Деферасирокс-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕФЕРАСИРОКС-ВИСТА (DEFERASIROX-VISTA)

Состав:

действующее вещество: деферасирокс;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг, 180 мг или 360 мг деферасирокса;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), повидон К-30, кросповидон (тип В), полоксамер 188;

внутренний слой: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие таблетки: гипромеллоза (Е 464); лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин; алюминиевое озеро индигокармина (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-голубого цвета с тиснением «D7FX» на одной стороне и «90» на другой;

таблетки по 180 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «180» на другой;

таблетки по 360 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «360» на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, образующие хелатные соединения с железом.

Код АТХ V03A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Деферасирокс — пероральный активный хелатообразующий препарат с высокой селективной активностью к железу (III). Это трехзубчатый лиганд с высоким сродством к железу, который связывает его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения уровней этих металлов в сыворотке крови.

В ходе исследования баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом деферасирокс в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг вызывал среднее чистое выведение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела/сут соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность.

Действие деферасирокса изучали у 411 взрослых (в возрасте от 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузий крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным заболеваниям, при которых необходимы трансфузии, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врождённые и приобретённые анемии (миелодиспластический синдром, синдром Диамонда — Блэкфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 1 года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, снижало показатели общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до –0,4 и –8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно, уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до –36 и –926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Деферасирокс вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят редкие переливания или заменные трансфузии крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно использовать для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной функцией сердца на исходном уровне), полученные с помощью МРТ, показывают, что лечение деферасироксом в дозе 10–30 мг/кг в сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности деферасирокса по сравнению с дефероксамином в общей популяции пациентов. Как следует из анализа результатов этого исследования, у подгруппы пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени, получавших деферасирокс (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), преимущество в эффективности не было продемонстрировано. У пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг/г, получавших деферасирокс (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), преимущество эффективности не было установлено из-за дисбаланса в дозировке двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, принимавшим дефероксамин, не изменяли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше, чем доза, указанная в протоколе. В этом базовом исследовании участвовали 56 пациентов в возрасте до 6 лет, из них 28 получали деферасирокс.

Как следует из доклинических и клинических исследований, деферасирокс может быть столь же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза деферасирокса численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация по дозировке не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией деферасирокс в дозе до 20 и 30 мг/кг снижал концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией.

В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, в котором 267 детей в возрасте от 2 до < 6 лет (на момент включения в исследование) с трансфузионным гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимой разницы в профиле безопасности и переносимости деферасирокса у детей в возрасте от 2 до < 6 лет по сравнению с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % выше верхнего предела нормы у ≥ 2 последовательных случаев (3,1 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы (4,3 %). Отдельные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдались у 20 % и 8,3 % из 145 пациентов, завершивших исследование, соответственно.

В ходе исследования безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациента с талассемией, зависимой от трансфузий, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался схожий профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток.

У пациентов с талассемией, не зависящей от трансфузий, и перенасыщением железом лечение деферасироксом оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг в сутки, по 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности была изменение концентрации железа в печени (КЖП) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг в сутки деферасирокс снижал показатели общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени снизилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень феритина в сыворотке крови снизился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

Фармакокинетика.

После применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалась более высокая биодоступность по сравнению с деферасироксом в виде диспергируемых таблеток. После корректировки дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой (до 360 мг), среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) натощак было эквивалентно таковому при применении диспергируемых таблеток в дозе 500 мг. Значение максимальной концентрации (Cmax) увеличилось на 30 % (90 % ДИ [доверительный интервал]: 20,3–40,0 %), однако клинический анализ не показал клинически значимого эффекта такого увеличения.

Абсорбция.

После перорального применения деферасирокса в виде диспергируемых таблеток максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1,5–4 часа, а абсолютная биодоступность (AUC) составляет почти 70 % по сравнению с внутривенным введением. Абсолютная биодоступность (AUC) для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не определялась. Биодоступность деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, была на 36 % выше по сравнению с диспергируемыми таблетками. В исследовании влияния пищи на биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у здоровых добровольцев в условиях натощак, с пищей с низким содержанием жира (содержание жира < 10 % калорий) или с высоким содержанием жира (содержание жира > 50 % калорий) значения AUC и Сmax деферасирокса были умеренно снижены после приема вместе с пищей с низким содержанием жира (на 11 % и 16 % соответственно). После приема вместе с пищей с высоким содержанием жира наблюдалось повышение значений AUC и Сmax (на 18 % и 29 % соответственно). Повышение уровня Сmax может быть вызвано суммарным эффектом изменения состава и эффектом приема с пищей с высоким содержанием жира. Таким образом, деферасирокс в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, рекомендуется применять натощак или с легкой пищей.

Распределение.

Деферасирокс в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых — примерно 14 л.

Биотрансформация.

Глюкуронидирование — это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и их последующая реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием холестирамина после однократной дозы деферасирокса приводил к снижению его AUC на 45 %.

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени — УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Каталазируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (примерно 8 %). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксисечевиной in vitro не наблюдалось.

Выведение.

Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84 % дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимально (8 % дозы). Средний период полувыведения (t1/2) составляет от 8 до 16 часов. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность.

Cmax и AUC0–24ч деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного применения экспозиция возрастала с коэффициентом кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особые группы пациентов.

Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после однократного и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пол. Явный клиренс деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не изучалась.

Нарушения функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при уровнях трансаминаз печени в 5 раз выше верхнего предела нормы.

В ходе клинического исследования с применением однократных доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16 % у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда — Пью) и на 76 % у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cmax деферасирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22 %. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью).

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения хронического перенасыщения железом вследствие многократных переливаний крови (≥ 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) у пациентов с тяжелой бета-талассемией в возрасте от 6 лет.

Для лечения хронического перенасыщения железом вследствие переливаний крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна, у следующих пациентов:

• у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с тяжелой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых переливаний крови (≥ 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы);
• у пациентов в возрасте от 2 лет с тяжелой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие редких переливаний крови (< 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы);
• у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями.

Для лечения хронического перенасыщения железом, требующего хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна, у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой вспомогательной субстанции. Комбинация с другой железохелатной терапией — безопасность таких комбинаций не установлена. Клиренс креатинина < 60 мл/мин или уровень сывороточного креатинина более чем в 2 раза превышающий соответствующую возрастную верхнюю границу нормы.

Высокий риск миелодиспластического синдрома и других гематологических и негематологических злокачественных новообразований, когда от хелатной терапии не ожидается пользы из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Безопасность применения деферасирокса в сочетании с другими хелаторами железа не установлена. Следовательно, его не следует комбинировать с другими железохелатными терапиями. Взаимодействие с пищей.

Cmax деферасирокса в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, повышалась (на 29 %) при приеме пищи с высоким содержанием жира. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать натощак или с легкой пищей, желательно в одно и то же время каждый день (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы — рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) — снижало экспозицию деферасирокса на 44 % (90 % ДИ: 37–51 %). Таким образом, одновременное применение деферасирокса с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности деферасирокса. Необходимо контролировать уровень ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу препарата. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механизмистическом исследовании по определению уровня внутрипеченочной утилизации.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к снижению экспозиции мидазолама на 17 % (90 % ДИ: 8–26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, метаболизирующимися с помощью CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилем, эрготамином).

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса в качестве умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг/сут) и репаглинида, субстрата CYP2C8, принятого в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида примерно в 2,3 раза (90 % ДИ: 2,03–2,63) и в 1,6 раза (90 % ДИ: 1,42–1,84) соответственно. Поскольку взаимодействие с дозами репаглинида, превышающими 0,5 мг, не изучалось, следует избегать одновременного применения деферасирокса с репаглинидом. Если комбинация необходима, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль уровня глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействия между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса в качестве ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 — теофиллина (разовая доза 120 мг) — привело к увеличению AUC теофиллина на 84 % (90 % ДИ: 73–95 %). Cmax при приеме разовой дозы не изменялась, однако при длительном применении ожидается увеличение Cmax теофиллина. Таким образом, одновременное применение деферасирокса с теофиллином не рекомендуется. Если деферасирокс и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассмотреть возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP1A2. При применении веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), необходимо соблюдать те же рекомендации, что и при применении теофиллина.

Одновременное применение препарата и антацидных средств, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, препарат не рекомендуется принимать одновременно с антацидными средствами, содержащими алюминий.

Одновременное применение деферасирокса с веществами, обладающими ульцерогенным потенциалом, такими как нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, увеличивает риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение препарата с антикоагулянтами также увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения. При сочетании деферасирокса с этими веществами требуется тщательный клинический контроль.

Одновременное введение деферасирокса и бусульфана приводит к увеличению уровня AUC бусульфана, однако механизм взаимодействия остается неясным. Если возможно, следует оценить фармакокинетику (AUC, клиренс) исследуемой дозы бусульфана, чтобы обеспечить коррекцию дозы.

Особенности применения.

Функция почек.

Применение деферасирокса изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах возрастной нормы.

В ходе клинических исследований примерно у 36 % пациентов отмечалось зависимое от дозы повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. У примерно двух третей пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови, показатели возвращались к уровню ниже 33 % без коррекции дозы. У остальных пациентов повышение уровня креатинина сыворотки крови не всегда реагировало на снижение дозы или прекращение применения препарата. При изучении применения препарата были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности. В некоторых случаях ухудшение функции почек приводило к почечной недостаточности, требовавшей временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови не установлены. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, угнетающие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы препарата и/или имеющих низкую частоту трансфузий (< 7 мл/кг/мес эритроцитарной массы или < 2 единицы/мес для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек при применении деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе более 21 мг/кг.

Рекомендуется оценивать уровень креатинина сыворотки крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (рассчитанный по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровень цистатина С в плазме крови следует контролировать 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения или после изменения терапии деферасироксом, а затем — 1 раз в месяц. Пациенты с анамнезом заболеваний почек и пациенты, получающие лекарственные средства, угнетающие функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

В ходе исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения деферасироксом. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Показатели кислотно-щелочного равновесия следует контролировать в соответствии с клиническими показаниями у данной группы пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии деферасироксом у пациентов, у которых развивается метаболический ацидоз. Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать возможность гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического состояния во время терапии деферасироксом.

Таблица 1.

Коррекция дозы и приостановление лечения для контроля функции почек.

*НМН: нижняя граница нормы.

**ВМН: верхняя граница нормы.

Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Рассмотрение вопроса о снижении дозы или приостановлении лечения возможно при возникновении отклонений в показателях тубулярной функции почек и/или в соответствии с клиническими показаниями:

• протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и далее — ежемесячно);
• глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и низкие уровни калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурия, аминоацидурия (контроль по необходимости).

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, получавших лекарственный препарат.

Пациентов следует направить к специалисту по нефрологии, а в дальнейшем при необходимости провести специальные исследования (например, биопсию почек), если, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии, уровень креатинина в сыворотке крови остаётся значительно повышенным и наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони).

Функция печени.

Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, принимавших деферасирокс. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Тяжелые формы, связанные с нарушениями сознания в условиях гипераммонемической энцефалопатии, могут возникать у пациентов, получавших деферасирокс, особенно у детей. Рекомендуется учитывать возможность развития гипераммонемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического состояния во время терапии деферасироксом. Следует обеспечивать адекватную гидратацию у пациентов, у которых наблюдаются состояния, способствующие снижению объема циркулирующей крови (например, диарея или рвота), особенно у детей с острыми заболеваниями. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, включая уже существующие хронические заболевания печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганную недостаточность. Однако нельзя исключить роль деферасирокса как предрасполагающего или усугубляющего фактора (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем один раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в сыворотке, которое нельзя отнести к другим причинам, приём деферасирокса следует прекратить. После выяснения причин отклонений в результатах анализов функции печени или после их возвращения к нормальным значениям можно рассмотреть возможность возобновления лечения деферасироксом в более низкой дозе с последующим постепенным её увеличением.

Деферасирокс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда — Пью).

Таблица 2.

Рекомендации по проведению контроля безопасности.

У пациентов с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно при наличии сопутствующих заболеваний, увеличивающих риск нежелательных явлений, польза от терапии деферасидроксом может быть ограничена и может быть снижена рисками. Вследствие этого применение деферасидрокса этим пациентам не рекомендуется.

С осторожностью следует применять препарат пожилым пациентам в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности, диареи).

Данные по детям с талассемией, не зависящей от трансфузий, ограничены. Поэтому терапию препаратом следует проводить с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения деферасидроксом детей с тяжелым перенасыщением железом при талассемии, не зависящей от трансфузий, врач должен знать, что последствия длительного воздействия у таких пациентов до настоящего времени неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт.

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, принимавших деферасидрокс. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложнённых перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных исходах вследствие желудочно-кишечных кровотечений, особенно у пожилых пациентов, страдающих гематологическими злокачественными новообразованиями и/или имеющих низкое количество тромбоцитов. Врачи должны информировать пациентов о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии препаратом. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта или кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение деферасидрокса и немедленно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают деферасидрокс одновременно с лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным потенциалом (такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), у пациентов, принимающих антикоагулянты, и у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм³ (50×10⁹/л).

Поражения кожи.

При применении деферасидрокса могут появляться кожные высыпания. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если лечение прерывалось из-за высыпаний, после исчезновения высыпаний терапию можно возобновить в более низкой дозе с последующим постепенным её повышением. В тяжёлых случаях такое возобновление может проводиться в сочетании с кратковременным приёмом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), которые могут приводить к летальным исходам. При подозрении на развитие тяжёлых кожных побочных реакций применение препарата следует немедленно прекратить и не возобновлять. При назначении препарата пациентов следует информировать о симптомах тяжёлых кожных реакций, которые необходимо тщательно контролировать.

Реакции повышенной чувствительности.

Случаи серьёзных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отёк) были зарегистрированы у пациентов, получавших деферасидрокс, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций препарат следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применение деферасидрокса не следует возобновлять у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска развития анафилактического шока.

Органы зрения и слуха.

Были зарегистрированы случаи нарушений слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и через регулярные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундускопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии.

Поражения со стороны крови.

Были сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и об обострении анемии у пациентов, получавших деферасидрокс. Большинство этих пациентов уже имели гематологические нарушения, часто связанные с недостаточностью костного мозга. Однако не может быть исключена способствующая или усугубляющая роль этого лекарственного средства. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых развивается цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы.

Рекомендуется ежемесячный контроль уровня ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и предотвращения передозировки. Уменьшение дозы или тщательное наблюдение за функцией почек, печени и уровнем ферритина в сыворотке крови рекомендуется в периоды лечения высокими дозами и когда уровень ферритина в сыворотке крови приближается к целевому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно снижается ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты анализов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать для выявления тенденций. Также необходимо вносить эти результаты в карту пациента.

В ходе исследований рост и половое развитие детей, получавших деферасидрокс в течение 5 лет, не были нарушены. Однако, в качестве общей профилактической меры, при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузий у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через регулярные интервалы (каждые 12 месяцев).

Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжёлого перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжёлой перегрузкой железом в ходе длительного лечения деферасидроксом.

Не рекомендуется одновременное применение деферасидрокса с антацидными лекарственными средствами, содержащими алюминий. Не рекомендуется одновременное применение деферасидрокса с репаглидином (субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин. Важная информация о вспомогательных веществах.

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом до приёма этого препарата.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Клинические данные о влиянии деферасидрокса на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных показали определённую репродуктивную токсичность при введении матерям токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Таким образом, не рекомендуется применять деферасидрокс в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Препарат может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Особенности применения»), поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции во время приёма деферасидрокса.

Период лактации.

В исследованиях на животных было установлено, что деферасидрокс быстро и широко выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство выявлено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасидрокс в грудное молоко человека. Грудное вскармливание во время лечения деферасидроксом не рекомендуется.

Фертильность.

Нет данных о фертильности у человека. У животных не было выявлено нежелательного влияния на фертильность самок или самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния деферасидрокса на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Трансфузионное перенасыщение железом.

Начальное и поддерживающее лечение деферасидоксом должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического перенасыщения железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о хроническом перенасыщении железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) необходимо рассчитать и округлить до ближайшей целой дозировки таблетки.

Целью железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузиях, а также, при необходимости, снижение уже существующей концентрации железа.

Таблица 3.

Рекомендуемые дозы при перенасыщении железом вследствие трансфузий крови.

Дозировка.

Начальная доза.

Рекомендуемая начальная суточная доза деферасирокса составляет 14 мг/кг массы тела. Для пациентов, которым требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 21 мг/кг.

Для пациентов, которым не требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 7 мг/кг.

Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Пациентам с хорошей клинической реакцией на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу деферасирокса, составляющую 1/3 дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведён на начальную суточную дозу деферасирокса 14 мг/кг в сутки). Если суточная доза составляет менее 14 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клиническую реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу деферасирокса каждые 3–6 месяцев на основании изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно на 3,5–7 мг/кг в зависимости от индивидуальной реакции пациента и терапевтических целей (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного лекарственного средства в дозе 21 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 28 мг/кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности деферасирокса при применении в дозах свыше 30 мг/кг до настоящего времени ограничены (после увеличения дозы за 264 пациентами осуществлялось наблюдение в среднем в течение 1 года). При очень неудовлетворительном контроле гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимальная доза 28 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не достигается дозами свыше 21 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах, и необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозе свыше 28 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен. Пациентам, которые применяют лекарственное средство в дозе свыше 21 мг/кг, следует рассматривать возможность постепенного снижения дозы на 3,5–7 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови стабильно ниже 2500 мкг/л и демонстрируют тенденцию к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно на 3,5–7 мг/кг, чтобы поддерживать значения сывороточных уровней ферритина в пределах желаемого диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий.

Хелатирующую терапию следует начинать только при наличии перегрузки железом (концентрация железа в печени [КЖП] ≥ 5 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель КЖП является приоритетным для определения перегрузки железом и должен использоваться, если это возможно. Необходимо соблюдать осторожность при проведении хелатирующей терапии у всех пациентов для минимизации риска перегрузки хелатами.

Таблица 4.

Рекомендуемые дозы при синдроме талассемии, не зависящем от трансфузий.

*Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом оценки степени перегрузки железом.

Начальная доза.

Рекомендуемая начальная суточная доза деферасирокса для пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, составляет 7 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячный контроль уровня ферритина в сыворотке крови. Через 3–6 месяцев лечения следует рассмотреть возможность постепенного повышения дозы на 3,5–7 мг/кг, если показатель КЗП у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2000 мкг/л и не демонстрируют тенденции к снижению со временем, а препарат хорошо переносится. Не рекомендуется назначать препарат в дозах свыше 14 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня у пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, отсутствует.

Для пациентов, у которых показатель КЗП не определялся, а уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 7 мг/кг.

Для пациентов, которым доза была повышена до > 7 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 7 мг/кг или ниже, когда показатель КЗП < 7 мг Fe/г сухой массы или уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л.

Прекращение лечения.

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (КЗП < 3 мг Fe/г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, поэтому повторное лечение не может быть рекомендовано.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как указано выше. В ходе исследований у пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности, диареи), поэтому необходимо тщательно наблюдать за возможными нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применение деферасирокса у пациентов с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлда — Пью). Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью) дозу следует снизить на 50 %. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно.

Способ применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать целиком, запивая водой. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, их можно измельчить и добавить в мягкую пищу, например, йогурт или яблочное пюре. Препарат следует принять немедленно и полностью, не сохраняя для последующего применения.

Принимать 1 раз в день, желательно в одно и то же время; можно принимать натощак или с легкой пищей.

Дети.

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может требовать более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальнейшее титрование проводится индивидуально.

Для детей с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, доза не должна превышать 7 мг/кг. У этих пациентов тщательный контроль показателя КЗП и уровней ферритина в сыворотке крови необходим для предотвращения перенасыщения хелатами: помимо ежемесячной оценки уровней ферритина в сыворотке крови, следует тщательно контролировать КЗП каждые 3 месяца, если уровень ферритина в сыворотке крови составляет ≤ 800 мкг/л. Рекомендуется ежемесячный контроль уровня ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и минимизации риска перенасыщения хелатами.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей от рождения до 23 месяцев еще не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Ранние признаки острой передозировки — это эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о печеночных и почечных нарушениях, включая случаи повышения уровней печеночных ферментов и креатинина, которые возвращались к норме после прекращения лечения. Ошибочно введенная разовая доза 90 мг/кг вызвала синдром Фанкони, который исчезает после прекращения лечения. Лечение. Специфического антидота при передозировке деферасироксом не существует. Могут применяться стандартные процедуры лечения передозировки, а также симптоматическая терапия, если это медицински целесообразно.

Побочные реакции.

Во время лечения деферасироксом у взрослых и детей наиболее часто возникали побочные реакции со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боли в животе, а также кожные высыпания. Диарея наблюдалась чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у более старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выражены; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата. В ходе клинических исследований у пациентов отмечалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, однако такое повышение у большинства пациентов оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, однако имеются данные о том, что в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не происходило. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты на показатели функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались редко; также рекомендуется проводить ежегодные обследования. При применении препарата сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — панцитопения¹, тромбоцитопения¹, усиление анемии¹, нейтропения¹.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)¹.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: частота неизвестна — метаболический ацидоз¹.

Со стороны психики: нечасто — тревожность, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто — катаракта, макулопатия; редко — неврит зрительного нерва.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — снижение слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко — эзофагит; частота неизвестна — гастроинтестинальная перфорация¹, острый панкреатит¹.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — гепатит, желчнокаменная болезнь; частота неизвестна — печеночная недостаточность^1,2.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания, зуд; нечасто — нарушения пигментации; редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS); частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона¹, гиперчувствительный васкулит¹, крапивница¹, многоформная эритема¹, алопеция¹, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН)¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина в крови; часто — протеинурия; нечасто — нарушение функции канальцев² (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; частота неизвестна — острая почечная недостаточность¹, тубулоинтерстициальный нефрит¹, нефролитиаз¹, острый тубулярный некроз¹.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — повышение температуры тела, отек, утомляемость.

¹ Нежелательные реакции, зарегистрированные по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинно-следственную связь с действием лекарственного средства.

² Сообщалось о тяжелых формах, связанных с изменениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии.

В 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2 % случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (в 0,3 % случаев) отмечалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, что указывает на развитие гепатита. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда летальных, особенно у пациентов с уже существующим циррозом печени. В ходе исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочной баланс. Случаи развития тяжелого острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).

Ретроспективный метаанализ данных по 2102 взрослым и детям с β-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом (включая различные показатели, такие как интенсивность трансфузий, способ применения и продолжительность лечения), проходивших лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях продолжительностью до 5 лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина снизилось на 13,2 % у взрослых пациентов (95 % ДИ: от –14,4 % до 12,1 %; n = 935) и на 9,9 % (95 % ДИ: от –11,1 % до 8,6 %; n = 1142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, получавших лечение более 1 года (n = 250 более 5 лет), в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось.

У пациентов с талассемией, не зависящей от трансфузий, и с перегрузкой железом при приеме деферасирокса в дозе 10 мг/кг/сут наиболее частыми связанными с препаратом нежелательными явлениями были диарея (9,1 %), высыпания (9,1 %) и тошнота (7,3 %). Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы у 5,5 % и 1,8 % пациентов соответственно, получавших деферасирокс в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и более чем в 5 раз от верхней границы нормы было зарегистрировано у 1,8 % пациентов, получавших деферасирокс в дозе 10 мг/кг/сут.

Дети.

Рост и половое развитие детей, получавших деферасирокс в течение периода до 5 лет, не были нарушены.

Диарея возникала чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у более старших пациентов. Почечная тубулопатия в основном регистрировалась у детей и подростков с бета-талассемией, принимавших препарат.

Данные указывают на более высокую частоту метаболического ацидоза у детей на фоне синдрома Фанкони. Сообщалось об остром панкреатите, особенно у детей и подростков.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Улица C/Castello, n° 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания