowa eplerenonu wynosi 50 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg raz dziennie. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając stężenie potasu w surowicy (patrz tabela poniżej). Leczenie eplerenonem zazwyczaj rozpoczyna się w ciągu 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA.

Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg raz dziennie i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg raz dziennie. Należy dążyć do osiągnięcia tej dawki w ciągu 4 tygodni, uwzględniając stężenie potasu w surowicy (patrz tabela poniżej oraz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem u pacjentów, u których stężenie potasu w surowicy przekracza 5 mmol/l (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub po każdej korekcie dawki. W razie potrzeby należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy podczas leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy korygować w zależności od stężenia potasu w surowicy zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli.

Korekta dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym odstawieniu eplerenonu z powodu podwyższenia stężenia potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne wprowadzenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg co drugi dzień po obniżeniu stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej leku. Z powodu zmniejszonej czynności nerek związanego z wiekiem, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u pacjentów w podeszłym wieku jest zwiększone. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku współistniejących chorób, które prowadzą do podwyższonego stężenia systemowego leku, w szczególności przy niewydolności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z lekkim zaburzeniem czynności nerek nie wymagają dostosowania dawki początkowej. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg co drugi dzień i dostosować dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz tabela powyżej). Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirensą kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością.

Nie badano dawek przekraczających 25 mg dziennie u pacjentów z klirensą kreatyniny < 50 ml/min.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby.

Pacjenci z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki początkowej, jednakże z uwagi na zwiększone stężenie systemowe eplerenonu u tej grupy pacjentów, a szczególnie u osób w podeszłym wieku, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie łączone.

W przypadku jednoczesnego stosowania z słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. amiodaronem, dyltiazemem i werapamilem) można rozpocząć leczenie eplerenonem w dawce początkowej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania eplerenonu u dzieci. Obecnie dostępne informacje zamieszczono w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie.

Nie otrzymano doniesień o reakcjach niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka mogą być hipotensja tętnicza lub hiperkaliemia. Eplerenonu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy rozpocząć leczenie wspomagające. W przypadku rozwoju hiperkaliemii należy rozpocząć leczenie zgodnie ze standardami.

Efekty uboczne.

W dwóch badaniach (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania efektów ubocznych przy stosowaniu eplerenonu była taka sama jak przy stosowaniu placebo.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej w trakcie leczenia niż przy stosowaniu placebo, poważne efekty uboczne, które występowały częściej w trakcie leczenia niż przy stosowaniu placebo, lub te, które zostały opisane podczas obserwacji pogwarancyjnej.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów oraz według częstości bezwzględnej: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 - < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 - < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje.

Nieczęsto: infekcje, zapalenie nerek, zapalenie gardła.

Układ krwionośny i układ limfatyczny:

Nieczęsto: eozynofilia.

Układ endokrynny:

Nieczęsto: niedoczynność tarczycy.

Przemiana materii i zaburzenia odżywiania.

Często: hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); hipercholesterolemia;

Nieczęsto: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne.

Często: bezsenność.

Układ nerwowy.

Często: zawroty głowy, omdlenia, ból głowy;

Nieczęsto: hipestezja.

Układ sercowo-naczyniowy.

Często: niewydolność lewej komory, migotanie przedsionków;

Nieczęsto: tachykardia.

Układ krążenia.

Często: hipotensja;

Nieczęsto: zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej, śródpiersze.

Często: kaszel.

Układ pokarmowy.

Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty;

Nieczęsto: wzdęcia.

Skóra i tkanka podskórna.

Często: wysypka, świąd;

Nieczęsto: nadpotliwość, obrzęk naczynioruchowy.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łączne.

Często: skurcze mięśni, ból pleców;

Nieczęsto: ból w układzie mięśniowo-szkieletowym.

Nerki i drogi moczowe.

Często: zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wątroba i drogi żółciowe.

Nieczęsto: zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Nieczęsto: ginekomastia.

Stan ogólny i miejsce podania leku.

Często: osłabienie;

Nieczęsto: niedobór samopoczucia.

Badania laboratoryjne.

Często: podwyższenie poziomu mocznika we krwi; podwyższenie poziomu kreatyniny;

Nieczęsto: obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W badaniu EPHESUS u grupy pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano liczbowo większą liczbę przypadków udaru mózgu. Jednak różnica statystycznie istotna między częstością występowania udarów mózgu w grupie eplerenonu a grupie placebo nie została stwierdzona.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Adamed Pharma S.A.

Miejsce produkcji i adres działalności.

ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polska.