Deferasirox-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEFERASIROX-VISTA (DEFERASIROX-VISTA)

Composición:

Principio activo: Deferasirox;

1 comprimido recubierto con película contiene 90 mg, 180 mg o 360 mg de deferasirox;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (tipo 101), povidona K-30, crospovidona (tipo B), poloxámero 188;

Capa extragranular: celulosa microcristalina (tipo 102), crospovidona (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento del comprimido: hipromelosa (E 464); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; laca de aluminio del índigo carmín (E 132).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 90 mg: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color azul pálido, con impresión «D7FX» en un lado y «90» en el otro;

Comprimidos de 180 mg: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color azul, con grabado «D7FX» en un lado y «180» en el otro;

Comprimidos de 360 mg: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color azul, con grabado «D7FX» en un lado y «360» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes quelantes del hierro.

Código ATC V03A C03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El deferasirox es un quelante activo por vía oral con alta actividad selectiva frente al hierro (III). Es un ligando tridentado con alta afinidad por el hierro, que se une a este en una proporción de 2:1. El deferasirox favorece la eliminación del hierro, principalmente por las heces. Tiene baja afinidad por el zinc y el cobre y no provoca niveles séricos persistentemente bajos de estos metales.

En un estudio metabólico de equilibrio del hierro en adultos con talasemia e hipercarga de hierro, el deferasirox en dosis diarias de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta media de 0,119, 0,329 y 0,445 mg de hierro/kg de peso corporal/día, respectivamente.

Eficacia clínica y seguridad.

La acción del deferasirox se ha estudiado en 411 adultos (de 16 años o más) y 292 niños (de 2 a 16 años) con hipercarga crónica de hierro debido a transfusiones sanguíneas. Entre los niños, 52 tenían entre 2 y 5 años. Las principales afecciones que requieren transfusiones incluyen talasemia beta, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndrome mielodisplásico, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento con dosis de 20 y 30 mg/kg de peso corporal/día durante 1 año en adultos y niños con talasemia beta sometidos a transfusiones frecuentes redujo los indicadores de hierro corporal total; la concentración de hierro en el hígado disminuyó en promedio hasta -0,4 y -8,9 mg de hierro/g de hígado (biopsia en peso seco), respectivamente, y el nivel de ferritina en suero descendió en promedio hasta -36 y -926 µg/l, respectivamente. Con estas mismas dosis, la relación entre excreción y absorción de hierro fue de 1,02 (índice de equilibrio neto de hierro) y 1,67 (índice de excreción neta de hierro), respectivamente. El deferasirox provocó respuestas similares en pacientes con otras formas de anemia. Una dosis diaria de 10 mg/kg de peso corporal durante un año puede mantener los niveles de hierro hepático y de ferritina sérica y inducir un equilibrio neto de hierro en pacientes sometidos a transfusiones infrecuentes o a intercambio sanguíneo. El nivel de ferritina sérica, evaluado mensualmente, refleja los cambios en la concentración de hierro en el hígado. Las variaciones del nivel de ferritina sérica pueden emplearse para monitorizar la respuesta adecuada al tratamiento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardíaca normal al inicio), obtenidos mediante resonancia magnética (RM), indican que el tratamiento con deferasirox a dosis de 10–30 mg/kg/día durante 1 año también puede reducir los niveles de hierro en el corazón (el valor medio de T2 en RM aumentó de 18,3 a 23 milisegundos).

El análisis principal de un estudio comparativo fundamental con 586 pacientes con talasemia beta e hipercarga de hierro por transfusiones no demostró ventaja de eficacia del deferasirox frente al deferoxamina en la población general de pacientes. Según el análisis de los resultados de este estudio, en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro en hígado ≥ 7 mg de hierro/g de hígado que recibieron deferasirox (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (de 35 a ≥ 50 mg/kg), no se demostró ventaja en eficacia. En pacientes con concentración de hierro en hígado < 7 mg/g que recibieron deferasirox (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (de 20 a 35 mg/kg), no se estableció ventaja de eficacia debido a un desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a los pacientes que recibieron deferoxamina no se les modificó la dosis que ya tomaban antes del estudio, incluso si era superior a la indicada en el protocolo. En este estudio fundamental participaron 56 pacientes menores de 6 años, de los cuales 28 recibieron deferasirox.

Según estudios preclínicos y clínicos, el deferasirox puede tener una actividad similar a la del deferoxamina cuando se utiliza en una relación de dosis de 2:1 (es decir, la dosis de deferasirox es numéricamente igual a la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosificación no se ha evaluado prospectivamente en ensayos clínicos.

Además, en pacientes con concentración de hierro en hígado ≥ 7 mg de hierro/g de hígado con anemias raras diversas o anemia falciforme, el deferasirox en dosis de hasta 20 y 30 mg/kg redujo las concentraciones de hierro en hígado y de ferritina sérica en comparación con pacientes con talasemia beta.

En un estudio no intervencional de 5 años, en el que 267 niños de 2 a < 6 años (al momento de inclusión) con hemosiderosis por transfusiones recibieron deferasirox, no se observó diferencia clínicamente relevante en el perfil de seguridad y tolerabilidad del deferasirox en niños de 2 a < 6 años en comparación con la población general de adultos y niños de mayor edad, incluyendo un aumento del nivel de creatinina sérica > 33 % por encima del límite superior de lo normal en ≥ 2 ocasiones consecutivas (3,1 %) y un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces por encima del límite superior de lo normal (4,3 %). Aumentos aislados de ALT y aspartato aminotransferasa (AST) se observaron en 20 % y 8,3 %, respectivamente, de los 145 pacientes que completaron el estudio.

Durante un estudio de seguridad de deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película, 173 pacientes adultos y pediátricos con talasemia dependiente de transfusiones o síndrome mielodisplásico recibieron tratamiento durante 24 semanas. Se observó un perfil de seguridad similar entre los comprimidos recubiertos con película y los comprimidos dispersables.

En pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones y sobrecarga de hierro, el tratamiento con deferasirox se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de un año de duración. En el estudio se comparó la eficacia de dos regímenes diferentes de deferasirox (dosis iniciales de 5 y 10 mg/kg/día, 55 pacientes en cada grupo) frente a placebo (56 pacientes). El estudio incluyó a 145 adultos y 21 niños. El parámetro principal de eficacia fue el cambio en la concentración de hierro en hígado (CHH) respecto al valor basal tras 12 meses de tratamiento. Uno de los parámetros secundarios de eficacia fue el cambio en la concentración de ferritina sérica respecto al valor basal tras 12 meses de tratamiento. Con una dosis inicial de 10 mg/kg/día, el deferasirox redujo los indicadores de hierro corporal total. En promedio, la concentración de hierro en hígado disminuyó en 3,80 mg de hierro/g de peso seco en los pacientes que recibieron deferasirox (dosis inicial de 10 mg/kg/día) y aumentó en 0,38 mg de hierro/g de peso seco en los que recibieron placebo (p < 0,001). En promedio, el nivel de ferritina sérica disminuyó en 222,0 µg/l en los pacientes que recibieron deferasirox (dosis inicial de 10 mg/kg/día) y aumentó en 115 µg/l en los que recibieron placebo (p < 0,001).

Farmacocinética.

Tras la administración de deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película, se observó una biodisponibilidad mayor en comparación con los comprimidos dispersables. Tras ajustar la dosis de los comprimidos recubiertos con película (hasta 360 mg), el valor medio del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) en ayunas fue equivalente al obtenido con comprimidos dispersables a dosis de 500 mg. El valor de la concentración máxima (Cmax) aumentó un 30 % (IC del 90 %: 20,3–40,0 %), aunque el análisis clínico no mostró un efecto clínicamente relevante de este aumento.

Absorción.

Tras la administración oral de deferasirox en forma de comprimidos dispersables, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 4 horas, y la biodisponibilidad absoluta (AUC) es de casi el 70 % en comparación con la vía intravenosa. No se determinó la biodisponibilidad absoluta (AUC) de los comprimidos recubiertos con película. La biodisponibilidad del deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película fue un 36 % mayor que la de los comprimidos dispersables. En un estudio sobre el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de los comprimidos recubiertos con película en voluntarios sanos, en condiciones de ayuno, con alimentos bajos en grasa (contenido de grasa < 10 % de las calorías) o con alimentos altos en grasa (contenido de grasa > 50 % de las calorías), los valores de AUC y Cmax de deferasirox se redujeron moderadamente tras la ingestión con alimentos bajos en grasa (11 % y 16 %, respectivamente). Tras la ingestión con alimentos altos en grasa, se observó un aumento de los valores de AUC y Cmax (18 % y 29 %, respectivamente). El aumento de Cmax puede deberse al efecto combinado del cambio en la formulación y del efecto de la ingesta con alimentos altos en grasa. Por tanto, se recomienda administrar deferasirox en forma de comprimidos recubiertos con película en ayunas o con una comida ligera.

Distribución.

El deferasirox se une en gran medida (99 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina sérica; el volumen de distribución en adultos es de aproximadamente 14 l.

Biotransformación.

La glucuronidación es la principal vía metabólica del deferasirox, seguida de su eliminación por bilis. Probablemente ocurre una desconjunción de los glucurónidos en el intestino y su posterior reabsorción (circulación enterohepática): en un estudio con voluntarios sanos, la administración de colestiramina tras una dosis única de deferasirox provocó una reducción del 45 % en su AUC.

El deferasirox se glucuroniza principalmente mediante la UDP-glucuroniltransferasa 1A1 y, en menor grado, mediante la UDP-glucuroniltransferasa 1A3. El metabolismo oxidativo catalizado por CYP450 del deferasirox en humanos es mínimo (aproximadamente el 8 %). No se observó inhibición in vitro del metabolismo del deferasirox por hidroxirreina.

Eliminación.

El deferasirox y sus metabolitos se eliminan principalmente por heces (84 % de la dosis). La excreción renal del deferasirox y sus metabolitos es mínima (8 % de la dosis). El período medio de eliminación (t1/2) medio oscila entre 8 y 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) participan en la excreción biliar del deferasirox.

Linealidad/no linealidad.

La Cmax y la AUC0–24h del deferasirox aumentan casi linealmente con la dosis hasta alcanzar el estado de equilibrio. Tras la administración repetida, la exposición aumentó con un coeficiente de acumulación de 1,3 a 2,3.

Grupos de pacientes especiales.

Niños. La exposición total al deferasirox en adolescentes (de 12 a 17 años) y niños (de 2 a 12 años) tras dosis únicas y repetidas fue menor que en adultos. En niños menores de 6 años, la exposición fue un 50 % menor que en adultos, lo que no tiene consecuencias clínicas, ya que la dosificación se establece individualmente según la respuesta al tratamiento.

Sexo. El aclaramiento aparente del deferasirox en mujeres es moderadamente menor (17,5 %) que en hombres, lo que no tiene consecuencias clínicas, ya que la dosificación se establece individualmente según la respuesta al tratamiento.

Pacientes de edad avanzada. No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Alteraciones de la función renal o hepática. No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. No se observa efecto sobre la farmacocinética del deferasirox con niveles de transaminasas hepáticas hasta 5 veces por encima del límite superior de lo normal.

En un estudio clínico con dosis únicas de deferasirox de 20 mg/kg, la exposición aumentó en promedio un 16 % en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y un 76 % en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. El valor medio de Cmax de deferasirox aumentó un 22 % en pacientes con alteración hepática leve o moderada. La exposición aumentó 2,8 veces en un paciente con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones múltiples de sangre (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos) en pacientes con talasemia beta mayor a partir de los 6 años de edad.

Para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones de sangre cuando la terapia con deferoxamina está contraindicada o no es eficaz en los siguientes pacientes:

• pacientes de 2 a 5 años de edad con talasemia beta mayor y sobrecarga de hierro debida a transfusiones frecuentes de sangre (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos);
• pacientes a partir de los 2 años de edad con talasemia beta mayor y sobrecarga de hierro debida a transfusiones infrecuentes de sangre (< 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos);
• pacientes a partir de los 2 años de edad con otras anemias.

Para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro que requiere terapia quelante cuando la terapia con deferoxamina está contraindicada o no es eficaz, en pacientes a partir de los 10 años de edad con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Combinación con otra terapia quelante del hierro: la seguridad de tales combinaciones no ha sido establecida. Depuración de creatinina < 60 ml/min o creatinina sérica más de dos veces por encima del límite superior normal para la edad.

Alto riesgo de síndrome mielodisplásico y otros tumores hematológicos y no hematológicos malignos cuando no se espera beneficio de la terapia quelante debido a la rápida progresión de la enfermedad.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se ha establecido la seguridad del uso de deferasirox en combinación con otros quelantes del hierro. Por lo tanto, no debe combinarse con otras terapias quelantes del hierro. Interacción con los alimentos.

La Cmáx de deferasirox en comprimidos recubiertos con película aumenta (en un 29 %) cuando se toma con alimentos ricos en grasa. Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse en ayunas o con una comida ligera, preferiblemente a la misma hora cada día (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

El metabolismo de deferasirox depende de las enzimas UDP-glucuroniltransferasas. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox (dosis única de 30 mg/kg) y rifampicina, un potente inductor de UDP-glucuroniltransferasas (dosis repetida de 600 mg/día), redujo la exposición a deferasirox en un 44 % (IC del 90 %: 37–51 %). Por lo tanto, la administración concomitante de deferasirox con potentes inductores de UDP-glucuroniltransferasas (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) puede provocar una disminución de la eficacia de deferasirox. Se debe controlar el nivel de ferritina sérica del paciente durante y después de la administración de la combinación y ajustar la dosis del medicamento si es necesario. La colestiramina reduce significativamente la exposición a deferasirox, según se demostró en un estudio mecanicista sobre la determinación del aprovechamiento hepático.

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox y midazolam (un sustrato marcador de CYP3A4) provocó una reducción de la exposición a midazolam del 17 % (IC del 90 %: 8–26 %). En condiciones clínicas, este efecto podría ser más pronunciado. Por lo tanto, debido al posible descenso de la eficacia, debe tenerse precaución al combinar deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridil, ergotamina).

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como inhibidor moderado de CYP2C8 (30 mg/kg/día) con repaglinida, un sustrato de CYP2C8, administrada en dosis única de 0,5 mg, aumentó el AUC y la Cmáx de repaglinida aproximadamente 2,3 veces (IC del 90 %: 2,03–2,63) y 1,6 veces (IC del 90 %: 1,42–1,84), respectivamente. Dado que no se ha establecido la interacción con dosis de repaglinida superiores a 0,5 mg, debe evitarse la administración concomitante de deferasirox con repaglinida. Si la combinación es necesaria, se debe realizar un control clínico riguroso y controlar los niveles de glucosa en sangre. No pueden descartarse interacciones entre deferasirox y otros sustratos de CYP2C8, como el paclitaxel.

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como inhibidor de CYP1A2 (dosis repetida de 30 mg/kg/día) y teofilina, un sustrato de CYP1A2 (dosis única de 120 mg), provocó un aumento del AUC de teofilina del 84 % (IC del 90 %: 73–95 %). La Cmáx tras una dosis única no se vio alterada, pero se espera un aumento de la Cmáx de teofilina con el uso prolongado. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de deferasirox con teofilina. Si se administran deferasirox y teofilina simultáneamente, se debe controlar la concentración de teofilina y considerar la posibilidad de reducir su dosis. No puede descartarse la interacción entre deferasirox y otros sustratos de CYP1A2. En caso de administrar sustancias que se metabolizan principalmente por CYP1A2 y que tienen un índice terapéutico bajo (por ejemplo, clozapina, tizanidina), deben seguirse las mismas recomendaciones que para la teofilina.

No se ha estudiado oficialmente la administración concomitante del medicamento con antiácidos que contienen aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad más baja por el aluminio que por el hierro, no se recomienda tomar el medicamento junto con antiácidos que contengan aluminio.

La administración concomitante de deferasirox con sustancias que tienen potencial ulcerógeno, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE] (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis altas), corticosteroides o bifosfonatos orales, aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal. La administración concomitante del medicamento con anticoagulantes también aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Es necesario un control clínico riguroso cuando se combina deferasirox con estas sustancias.

La administración concomitante de deferasirox y busulfán provoca un aumento en los niveles de AUC de busulfán, aunque el mecanismo de interacción sigue siendo desconocido. Si es posible, se debe evaluar la farmacocinética (AUC, depuración) de la dosis de estudio de busulfán para permitir el ajuste de la dosis.

Características de uso.

Función renal.

El uso de deferasirox ha sido estudiado únicamente en pacientes con niveles basales de creatinina sérica dentro de los límites normales para la edad.

Durante los ensayos clínicos, aproximadamente en el 36 % de los pacientes se observó un aumento dependiente de la dosis de los niveles de creatinina sérica > 33 % en ≥ 2 ocasiones consecutivas, a veces por encima del límite superior normal. Aproximadamente en dos tercios de los pacientes con aumento de la creatinina sérica, los niveles regresaron a menos del 33 % sin ajuste de la dosis. En el resto de los pacientes, el aumento de la creatinina sérica no siempre respondió a la reducción de la dosis o a la suspensión del medicamento. Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda durante los estudios clínicos con este medicamento. En algunos casos, el deterioro de la función renal condujo a insuficiencia renal que requirió diálisis temporal o permanente.

Las causas del aumento de la creatinina sérica no han sido completamente esclarecidas. Se debe prestar especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que inhiben la función renal, así como en pacientes que reciben dosis altas del medicamento y/o tienen baja frecuencia de transfusiones (< 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos o < 2 unidades/mes en adultos). Aunque no se observó un aumento de eventos adversos renales tras el incremento de la dosis hasta 30 mg/kg durante los ensayos clínicos, no puede descartarse un riesgo elevado de efectos adversos renales con el uso de deferasirox en comprimidos recubiertos con película en dosis superiores a 21 mg/kg.

Se recomienda evaluar los niveles de creatinina sérica antes de iniciar la terapia y repetir la evaluación tras el inicio del tratamiento. La creatinina sérica, la depuración de creatinina (calculada mediante las fórmulas de Cockcroft-Gault o MDRD en adultos y mediante la fórmula de Schwartz en niños) y/o el nivel de cistatina C en plasma deben controlarse semanalmente durante el primer mes de tratamiento o tras cualquier cambio en la terapia con deferasirox, y posteriormente mensualmente. Los pacientes con antecedentes de enfermedad renal y aquellos que reciben medicamentos que inhiben la función renal son más propensos a complicaciones. Se debe mantener una hidratación adecuada en pacientes que presenten diarrea o vómitos.

Durante los estudios se han notificado casos de desarrollo de acidosis metabólica durante el tratamiento con deferasirox. La mayoría de estos pacientes presentaban alteraciones de la función renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi), diarrea o estados que alteran el equilibrio ácido-base. Es necesario controlar los parámetros del equilibrio ácido-base según las indicaciones clínicas en este grupo de pacientes. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con deferasirox en pacientes con acidosis metabólica. Se han notificado casos graves de tubulopatía renal (como el síndrome de Fanconi) e insuficiencia renal asociados con alteraciones de la conciencia en el contexto de encefalopatía hiperamoniémica en pacientes que recibían deferasirox, principalmente en niños. Se recomienda considerar la posibilidad de encefalopatía hiperamoniémica y medir los niveles de amoniaco en pacientes que presenten alteraciones mentales inexplicadas durante el tratamiento con deferasirox.

Tabla 1.

Ajuste de la dosis y suspensión del tratamiento para el control de la función renal.

	Creatinina sérica		Depuración de creatinina
Antes de iniciar el tratamiento	2 veces	y	1 vez
Contraindicado			< 60 ml/min
Control
Primer mes tras el inicio del tratamiento o cambio de dosis	semanalmente	y	semanalmente
Posteriormente	mensualmente	y	mensualmente
Reducción de la dosis diaria en 10 mg/kg/día (comprimidos recubiertos con película). Si los parámetros renales indicados a continuación se observan en dos visitas consecutivas y no pueden atribuirse a otras causas.
Adultos	> 33 % por encima del valor medio previo al tratamiento	y	disminución < LMR* (< 90 ml/min)
niños	> valor normal correspondiente a la edad**	y/o	disminución < LMR* (< 90 ml/min)
Tras la reducción de la dosis, suspender el tratamiento si
Adultos y niños	Permanece > 33 % por encima del valor medio previo al tratamiento	y/o	disminución < LMR* (< 90 ml/min)

*LNN: límite inferior normal.

**UNN: límite superior normal.

El tratamiento puede reiniciarse dependiendo de los parámetros individuales. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento pueden considerarse en caso de alteraciones en los marcadores de la función tubular renal y/o según indicaciones clínicas:

• proteinuria (la prueba debe realizarse antes del inicio del tratamiento y posteriormente mensualmente);
• glucosuria en pacientes sin diabetes mellitus, y bajos niveles séricos de potasio, fósforo, magnesio o uratos, fosfaturia, aminoaciduria (control según necesidad).

La tubulopatía renal se ha notificado principalmente en niños y adolescentes con beta-talasemia que han recibido este medicamento.

Los pacientes deben ser derivados a un especialista en medicina renal, y posteriormente podrían realizarse estudios especiales (como biopsia renal), si, a pesar de la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento, los niveles séricos de creatinina permanecen significativamente elevados y persisten alteraciones continuas en otras funciones renales (por ejemplo, proteinuria, síndrome de Fanconi).

Función hepática.

Se han observado elevaciones en las pruebas hepáticas en pacientes que recibieron deferasirox. Se han notificado casos de insuficiencia hepática, algunas veces con desenlace fatal. Las formas graves, asociadas con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía hiperoamoniémica, pueden presentarse en pacientes que reciben deferasirox, especialmente en niños. Se recomienda considerar la posibilidad de encefalopatía hiperoamoniémica y medir los niveles de amoníaco en pacientes que desarrollen alteraciones mentales inusuales durante el tratamiento con deferasirox. Se debe garantizar una hidratación adecuada en pacientes con condiciones que favorezcan la disminución del volumen sanguíneo circulante (como diarrea o vómitos), especialmente en niños con enfermedades agudas. La mayoría de los informes sobre insuficiencia hepática correspondieron a pacientes con enfermedades concomitantes graves, incluyendo enfermedad hepática crónica preexistente (como cirrosis y hepatitis C) e insuficiencia multiorgánica. Sin embargo, no puede descartarse el papel del deferasirox como factor contribuyente o agravante (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda verificar los niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente una vez al mes. Si se observa un aumento sostenido y progresivo de los niveles séricos de transaminasas que no pueda atribuirse a otras causas, debe suspenderse el uso de deferasirox. Tras determinar la causa de las alteraciones en los análisis de función hepática o tras la normalización de estos valores, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el tratamiento con deferasirox a una dosis más baja, aumentándola progresivamente.

El deferasirox no se recomienda en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la escala de Child-Pugh).

Tabla 2.

Recomendaciones para el control de seguridad.

Indicador	Frecuencia
Nivel de creatinina en suero	Duplicado antes del inicio del tratamiento. Semanalmente durante el primer mes de tratamiento y durante el primer mes tras un cambio de dosis. Posteriormente, mensualmente.
Depuración de creatinina y/o nivel de cistatina C en plasma	Antes del inicio del tratamiento. Semanalmente durante el primer mes de tratamiento y durante el primer mes tras un cambio de dosis. Posteriormente, mensualmente.
Proteinuria	Antes del inicio del tratamiento. Posteriormente, mensualmente.
Otros marcadores de la función tubular renal (por ejemplo, glucosuria no relacionada con la diabetes y niveles bajos en suero de potasio, fosfatos, magnesio o uratos, fosfaturia, aminoaciduria)	Según sea necesario.
Niveles séricos de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina	Antes del inicio del tratamiento. Cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento. Posteriormente, mensualmente.
Evaluación auditiva y visual	Antes del inicio del tratamiento. Posteriormente, anualmente.
Masa corporal, talla y desarrollo sexual	Antes del inicio del tratamiento. Anualmente en niños.

En pacientes con una esperanza de vida previsiblemente corta (por ejemplo, con un alto riesgo de síndrome mielodisplásico), especialmente cuando las enfermedades concomitantes aumentan el riesgo de eventos adversos, el beneficio del tratamiento con deferasirox puede estar limitado y puede verse superado por los riesgos. Por consiguiente, no se recomienda el uso de deferasirox en estos pacientes.

Debe administrarse el medicamento con precaución en pacientes de edad avanzada debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas (especialmente diarrea).

Los datos en niños con talasemia no dependiente de transfusiones son limitados. Por lo tanto, el tratamiento con este medicamento debe realizarse junto con un monitoreo del paciente para detectar reacciones adversas y determinar los niveles de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con deferasirox en niños con talasemia no dependiente de transfusiones y con una sobrecarga severa de hierro, el médico debe tener en cuenta que las consecuencias del uso prolongado en estos pacientes aún no se conocen.

Aparato digestivo.

Se han registrado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que han recibido deferasirox. En algunos pacientes se observaron múltiples úlceras. Se han notificado casos de úlceras complicadas por perforación gastrointestinal. También se han notificado hemorragias gastrointestinales fatales, especialmente en pacientes de edad avanzada con neoplasias hematológicas malignas y/o recuentos bajos de plaquetas. Los médicos deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de úlceras y hemorragias gastrointestinales durante el tratamiento con este medicamento. Si aparece una úlcera gastrointestinal o una hemorragia del tracto gastrointestinal superior, debe suspenderse inmediatamente el uso de deferasirox y se debe iniciar un examen complementario y tratamiento inmediato. Debe tenerse precaución en pacientes que toman deferasirox junto con medicamentos que tienen potencial ulcerogénico (como AINEs, corticosteroides o bifosfonatos orales), en pacientes que toman anticoagulantes y en pacientes con recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/mm³ (50×10⁹/L).

Alteraciones cutáneas.

Durante el uso de deferasirox pueden aparecer erupciones cutáneas. En la mayoría de los casos, las erupciones desaparecen espontáneamente. Si el tratamiento se interrumpió debido a la erupción, puede reiniciarse tras la resolución de la misma con una dosis más baja y un aumento progresivo posterior. En casos graves, esta reintroducción puede hacerse combinada con un tratamiento corto con esteroides orales. Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden ser potencialmente fatales. Si se sospecha una reacción cutánea grave, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento y no debe reiniciarse. Al prescribir el medicamento, los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves, que deben vigilarse cuidadosamente.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que recibieron deferasirox, principalmente durante el primer mes de tratamiento. Ante la aparición de tales reacciones, el medicamento debe suspenderse y debe iniciarse un tratamiento farmacológico adecuado. No debe reiniciarse el uso de deferasirox en pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad, debido al riesgo de shock anafiláctico.

Órganos de la visión y la audición.

Se han notificado casos de alteraciones auditivas (pérdida de audición) y visuales (opacificación del cristalino, neuritis óptica, alteraciones de la retina). Se recomienda realizar evaluaciones auditivas y visuales (incluyendo oftalmoscopia) antes del inicio del tratamiento y a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se detectan alteraciones durante el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Alteraciones hematológicas.

Se han notificado casos de leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o empeoramiento de estas alteraciones) y empeoramiento de la anemia en pacientes que recibieron deferasirox. La mayoría de estos pacientes ya presentaban alteraciones hematológicas, frecuentemente asociadas con insuficiencia medular. Sin embargo, no puede descartarse un efecto contribuyente o agravante de este medicamento. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen citopenia de etiología desconocida.

Otros factores.

Se recomienda un control mensual del nivel de ferritina en suero para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y evitar la sobredosificación. Se recomienda reducir la dosis o realizar una observación cuidadosa de la función renal, hepática y del nivel de ferritina en suero durante los períodos de tratamiento con dosis altas y cuando el nivel de ferritina en suero se aproxime al rango objetivo. Si el nivel de ferritina en suero disminuye constantemente por debajo de 500 µg/L (en casos de sobrecarga de hierro transfusional) o por debajo de 300 µg/L (en síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones), debe considerarse la suspensión del tratamiento.

Los resultados de las pruebas de creatinina en suero, ferritina en suero y transaminasas en suero deben registrarse y evaluarse periódicamente para detectar tendencias. Asimismo, estos resultados deben incluirse en la historia clínica del paciente.

Durante estudios de hasta cinco años, el crecimiento y desarrollo sexual de niños tratados con deferasirox no se vieron afectados. Sin embargo, como medida preventiva general, durante el tratamiento de la sobrecarga de hierro transfusional en niños debe controlarse periódicamente (cada 12 meses) el peso corporal, el crecimiento y el desarrollo sexual.

La disfunción cardíaca es una complicación conocida de la sobrecarga severa de hierro. La función cardíaca debe evaluarse en pacientes con sobrecarga severa de hierro durante el tratamiento prolongado con deferasirox.

No se recomienda la administración simultánea de deferasirox con medicamentos antiácidos que contengan aluminio. Tampoco se recomienda la administración concomitante de deferasirox con repaglinida (un sustrato del CYP2C8) ni con sustratos del CYP1A2 que tengan un estrecho índice terapéutico, como la teofilina, la clozapina o la tizanidina. Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene lactosa. Si al paciente se le ha diagnosticado una intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos clínicos sobre el efecto de deferasirox durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron cierta toxicidad reproductiva cuando se administraron dosis tóxicas a la madre. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de deferasirox durante el embarazo, salvo que existan indicaciones clínicamente esenciales.

El medicamento puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección «Instrucciones de uso»); por lo tanto, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos no hormonales durante el tratamiento con deferasirox.

Lactancia.

En estudios en animales se ha observado que deferasirox se excreta rápidamente y de forma extensa en la leche materna. No se observaron efectos adversos en la descendencia. No se sabe si deferasirox se excreta en la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con deferasirox.

Fertilidad.

No existen datos sobre fertilidad en humanos. En animales no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad de machos ni hembras.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de deferasirox sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes que experimenten efectos adversos, como mareo, deben abstenerse de conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Sobrecarga de hierro transfusional.

El tratamiento inicial y de mantenimiento con deferazox debe ser administrado por médicos con experiencia en el manejo del tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro. Se recomienda iniciar el tratamiento tras aproximadamente 20 transfusiones (≈100 ml/kg) de concentrado de eritrocitos o cuando existan datos clínicos que indiquen una sobrecarga crónica de hierro (por ejemplo, concentración de ferritina en suero > 1000 µg/l). Las dosis (en mg/kg) deben calcularse y redondearse a la dosificación más cercana correspondiente a una tableta entera.

El objetivo del tratamiento quelante del hierro es eliminar el hierro aportado mediante las transfusiones y, si es necesario, reducir la concentración existente de hierro.

Tabla 3.

Dosis recomendadas en la sobrecarga de hierro debida a transfusiones sanguíneas.

	Tabletas recubiertas con película	Transfusiones		Niveles séricos de ferritina
Dosis inicial	14 mg/kg al día	Después de 20 unidades (aproximadamente 100 ml/kg) de glóbulos rojos concentrados (GRc)	o	> 1 000 µg/l
Dosis iniciales alternativas	21 mg/kg al día	> 14 ml/kg/mes de GRc (aproximadamente > 4 unidades/mes en adultos)
	7 mg/kg al día	< 7 ml/kg/mes de GRc (aproximadamente < 2 unidades/mes en adultos)
Para pacientes con terapia previa efectiva con deferoxamina	1/3 de la dosis de deferoxamina
Monitorización				Mensualmente
Rango objetivo				500–1 000 µg/l
Fases de ajuste de la dosis (cada 3–6 meses)	Aumento de la dosis			> 2 500 µg/l
	3,5–7 mg/kg al día Hasta 28 mg/kg al día
	Reducción de la dosis
	3,5–7 mg/kg al día			< 2 500 µg/l
	En pacientes que han recibido dosis > 21 mg/kg al día
	Se ha alcanzado el rango objetivo			500–1 000 µg/l
Dosis máxima	28 mg/kg al día
Considerando la suspensión del tratamiento				< 500 µg/l

Dosificación.

Dosis inicial.

La dosis diaria inicial recomendada de deferasirox es de 14 mg/kg de peso corporal. Para pacientes que requieren reducción de niveles elevados de hierro y que reciben más de 14 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente > 4 unidades/mes para un paciente adulto), la dosis diaria inicial puede ser de 21 mg/kg.

Para pacientes que no requieren reducción de niveles elevados de hierro y que reciben menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente < 2 unidades/mes para un paciente adulto), la dosis diaria inicial puede ser de 7 mg/kg.

Debe monitorizarse la respuesta del paciente y considerarse la posibilidad de aumentar la dosis si no se logra un efecto adecuado.

A los pacientes con buena respuesta clínica al tratamiento con deferoxamina se les puede administrar una dosis inicial de deferasirox equivalente a 1/3 de la dosis de deferoxamina (por ejemplo, un paciente que recibe deferoxamina a una dosis de 40 mg/kg/día durante 5 días puede pasar a una dosis diaria inicial de deferasirox de 14 mg/kg/día). Si la dosis diaria es inferior a 14 mg/kg de peso corporal, debe monitorizarse la respuesta clínica del paciente y considerarse la posibilidad de aumentar la dosis si no se obtiene un efecto suficiente.

Ajuste de la dosis.

Se recomienda controlar mensualmente el nivel de ferritina en suero y ajustar la dosis de deferasirox cada 3-6 meses según las variaciones del nivel de ferritina en suero, si fuera necesario. El ajuste de la dosis debe realizarse progresivamente en incrementos o decrementos de 3,5-7 mg/kg, según la respuesta individual del paciente y los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción del nivel de hierro). En pacientes en los que la administración de este medicamento a una dosis de 21 mg/kg no proporciona el control adecuado (por ejemplo, niveles de ferritina en suero que constantemente superan los 2500 µg/l y no muestran tendencia a disminuir con el tiempo), puede considerarse una dosis de hasta 28 mg/kg. Los datos sobre la eficacia y seguridad a largo plazo del deferasirox con dosis superiores a 30 mg/kg siguen siendo limitados (tras el aumento de la dosis, se observó a 264 pacientes durante un promedio de 1 año). En caso de control muy insatisfactorio de la hemosiderosis con dosis de hasta 30 mg/kg, un aumento adicional (dosis máxima de 28 mg/kg) puede no proporcionar un control satisfactorio, y deben considerarse alternativas terapéuticas. Si no se logra un control adecuado con dosis superiores a 21 mg/kg, no debe continuarse el tratamiento con dichas dosis y deben considerarse alternativas terapéuticas. No se recomienda administrar el medicamento en dosis superiores a 28 mg/kg, ya que la experiencia de uso es limitada. A los pacientes que reciben el medicamento en dosis superiores a 21 mg/kg se les debe considerar la posibilidad de reducir la dosis progresivamente en 3,5-7 mg/kg al lograr el control (por ejemplo, niveles de ferritina en suero constantemente por debajo de 2500 µg/l y con tendencia decreciente con el tiempo). A los pacientes cuyo nivel de ferritina en suero alcance el valor deseado (generalmente entre 500 y 1000 µg/l), debe reducirse la dosis gradualmente en 3,5-7 mg/kg para mantener los niveles séricos de ferritina dentro del rango deseado. Si el nivel de ferritina en suero disminuye consecutivamente por debajo de 500 µg/l, debe suspenderse el tratamiento.

Síndromes de talasemia no transfusodependientes.

La terapia quelante debe iniciarse únicamente ante la presencia de sobrecarga de hierro (concentración de hierro hepático [CZH] ≥ 5 mg Fe/g de peso seco o niveles de ferritina en suero estables > 800 µg/l). El parámetro CZH es prioritario para determinar la sobrecarga de hierro y debe utilizarse siempre que sea posible. Debe tenerse precaución al realizar la terapia quelante en todos los pacientes para minimizar el riesgo de sobrecarga por quelantes.

Tabla 4.

Dosis recomendadas en el síndrome de talasemia no transfusodependiente.

	Tabletas recubiertas con película	Concentración hepática de hierro (CHH)*		Niveles séricos de ferritina
Dosis inicial	7 mg/kg por día	≥ 5 mg de hierro / g de peso seco	o	> 800 µg/l
Control				Mensualmente
Etapas de ajuste de la dosis (cada 3–6 meses)	Aumento de la dosis 3,5–7 mg/kg por día	≥ 7 mg de hierro / g de peso seco	o	> 2000 µg/l
	Disminución de la dosis 3,5–7 mg/kg por día	< 7 mg de hierro / g de peso seco	o	≤ 2000 µg/l
Dosis máxima	14 mg/kg por día
	7 mg/kg por día
	Para adultos Para niños	No evaluado	y	≤ 2000 µg/l
Suspensión del tratamiento		< 3 mg de hierro / g de peso seco	o	< 300 µg/l
Reanudación del tratamiento		No recomendado

*La determinación de la concentración de hierro en el hígado es el método preferido para evaluar el grado de sobrecarga de hierro.

Dosis inicial.

La dosis diaria recomendada inicial de deferasirox en pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones es de 7 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de la dosis.

Se recomienda el control mensual del nivel de ferritina en suero. Después de 3-6 meses de tratamiento, se debe considerar el aumento progresivo de la dosis en 3,5-7 mg/kg si el valor de la CPH del paciente es ≥ 7 mg Fe/g de peso seco o si los niveles de ferritina en suero son persistentemente > 2000 µg/l y no muestran tendencia a disminuir con el tiempo, siempre que el paciente tolere bien el medicamento. No se recomienda administrar el medicamento en dosis superiores a 14 mg/kg, ya que no existe experiencia con dosis superiores en pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones.

En pacientes a quienes no se ha determinado el valor de CPH y cuyos niveles de ferritina en suero son ≤ 2000 µg/l, las dosis no deben exceder los 7 mg/kg.

En pacientes cuya dosis se ha aumentado a > 7 mg/kg, se recomienda reducir la dosis a 7 mg/kg o menos cuando el valor de CPH sea < 7 mg Fe/g de peso seco o cuando el nivel de ferritina en suero sea ≤ 2000 µg/l.

Interrupción del tratamiento.

Tras alcanzar un nivel satisfactorio de hierro corporal (CPH < 3 mg Fe/g de peso seco o niveles de ferritina en suero < 300 µg/l), el tratamiento debe interrumpirse. No existen datos sobre el tratamiento repetido en pacientes en los que se produce una nueva acumulación de hierro tras alcanzar un nivel satisfactorio de hierro corporal; por lo tanto, el tratamiento repetido no puede recomendarse.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años).

Las recomendaciones sobre la dosificación en pacientes de edad avanzada son las mismas que las descritas anteriormente. Durante los estudios, en pacientes de edad avanzada se observó una frecuencia más alta de reacciones adversas que en pacientes más jóvenes (especialmente diarrea); por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente la aparición de efectos adversos que puedan requerir ajuste de la dosis.

Pacientes con alteración de la función renal.

El uso de deferasirox en pacientes con disfunción renal no ha sido estudiado y está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh). En pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh), la dosis debe reducirse al 50 %. El medicamento debe administrarse con precaución a estos pacientes. Se debe controlar la función hepática en todos los pacientes cada 2 semanas durante el primer mes y luego mensualmente.

Vía de administración.

Las tabletas recubiertas con película deben tragarse enteras con agua. En pacientes que no puedan tragar tabletas enteras, estas pueden pulverizarse y mezclarse con alimentos blandos, como yogur o puré de manzana. El medicamento debe consumirse inmediatamente y en su totalidad, sin guardar para uso posterior.

Debe tomarse una vez al día, preferiblemente a la misma hora, con el estómago vacío o con una comida ligera.

Pacientes pediátricos.

Las recomendaciones sobre la dosificación en niños de 2 a 17 años son las mismas que para adultos. Al calcular la dosis, debe tenerse en cuenta el cambio de peso corporal con el tiempo. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos. Por lo tanto, este grupo de edad puede requerir dosis más altas que las necesarias en adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, ajustándose luego individualmente.

En niños con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones, la dosis no debe exceder los 7 mg/kg. En estos pacientes, un control riguroso del valor de CPH y de los niveles de ferritina en suero es esencial para evitar la sobrecarga por quelantes: además de la evaluación mensual de los niveles de ferritina en suero, se debe controlar cuidadosamente la CPH cada 3 meses si el nivel de ferritina en suero es ≤ 800 µg/l. Se recomienda el control mensual del nivel de ferritina en suero para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y minimizar el riesgo de sobrecarga por quelantes.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad aún no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas. Los signos tempranos de sobredosis aguda son efectos gastrointestinales, como dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. Se han notificado alteraciones hepáticas y renales, incluyendo casos de aumento de las enzimas hepáticas y de la creatinina, que regresan a niveles normales tras la interrupción del tratamiento. La administración accidental de una dosis única de 90 mg/kg provocó síndrome de Fanconi, que desaparece tras la interrupción del tratamiento. Tratamiento. No existe un antídoto específico para la sobredosis de deferasirox. Pueden aplicarse procedimientos estándar para el tratamiento de la sobredosis, así como tratamiento sintomático si es médicamente indicado.

Reacciones adversas.

Durante el tratamiento con deferasirox, en adultos y niños, las reacciones adversas más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales: principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal y erupciones cutáneas. La diarrea se observó con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años que en pacientes mayores. Estas reacciones son dependientes de la dosis, generalmente de intensidad leve o moderada; en la mayoría de los casos desaparecen incluso con la continuación del tratamiento. Durante los estudios clínicos se observó un aumento dependiente de la dosis en la concentración sérica de creatinina, aunque este aumento se mantuvo dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes. Se observó una disminución en el valor medio del aclaramiento de creatinina tanto en adultos como en niños con beta-talasemia y sobrecarga de hierro durante el primer año de tratamiento, pero hay evidencia de que en años posteriores no se observó una disminución adicional del valor medio del aclaramiento de creatinina. Se han notificado aumentos en los niveles de transaminasas hepáticas. Se recomienda realizar periódicamente pruebas de función renal y hepática. Se observaron con poca frecuencia alteraciones auditivas (hipoacusia) y visuales (opacificación del cristalino); también se recomiendan exámenes anuales. Durante la administración del medicamento se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). La categoría de frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuencia desconocida — pancitopenia(^1), trombocitopenia(^1), empeoramiento de la anemia(^1), neutropenia(^1).

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida — reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia y angioedema)(^1).

Del metabolismo y nutrición: frecuencia desconocida — acidosis metabólica(^1).

Del sistema psíquico: poco frecuente — ansiedad, alteraciones del sueño.

Del sistema nervioso: frecuente — cefalea; poco frecuente — vértigo.

De los órganos de la visión: poco frecuente — catarata, maculopatía; rara — neuritis óptica.
De los órganos del oído y del aparato vestibular: poco frecuente — disminución de la audición.

Del aparato respiratorio: poco frecuente — dolor de garganta.

Del tubo digestivo: frecuente — diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia; poco frecuente — hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras múltiples), úlcera duodenal, gastritis; rara — esofagitis; frecuencia desconocida — perforación gastrointestinal(^1), pancreatitis aguda(^1).
Del sistema hepatobiliar: frecuente — aumento de los niveles de transaminasas; poco frecuente — hepatitis, litiasis biliar; frecuencia desconocida — insuficiencia hepática(^1,2).

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuente — erupción cutánea, prurito; poco frecuente — alteraciones de la pigmentación; rara — reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS); frecuencia desconocida — síndrome de Stevens-Johnson(^1), vasculitis por hipersensibilidad(^1), urticaria(^1), eritema multiforme(^1), alopecia(^1), necrólisis epidérmica tóxica (NET)(^1).

De los riñones y del tracto urinario: muy frecuente — aumento de la creatinina en sangre; frecuente — proteinuria; poco frecuente — alteración de la función tubular(^2) (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria; frecuencia desconocida — insuficiencia renal aguda(^1), nefritis tubulointersticial(^1), nefrolitiasis(^1), necrosis tubular aguda(^1).

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: poco frecuente — fiebre, edema, fatiga.

(^1) Reacciones adversas notificadas a partir de informes espontáneos, para las cuales no siempre puede establecerse con fiabilidad la frecuencia o la relación causal con el medicamento.
(^2) Se han notificado formas graves asociadas con alteraciones del estado de conciencia en el contexto de encefalopatía hiperamoniémica.

En el 2 % de los casos se registraron cálculos biliares y trastornos asociados del tracto biliar. También en el 2 % de los casos se observó un aumento en la actividad de las transaminasas hepáticas. En ocasiones (0,3 % de los casos) se observó un aumento de los niveles de transaminasas hepáticas superior a 10 veces el límite superior normal, lo que indica el desarrollo de hepatitis. Se han notificado casos de insuficiencia hepática, algunas veces fatales, especialmente en pacientes con cirrosis hepática preexistente. Durante los estudios se notificaron casos de acidosis metabólica. En la mayoría de estos pacientes se observaron alteraciones de la función renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi), diarrea o estados que alteran el equilibrio ácido-base. Se observaron casos de pancreatitis aguda grave sin enfermedades biliares asociadas documentadas. Como con otros quelantes del hierro, se notificó una alta frecuencia de pérdida auditiva y opacificación del cristalino (catarata precoz).

Un análisis meta-retrospectivo de datos de 2102 adultos y niños con β-talasemia y sobrecarga de hierro por transfusiones (incluyendo diferentes parámetros como intensidad de transfusión, vía de administración y duración del tratamiento), tratados en dos estudios clínicos aleatorizados y cuatro estudios abiertos con una duración de hasta 5 años, mostró que el valor medio del aclaramiento de creatinina disminuyó un 13,2 % en adultos (IC del 95 %: de –14,4 % a 12,1 %; n = 935) y un 9,9 % (IC del 95 %: de –11,1 % a 8,6 %; n = 1142) en niños durante el primer año de tratamiento. En la subpoblación de pacientes tratados durante más de 1 año (n = 250 durante más de 5 años), en años posteriores no se observó una disminución adicional del valor medio del aclaramiento de creatinina.

En pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusiones y con sobrecarga de hierro tratados con deferasirox a una dosis de 10 mg/kg/día, los eventos adversos más frecuentes relacionados con el medicamento fueron diarrea (9,1 %), erupción cutánea (9,1 %) y náuseas (7,3 %). Las alteraciones en los niveles séricos de creatinina y en el aclaramiento de creatinina se registraron en el 5,5 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron deferasirox a una dosis de 10 mg/kg/día. El aumento de los niveles de transaminasas hepáticas más de 2 veces respecto al valor basal y más de 5 veces respecto al límite superior normal se registró en el 1,8 % de los pacientes que recibieron deferasirox a una dosis de 10 mg/kg/día.

Niños.

El crecimiento y desarrollo sexual de los niños que recibieron deferasirox durante un período de hasta 5 años no se vieron afectados.

La diarrea ocurrió con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años que en pacientes mayores. La tubulopatía renal se registró principalmente en niños y adolescentes con beta-talasemia que tomaron el medicamento.

Los datos indican una mayor frecuencia de acidosis metabólica en niños con síndrome de Fanconi. Se han notificado casos de pancreatitis aguda, especialmente en niños y adolescentes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No se requieren condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sintón Hispania, S. L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Calle C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España
C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain