Бис-алитер

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БИС-АЛИТЕР (BIS-ALITER)

Состав:

действующие вещества: bisoprolol, perindopril;

1 капсула 5 мг / 4 мг содержит:

5 мг фумарата бисопролола, что эквивалентно 4,24 мг бисопролола, и 4 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 3,34 мг периндоприла;

1 капсула 5 мг / 8 мг содержит:

5 мг фумарата бисопролола, что эквивалентно 4,24 мг бисопролола, и 8 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 6,68 мг периндоприла;

1 капсула 10 мг / 8 мг содержит:

10 мг фумарата бисопролола, что эквивалентно 8,49 мг бисопролола, и 8 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 6,68 мг периндоприла;

вспомогательные вещества:

для таблеток бисопролола: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; стеарат магния; оксид железа (Е 172);

для таблеток периндоприла: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; стеарат магния; диоксид кремния коллоидный безводный;

капсула (корпус и крышечка): желатин; вода; диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку периндоприла белого или почти белого цвета и две таблетки бисопролола от жёлтого до жёлто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации. Ингибиторы АПФ, другие комбинации. Периндоприл и бисопролол. Код АТХ С09В Х02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бисопролол

Бисопролол — это высокоселективный блокатор β1-адренорецепторов, не обладающий внутренней симпатомиметической и выраженной мембраностабилизирующей активностью. Он имеет низкое сродство к β2-рецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β2-рецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не должен оказывать влияния на сопротивление дыхательных путей и β2-опосредованные метаболические эффекты. Его β1-селективность сохраняется за пределами терапевтических дозировок.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ). Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствует распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, повышает активность ренина в плазме крови (вследствие ингибирования отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также вызывает повышение активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, активирует системы простагландинов). Данный механизм действия обусловливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за возникновение некоторых побочных эффектов (например, кашля). Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют активности в ингибировании АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Бисопролол

Бисопролол не оказывает выраженного негативного инотропного эффекта. Максимальный эффект бисопролола достигается через 3–4 часа после применения. Благодаря периоду полувыведения, составляющему 10–12 часов, бисопролол сохраняет терапевтический эффект в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола обычно достигается через две недели применения. При однократном применении пациентам с ишемической болезнью сердца без хронической сердечной недостаточности бисопролол снижает частоту сердечных сокращений и ударный объем и, таким образом, уменьшает сердечный выброс и потребление кислорода. При длительном применении снижается изначально повышенное периферическое сопротивление. Снижение активности ренина плазмы, вероятно, обусловливает антигипертензивный эффект β-блокаторов. Бисопролол уменьшает симпатоадренергическую реакцию, блокируя β-адренорецепторы сердца, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и сократительной способности. Это, в свою очередь, вызывает уменьшение потребления кислорода миокардом, что имеет важное значение в лечении стенокардии при ишемической болезни сердца.

Периндоприл

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии (лёгкой, умеренной и тяжёлой); снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается у пациента как в положении лёжа, так и стоя. Периндоприл снижает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. В результате этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений. Как правило, увеличивается и почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не изменяется. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приёма дозы и сохраняется не менее 24 часов: остаточный эффект составляет около 87–100 % пикового эффекта. Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Клинические исследования подтвердили, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для мелких артерий. Периндоприл уменьшает нагрузку на сердце путём снижения преднагрузки и постнагрузки: снижает давление наполнения левого и правого желудочков, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, увеличивает сердечный выброс и улучшает сердечный индекс (по данным исследований).

Фармакокинетика.

Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе лекарственного средства БИС-АЛИТЕР существенно не отличаются от скорости и степени всасывания бисопролола и периндоприла при их применении отдельно в виде монотерапии.

Бисопролол

Абсорбция

Бисопролол почти полностью (> 90 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Первый проход через печень выражен в незначительной степени (около 10 %), что обусловливает высокую биодоступность (около 90 %) после перорального применения.

Распределение

Объём распределения составляет 3,5 л/кг. Связывание бисопролола с белками плазмы составляет около 30 %.

Биотрансформация и выведение

Бисопролол выводится из организма двумя путями. 50 % метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками, а остальные 50 % выводятся почками в неизменённом виде. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. Период полувыведения из плазмы крови составляет 10–12 часов, что обеспечивает 24-часовой эффект после однократного приёма дозы 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Кинетика бисопролола является линейной и не зависит от возраста. Поскольку выведение бисопролола из организма происходит в равной степени почками и печенью, пациентам с нарушением функции печени или почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции печени или почек не изучалась. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III функциональный класс по классификации NYHA [Нью-Йоркская ассоциация кардиологов]) уровни бисопролола в плазме крови выше, а период полувыведения дольше по сравнению со здоровыми добровольцами. При суточной дозе 10 мг максимальная концентрация в плазме крови в состоянии равновесия составляет 64 ± 21 нг/мл, а период полувыведения — 17 ± 5 ч.

Периндоприл

Абсорбция

После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Распределение

Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым.

Биотрансформация

Периндоприл относится к пролекарствам. В системный кровоток поступает 27 % принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа. Поскольку приём пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, уменьшается и его биодоступность, периндоприлу терт-бутиламин рекомендуется применять перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 суток.

Линейность

Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Рекомендуется подбирать дозу для пациентов с почечной недостаточностью с учётом степени почечной недостаточности (клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким пациентам коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировках 5 мг / 8 мг и 10 мг / 8 мг показано для лечения артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца (при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации) у взрослых пациентов, которым необходима терапия бисопрололом и периндоприлом в дозах, представленных в фиксированной комбинации.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 4 мг показано для лечения артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца (при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации) и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым необходима терапия бисопрололом и периндоприлом в дозах, представленных в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата, или к другим ингибиторам АПФ;
• острая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенной инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• атриовентрикулярная блокада II или III степени (без искусственного водителя ритма);
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• симптоматическая брадикардия;
• симптоматическая артериальная гипотензия;
• тяжелая форма бронхиальной астмы или тяжелое течение хронической обструктивной болезни легких;
• тяжелая форма облитерирующих заболеваний периферических артерий или тяжелая форма синдрома Рейно;
• нелеченная феохромоцитома (см. раздел «Особенности применения»);
• метаболический ацидоз;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. БИС-АЛИТЕР не следует применять ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследовании взаимодействия, проведенном с участием здоровых добровольцев, взаимодействия между бисопрололом и периндоприлом не выявлено. Информация о взаимодействиях с другими лекарственными средствами каждой из действующих веществ приведена далее.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, принимающих лекарственное средство БИС-АЛИТЕР, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства (терапевтические классы лекарственных средств) повышают риск развития гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, а также ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременное применение указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен

Одновременное применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР и алискирена у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек противопоказано, поскольку повышается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральные методы лечения

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, противопоказаны из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется

Взаимодействия, связанные с бисопрололом

Антигипертензивные препараты с центральным механизмом действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, рилменидин)

Одновременное применение с антигипертензивными препаратами с центральным механизмом действия может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена терапии β-блокатором, особенно без предварительного снижения дозы, повышает риск развития рикошетной гипертензии.

Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, дизопирамид; лидокаин, фенилтоин; флекаинид, пропафенон)

Возможное потенцирование влияния на время атриовентрикулярной проводимости и усиление негативного инотропного эффекта.

Антагонисты кальция группы верапамила и в меньшей степени — дилтиазема

Негативное влияние на сократительную способность миокарда и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим β-блокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Алискирен

У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек, повышается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В публикациях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстромустин

Существует риск увеличения побочных реакций, в частности развития ангионевротического отека (ангиоотека).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия

Развитие гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Вышеуказанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. ниже.

Литий

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Одновременное применение периндоприла с литием не рекомендуется. Однако, если такая комбинация обоснована, следует тщательно контролировать уровень концентрации лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Взаимодействия, связанные с бисопрололом и периндоприлом

Протидиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства)

По результатам эпидемиологических исследований предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и протидиабетических средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно, этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при наличии почечной недостаточности. Одновременное применение бисопролола с инсулином и пероральными протидиабетическими средствами может привести к усилению сахароснижающего эффекта. Блокада β-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥ 3 г/сут

При одновременном применении лекарственного средства БИС-АЛИТЕР с НПВС (такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) возможно уменьшение антигипертензивного эффекта бисопролола и периндоприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС усиливает риск ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, и повышение уровня калия в крови, особенно у пациентов с ранее установленным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо восстановить водный баланс у пациента и рассмотреть вопрос о контроле функции почек после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Антигипертензивные лекарственные средства и вазодилататоры

Одновременное применение с антигипертензивными лекарственными средствами, вазодилататорами (например, нитроглицерин, другие нитраты или другие вазодилататоры) или с другими препаратами, которые могут снижать артериальное давление (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), повышает риск гипотензивного эффекта периндоприла и бисопролола.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики

Одновременное применение ингибиторов АПФ и некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Одновременное применение бисопролола с анестетиками может привести к ослабленной рефлекторной тахикардии и повышению риска артериальной гипотензии.

Симпатомиметики

β-симпатомиметики (например, изопреналин, добутамин): одновременное применение с бисопрололом может уменьшить эффекты обоих препаратов. Симпатомиметики, активирующие α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин): комбинация с бисопрололом может раскрыть опосредованные через α-адренорецепторы сосудосуживающие эффекты этих препаратов, что приведет к повышению артериального давления и обострению перемежающейся хромоты. Такие взаимодействия более вероятны с неселективными β-блокаторами. Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Взаимодействия, связанные с бисопрололом

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа, такие как фелодипин и амлодипин

Одновременное применение повышает риск возникновения артериальной гипотензии; повышается риск дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон)

Возможное усиление влияния на время атриовентрикулярной проводимости.

Парасимпатомиметические препараты

Одновременное применение может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости и риск возникновения брадикардии.

β-блокаторы местного действия (например, глазные капли для лечения глаукомы)

Одновременное применение может усиливать системные эффекты бисопролола.

Гликозиды наперстянки

Уменьшение частоты сердечных сокращений, увеличение времени атриовентрикулярной проводимости.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости провести коррекцию дозы.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно в случае нарушения водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта уменьшается при отмене диуретика, повышении объема циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии, которую следует начинать с низких доз с постепенным увеличением дозы периндоприла. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях применение диуретика может быть возобновлено со временем) или лечение ингибитором АПФ должно начинаться с низких доз с постепенным увеличением дозы. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика применение ингибитора АПФ следует начинать с низкой дозы, возможно после снижения дозы сопутствующего диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

Одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ: при несоблюдении рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40 %, которые ранее лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Одновременное применение, требующее внимания

Взаимодействия, связанные с бисопрололом

Мефлохин

Повышение риска развития брадикардии.

Ингибиторы моноаминоксидазы (за исключением ингибиторов МАО-В)

Усиление гипотензивного эффекта β-блокаторов и риск развития гипертонического криза.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Золото

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Особенности применения.

Все предостережения, касающиеся применения отдельных компонентов препарата, относятся к лекарственному средству БИС-АЛИТЕР.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, например у тех, кто принимает диуретики, соблюдает диету с ограничением соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой, а также у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, как с сопутствующей, так и без почечной недостаточности. Развитие симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают высокие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациентам с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора дозы необходим тщательный врачебный контроль. Эти предостережения относятся также к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема циркулирующей крови и повышения артериального давления. У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением периндоприл может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Такой эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость снижения дозы или постепенной отмены лечения с применением отдельных компонентов.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР. Терапию β-блокатором следует продолжать. Необходимо обеспечить надлежащий контроль состояния пациента до полного исчезновения симптомов. В тех случаях, когда отек распространяется только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшается без лечения, однако назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо срочно провести неотложную терапию, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангиоэдемы у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой и без нее); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы был установлен при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне применения ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность развития интестинальной ангиоэдемы.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, увеличивается риск развития ангионевротического отека (в частности, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, рацекадотрил) и ингибиторов АПФ также повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЕП (например, рацекадотрил) у пациентов, принимающих периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск. С осторожностью следует начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) у пациентов, уже принимающих ингибиторы АПФ.

Нарушения функции печени

Редко применение ингибиторов АПФ было связано с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи и переходящим в быстротекущий некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне применения ингибиторов АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить применение ингибитора АПФ и пройти соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при применении ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. Необходимо учитывать кашель, вызванный ингибитором АПФ, при установлении дифференциального диагноза кашля.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов на фоне применения ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, заменителей соли с калием или применение других препаратов, которые повышают концентрацию калия в сыворотке крови (в частности, гепарина, котримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонистов альдостерона и блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать развитие серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных средств считается целесообразным, такое применение требует осторожности и частого контроля уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации с литием

Одновременное применение лития и периндоприла, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации с калийсберегающими препаратами, пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада РААС

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Комбинации с антагонистами кальция, антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными средствами центрального действия

Одновременное применение бисопролола с антагонистами кальция типа верапамила или дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными средствами центрального действия, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение лечения

Необходимо избегать резкой отмены лечения β-блокатором, особенно пациентам с ишемической болезнью сердца, поскольку это может привести к транзиторному ухудшению функции сердца. Дозировку следует снижать постепенно, с применением отдельных компонентов, желательно в течение двух недель, и при необходимости начать заместительную терапию.

Брадикардия

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя снижается до < 50–55 уд/мин и у пациента наблюдаются симптомы, указывающие на наличие брадикардии, дозу лекарственного средства БИС-АЛИТЕР следует снизить с применением отдельных компонентов препарата. Бисопролол необходимо применять в соответствующей дозе.

Атриовентрикулярная блокада I степени

С учетом отрицательного дромотропного действия β-блокаторов, их следует назначать с осторожностью пациентам с атриовентрикулярной блокадой I степени.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Стенокардия Принцметала

Применение β-блокаторов может увеличить количество и продолжительность приступов у больных со стенокардией Принцметала. Применение селективных блокаторов β1-адренорецепторов возможно при легких формах заболевания и только в комбинации с вазодилататорами.

Нарушения функции почек

При нарушении функции почек суточная доза лекарственного средства БИС-АЛИТЕР должна основываться на клиренсе креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обычное медицинское наблюдение таких пациентов должно включать контроль уровня креатинина и калия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью гипотензия, возникающая в начале лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось об острой почечной недостаточности, которая, как правило, является обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным наблюдением врача, с низких доз и с осторожным их титрованием. В связи с вышеуказанным, диуретики могут способствовать возникновению артериальной гипотензии, поэтому их необходимо отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели применения лекарственного средства БИС-АЛИТЕР. У некоторых пациентов с гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, отмечалось незначительное временное повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении периндоприла с диуретиком. Возникновение такого состояния более вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Может быть необходимым снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Трансплантация почки

Нет опыта применения периндоприла терт-бутиламина пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием высокопоточных мембран и принимавших одновременно ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактоидные реакции. Необходимо принять решение относительно использования для таких пациентов другого типа диализных мембран или другого класса антигипертензивных препаратов.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, во время проведения афереза ЛНП с использованием декстрансульфата. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого афереза временно прекратить лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующего лечения (например, препаратами, содержащими пчелиный яд), могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, но реакции могут возникнуть снова при неосторожном возобновлении лечения. Как и другие β-блокаторы, бисопролол может как усиливать чувствительность к аллергенам, так и увеличивать тяжесть анафилактоидных реакций. В таких случаях лечение эпинефрином не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, также пациенты должны знать, что о любом проявлении инфекционного заболевания (в частности, боль в горле, повышение температуры тела) необходимо сообщать врачу.

Бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей)

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, которые могут вызывать симптомы бронхоспазма, показана сопутствующая терапия бронходилататорами. В некоторых случаях на фоне применения β-блокаторов пациенты с бронхиальной астмой из-за повышения тонуса дыхательных путей могут требовать более высоких доз β2-симпатомиметиков.

Пациенты с сахарным диабетом

Следует с осторожностью применять лекарственное средство БИС-АЛИТЕР больным сахарным диабетом со значительными колебаниями уровня глюкозы в крови. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы на фоне применения β-блокаторов.

Строгая диета

Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам, соблюдающим строгую диету.

Окклюзионное заболевание периферических артерий

При применении β-блокаторов возможно обострение симптомов, особенно в начале лечения.

Анестезия

У пациентов, которым применяют общую анестезию, бета-блокада снижает частоту аритмии и ишемии миокарда во время индукции, интубации и послеоперационного периода. Рекомендуется, чтобы поддержание бета-блокады продолжалось в течение периоперационного периода. Анестезиолога необходимо предупредить о бета-блокаде в связи с потенциальной взаимодействием с другими лекарственными средствами, которая может привести к брадиаритмии, ослаблению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекторной способности компенсировать потерю крови. Если считается необходимым прекратить лечение β-блокатором перед оперативным вмешательством, это следует делать постепенно и завершить примерно за 48 часов до анестезии. Если пациенту планируется хирургическое вмешательство или требуется анестезия средствами, вызывающими гипотензию, периндоприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лечение препаратом следует прекратить за один день до хирургического вмешательства. Если гипотензия уже возникла и вызвана именно этим механизмом, коррекция возможна путем увеличения объема циркулирующей крови.

Псориаз

Пациентам с псориазом или псориазом в анамнезе рекомендуется назначать β-блокаторы только после тщательной оценки соотношения пользы/риска.

Феохромоцитома

При наличии феохромоцитомы или подозрении на нее бисопролол следует всегда назначать в комбинации с α-адреноблокаторами.

Тиреотоксикоз

Применение бисопролола может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять этот лекарственный препарат не рекомендуется.

Сердечная недостаточность

Нет терапевтического опыта лечения бисопрололом сердечной недостаточности у пациентов с такими заболеваниями и состояниями: инсулинозависимый сахарный диабет (I тип), тяжелые нарушения функции почек, тяжелые нарушения функции печени, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные болезни сердца, гемодинамически значимые органические пороки клапанов сердца, инфаркт миокарда за последние 3 месяца.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Кормление грудью. Применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости лечения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность комбинации бисопролол/периндоприл отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР не оказывает прямого влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако у некоторых пациентов при применении лекарственного средства могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при изменении лечения, а также в сочетании с алкоголем. Как следствие, способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Обычная доза составляет 1 капсулу 1 раз в сутки утром перед едой. Состояние пациентов должно быть стабилизировано при применении эквивалентных доз бисопролола и периндоприла не менее 4 недель. Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии.

Пациентам, состояние которых стабилизировано применением 2,5 мг бисопролола и 2,5 мг периндоприла, рекомендуется применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке.

Пациентам, состояние которых стабилизировано применением 2,5 мг бисопролола и 5 мг периндоприла, рекомендуется применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке.

При необходимости изменения дозировки следует провести индивидуальный подбор доз каждого из компонентов лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 4 мг непригодно для применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуемая доза периндоприла составляет 2,5 мг в сутки (применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке). Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 4 мг можно применять пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин.

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин рекомендуемая суточная доза составляет 2,5 мг бисопролола и 4 мг периндоприла (применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке). Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 8 мг непригодно для применения пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин (умеренная и тяжелая почечная недостаточность). Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 10 мг / 8 мг непригодно для применения пациентам с почечной недостаточностью. Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов.

Нарушение функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Пациенты с нарушением функции печени не нуждаются в подборе дозы лекарственного средства БИС-АЛИТЕР.

Пациенты пожилого возраста

Применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР возможно с учетом функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства БИС-АЛИТЕР у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Поэтому применение препарата у детей (в возрасте до 18 лет) противопоказано.

Передозировка.

Данные о передозировке комбинации бисопролол/периндоприл отсутствуют.

Бисопролол

Симптомы

Как правило, наиболее частыми проявлениями передозировки β-блокаторов являются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. На сегодняшний день известно несколько случаев передозировки бисопрололом (максимальная доза — 2000 мг) у пациентов, страдающих артериальной гипертензией и/или ишемической болезнью сердца, с развитием брадикардии и/или гипотензии — все пациенты выздоровели. Существует широкая вариабельность индивидуальной чувствительности к однократной высокой дозе бисопролола; пациенты с сердечной недостаточностью, вероятно, являются особенно чувствительными.

Лечение

При передозировке лечение бисопрололом следует прекратить и провести поддерживающую и симптоматическую терапию. Некоторые данные указывают на то, что бисопролол плохо поддается диализу. С учетом ожидаемых фармакологических эффектов и рекомендаций по другим β-блокаторам следует рассмотреть следующие ниже общие меры, которые являются клинически обоснованными.

Брадикардия: ввести атропин внутривенно. Если реакция на введение препарата недостаточна, осторожно ввести изопреналин или другой препарат с положительными хронотропными свойствами. В некоторых случаях может потребоваться трансвенозное введение искусственного водителя ритма.

Артериальная гипотензия: внутривенное введение жидкостей и сосудосуживающих препаратов. Внутривенное введение глюкагона может быть полезным.

Атриовентрикулярная блокада (II или III степени): следует тщательно контролировать состояние пациентов и инфузионно ввести изопреналин или применить трансвенозное введение кардиостимулятора.

Острое ухудшение сердечной недостаточности: ввести внутривенно диуретики, инотропные препараты или вазодилататоры.

Бронхоспазм: провести бронходилататорную терапию, например ввести изопреналин, β2-симпатомиметики и/или аминофиллин.

Гипогликемия: ввести глюкозу внутривенно.

Периндоприл

Симптомы

Информация о передозировке периндоприла ограничена. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение

При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). При возникновении гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. При возможности следует рассмотреть целесообразность проведения инфузии с ангиотензином II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо проводить мониторинг основных показателей жизнедеятельности, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бисопролола, являются: головная боль, головокружение, ухудшение сердечной недостаточности, гипотензия, ощущение холода в конечностях, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, астения и утомление.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при клинических исследованиях с применением периндоприла, являются: головная боль, головокружение, вертиго, парестезии, нарушения зрения, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, сыпь, зуд, мышечные судороги и астения.

Во время клинических исследований и/или постмаркетинговых наблюдений при применении бисопролола или периндоприла по отдельности сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые классифицируются по органам и системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: ринит (редко — бисопролол, очень редко — периндоприл).

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл), агранулоцитоз (очень редко — периндоприл), панцитопения (очень редко — периндоприл), лейкопения (очень редко — периндоприл), нейтропения (очень редко — периндоприл), тромбоцитопения (очень редко — периндоприл), гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (очень редко — периндоприл).

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия (нечасто* — периндоприл), гиперкалиемия, обратимая после отмены действующего вещества (нечасто* — периндоприл), гипонатриемия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) (редко — периндоприл).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл), нарушения сна (нечасто — бисопролол, периндоприл), депрессия (нечасто — бисопролол, нечасто* — периндоприл), кошмарные сновидения, галлюцинации (редко — бисопролол), спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головная боль** (часто — бисопролол, периндоприл), головокружение** (часто — бисопролол, периндоприл), вертиго (часто — периндоприл), нарушение вкуса (дисгевзия) (часто — периндоприл), парестезия (часто — периндоприл), сонливость (нечасто* — периндоприл), обморок (редко — бисопролол, нечасто* — периндоприл).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл), снижение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз) (редко — бисопролол), конъюнктивит (очень редко — бисопролол).

Со стороны органов слуха: шум в ушах (часто — периндоприл), нарушения слуха (редко — бисопролол).

Со стороны сердца: сердцебиение (нечасто* — периндоприл), тахикардия (нечасто* — периндоприл), брадикардия (очень часто — бисопролол), ухудшение сердечной недостаточности (часто — бисопролол), нарушения атриовентрикулярной проводимости (нечасто — бисопролол), аритмия (очень редко — периндоприл), стенокардия (очень редко — периндоприл), инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко — периндоприл).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия и связанные с ней симптомы (часто — бисопролол, периндоприл), ощущение холода или онемения конечностей (часто — бисопролол), ортостатическая гипотензия (нечасто — бисопролол), васкулит (нечасто* — периндоприл), приливы жара (редко* — периндоприл), инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко — периндоприл), синдром Рейно (частота неизвестна — периндоприл).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (часто — периндоприл), одышка (часто — периндоприл), бронхоспазм (нечасто — бисопролол, периндоприл), эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто — бисопролол, периндоприл), запор (часто — бисопролол, периндоприл), диарея (часто — бисопролол, периндоприл), тошнота (часто — бисопролол, периндоприл), рвота (часто — бисопролол, периндоприл), диспепсия (часто — периндоприл), сухость во рту (нечасто — периндоприл), панкреатит (очень редко — периндоприл).

Со стороны гепатобилиарной системы: цитолитический или холестатический гепатит (редко — бисопролол, очень редко — периндоприл).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (часто — периндоприл), зуд (часто — периндоприл), ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (нечасто — периндоприл), крапивница (нечасто — периндоприл), реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл), пемфигоид (нечасто* — периндоприл), гипергидроз (нечасто — периндоприл), реакции повышенной чувствительности (зуд, покраснение, сыпь) (редко — бисопролол), усиление симптомов псориаза (редко* — периндоприл), мультиформная эритема (очень редко — бисопролол), алопеция (очень редко — бисопролол), β-блокаторы могут вызывать или обострять псориаз, провоцировать псориатические высыпания (очень редко — бисопролол).

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги (нечасто — бисопролол, часто — периндоприл), мышечная слабость (нечасто — бисопролол), артралгия (нечасто* — бисопролол), миалгия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл), острая почечная недостаточность (редко — периндоприл), анурия/олигурия (редко* — периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл), нарушения потенции (редко — бисопролол).

Общие нарушения: астения (часто — бисопролол, периндоприл), утомляемость (часто — бисопролол), боль в груди (нечасто* — периндоприл), недомогание (нечасто* — периндоприл), периферические отеки (нечасто* — периндоприл), гипертермия (нечасто* — периндоприл).

Исследования: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл), повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл), повышение активности печеночных ферментов (редко — бисопролол, периндоприл), повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл), повышение уровня триглицеридов (редко — бисопролол), снижение гемоглобина и гематокрита (очень редко — периндоприл).

Травмы, отравления и осложнения приёма: падения (нечасто* — периндоприл).

*Частота проявлений побочных реакций, выявленных посредством спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

**Указанные симптомы наблюдаются особенно в начале лечения. В целом они слабо выражены и часто исчезают в течение 1–2 недель.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через государственную систему фармаконадзора.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Или по 30 капсул в банке, по 1 банке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

АО «Фармак» (все стадии производства за исключением выпуска серий).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, 5.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилівська, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

БИС-АЛИТЕР

(BIS-ALITER)

Состав:

действующие вещества: bisoprolol, perindopril;

1 капсула 5 мг / 4 мг содержит:

5 мг фумарата бисопролола, что эквивалентно 4,24 мг бисопролола, и 4 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 3,34 мг периндоприла;

1 капсула 5 мг / 8 мг содержит:

5 мг фумарата бисопролола, что эквивалентно 4,24 мг бисопролола, и 8 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 6,68 мг периндоприла;

1 капсула 10 мг / 8 мг содержит:

10 мг фумарата бисопролола, что эквивалентно 8,49 мг бисопролола, и 8 мг периндоприла тер-бутиламина, что эквивалентно 6,68 мг периндоприла;

вспомогательные вещества:

для таблеток бисопролола: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; стеарат магния; оксид железа (Е 172);

для таблеток периндоприла: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; стеарат магния; диоксид кремния коллоидный безводный;

капсула (корпус и крышечка): желатин; вода; диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твёрдые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку периндоприла белого или почти белого цвета и две таблетки бисопролола от жёлтого до жёлто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации. Ингибиторы АПФ, другие комбинации. Периндоприл и бисопролол. Код АТХ С09В Х02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бисопролол

Бисопролол — это высокоселективный блокатор β1-адренорецепторов, не обладающий внутренней симпатомиметической и выраженной мембраностабилизирующей активностью. Он имеет низкое сродство к β2-рецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β2-рецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не должен оказывать влияния на сопротивление дыхательных путей и β2-опосредованные метаболические эффекты. Его β1-селективность сохраняется за пределами терапевтических дозировок.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ). Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствует распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, повышает активность ренина в плазме крови (вследствие подавления отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой систем (и, таким образом, активирует системы простагландинов). Этот механизм действия обусловливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например, кашля). Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют активности в ингибировании АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Бисопролол

Бисопролол не оказывает выраженного отрицательного инотропного эффекта. Максимальный эффект бисопролола достигается через 3–4 часа после применения. Благодаря периоду полувыведения, составляющему 10–12 часов, бисопролол сохраняет терапевтический эффект в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола обычно достигается через две недели применения. При однократном применении у пациентов с ишемической болезнью сердца без хронической сердечной недостаточности бисопролол снижает частоту сердечных сокращений и ударный объем, тем самым уменьшая минутный объем кровообращения и потребление кислорода. При длительном применении снижается изначально повышенное периферическое сопротивление. Снижение активности ренина плазмы, вероятно, обусловливает антигипертензивный эффект β-блокаторов. Бисопролол уменьшает симпатоадренергическую реакцию, блокируя β-адренорецепторы сердца, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и сократительной способности. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, что имеет важное значение при лечении стенокардии при ишемической болезни сердца.

Периндоприл

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии (лёгкой, умеренной и тяжёлой); снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается у пациента как в положении лёжа, так и стоя. Периндоприл снижает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. В результате этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений. Как правило, увеличивается и почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не изменяется. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приёма дозы и сохраняется не менее 24 часов: остаточный эффект составляет около 87–100 % пикового эффекта. Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, реагирующих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для мелких артерий. Периндоприл уменьшает нагрузку на сердце за счёт снижения преднагрузки и постнагрузки: снижает давление наполнения левого и правого желудочков, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, увеличивает сердечный выброс и улучшает сердечный индекс (по данным исследований).

Фармакокинетика.

Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе лекарственного средства БИС-АЛИТЕР существенно не отличаются от скорости и степени всасывания бисопролола и периндоприла при их применении отдельно в виде монотерапии.

Бисопролол

Абсорбция

Бисопролол почти полностью (> 90 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Эффект первого прохождения через печень выражен в незначительной степени (около 10 %), что обусловливает высокую биодоступность (около 90 %) после перорального применения.

Распределение

Объём распределения составляет 3,5 л/кг. Связывание бисопролола с белками плазмы составляет около 30 %.

Биотрансформация и выведение

Бисопролол выводится из организма двумя путями. 50 % метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками, а остальные 50 % выводятся почками в неизменённом виде. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. Период полувыведения из плазмы крови составляет 10–12 часов, что обусловливает 24-часовой эффект после приёма однократной дозы в сутки.

Особые группы пациентов

Кинетика бисопролола является линейной и не зависит от возраста. Поскольку выведение бисопролола из организма происходит в равной степени через почки и печень, коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени или почечной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции печени или почек не изучалась. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III функциональный класс по классификации NYHA [Нью-Йоркская ассоциация кардиологов]) уровни бисопролола в плазме крови выше, а период полувыведения дольше по сравнению со здоровыми добровольцами. При суточной дозе 10 мг максимальная концентрация в плазме крови в состоянии равновесия составляет 64 ± 21 нг/мл, а период полувыведения — 17 ± 5 ч.

Периндоприл

Абсорбция

После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Распределение

Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым.

Биотрансформация

Периндоприл относится к пролекарствам. В системный кровоток поступает 27 % принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа. Поскольку приём пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприлу терт-бутиламин рекомендуется применять перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 суток.

Линейность

Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Рекомендуется подбирать дозу для пациентов с почечной недостаточностью с учётом степени её тяжести (клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, таким пациентам коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировках 5 мг / 8 мг и 10 мг / 8 мг показано для лечения артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца (при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации) у взрослых пациентов, которым необходима терапия бисопрололом и периндоприлом в дозах, присутствующих в фиксированной комбинации.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 4 мг показано для лечения артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца (при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации) и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым необходима терапия бисопрололом и периндоприлом в дозах, присутствующих в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата, или к другим ингибиторам АПФ;
• острая сердечная недостаточность или декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенной инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• атриовентрикулярная блокада II или III степени (без искусственного водителя ритма);
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• симптоматическая брадикардия;
• симптоматическая артериальная гипотензия;
• тяжелая форма бронхиальной астмы или тяжелое течение хронической обструктивной болезни легких;
• тяжелая форма облитерирующих заболеваний периферических артерий или тяжелая форма синдрома Рейно;
• нелеченная феохромоцитома (см. раздел «Особенности применения»);
• метаболический ацидоз;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»);
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. БИС-АЛИТЕР не следует применять ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследовании взаимодействия, проведенном с участием здоровых добровольцев, взаимодействие между бисопрололом и периндоприлом не выявлено. Информация о взаимодействиях с другими лекарственными средствами каждой из действующих веществ приведена далее.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, принимающих лекарственное средство БИС-АЛИТЕР, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства (терапевтические классы лекарственных средств) повышают риск развития гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, а также ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременное применение указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен

Одновременное применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР и алискирена у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек противопоказано, поскольку повышается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральные методы лечения

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, противопоказаны из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется

Взаимодействия, связанные с бисопрололом

Антигипертензивные препараты с центральным механизмом действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, рилменидин)

Одновременное применение с антигипертензивными препаратами с центральным механизмом действия может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена терапии β-блокатором, особенно без предварительного снижения дозы, повышает риск развития рикошетной гипертензии.

Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, дизопирамид; лидокаин, фенилтоин; флекаинид, пропафенон)

Возможное потенцирование влияния на время атриовентрикулярной проводимости и усиление негативного инотропного эффекта.

Антагонисты кальция группы верапамила и в меньшей степени — дилтиазема

Негативное влияние на сократительную способность миокарда и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим β-блокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Алискирен

У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек, повышается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В публикациях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Существует риск увеличения побочных реакций, в частности возникновения ангионевротического отека (ангиоэдема).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия

Развитие гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Вышеуказанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. ниже.

Литий

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Одновременно применять периндоприл с литием не рекомендуется. Однако, если такая комбинация обоснована, следует тщательно контролировать уровень концентрации лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Взаимодействия, связанные с бисопрололом и периндоприлом

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства)

По результатам эпидемиологических исследований предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно, этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при наличии почечной недостаточности. Одновременное применение бисопролола с инсулином и пероральными противодиабетическими средствами может привести к усилению сахароснижающего эффекта. Блокада β-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥ 3 г/сут

При одновременном применении лекарственного средства БИС-АЛИТЕР с НПВС (такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) возможно уменьшение антигипертензивного эффекта бисопролола и периндоприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС усиливает риск ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, и повышение уровня калия в крови, особенно у пациентов с ранее установленным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо восстановить водный баланс у пациента и рассмотреть вопрос о контроле функции почек после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Антигипертензивные лекарственные средства и вазодилататоры

Одновременное применение с антигипертензивными лекарственными средствами, вазодилататорами (например, нитроглицерин, другие нитраты или другие вазодилататоры) или с другими препаратами, которые могут снижать артериальное давление (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), повышает риск гипотензивного эффекта периндоприла и бисопролола.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики

Одновременное применение ингибиторов АПФ и некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Одновременное применение бисопролола с анестетиками может привести к ослабленной рефлекторной тахикардии и повышению риска артериальной гипотензии.

Симпатомиметики

β-симпатомиметики (например, изопреналин, добутамин): одновременное применение с бисопрололом может уменьшить эффекты обоих препаратов. Симпатомиметики, активирующие α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин): комбинация с бисопрололом может раскрыть опосредованные через α-адренорецепторы сосудосуживающие эффекты этих препаратов, что приведет к повышению артериального давления и обострению перемежающейся хромоты. Такие взаимодействия более вероятны с неселективными β-блокаторами. Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Взаимодействия, связанные с бисопрололом

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа, такие как фелодипин и амлодипин

Одновременное применение повышает риск возникновения артериальной гипотензии; повышается риск дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон)

Возможное усиление влияния на время атриовентрикулярной проводимости.

Парасимпатомиметические препараты

Одновременное применение может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости и риск возникновения брадикардии.

ß-блокаторы местного действия (например, глазные капли для лечения глаукомы)

Одновременное применение может усиливать системные эффекты бисопролола.

Гликозиды наперстянки

Уменьшение частоты сердечных сокращений, увеличение времени атриовентрикулярной проводимости.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости провести коррекцию дозы.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно в случае нарушения водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта уменьшается в случае отмены диуретика, увеличения объема циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии, которую следует начинать с низких доз с постепенным увеличением дозы периндоприла. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях применение диуретика может быть возобновлено со временем) или лечение ингибитором АПФ должно начинаться с низких доз с постепенным увеличением дозы. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика применение ингибитора АПФ следует начинать с низкой дозы, возможно после снижения дозы сопутствующего диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

Одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ: при несоблюдении рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40 %, которые ранее лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Одновременное применение, требующее внимания

Взаимодействия, связанные с бисопрололом

Мефлохин

Повышение риска развития брадикардии.

Ингибиторы моноаминоксидазы (за исключением ингибиторов МАО-В)

Усиление гипотензивного эффекта β-блокаторов и риск развития гипертонического криза.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Золото

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Особенности применения.

Все предостережения, касающиеся применения отдельных компонентов препарата, относятся к лекарственному средству БИС-АЛИТЕР.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, например у тех, кто принимает диуретики, соблюдает диету с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой, а также у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, как с сопутствующей, так и без сопутствующей почечной недостаточности. Развитие симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают высокие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациентам с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора дозы необходим тщательный врачебный контроль. Эти предостережения относятся также к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема циркулирующей крови и повышения артериального давления. У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением периндоприл может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Такой эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость снижения дозы или постепенной отмены лечения с применением отдельных компонентов.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР. Терапию β-блокатором следует продолжать. Необходимо обеспечить надлежащий контроль состояния пациента до полного исчезновения симптомов. В тех случаях, когда отек распространялся только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшалось без лечения, однако назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо срочно провести неотложную терапию, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангиоэдемы у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой и без нее); в некоторых случаях не наблюдалось предшествующего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы был установлен при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне применения ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность возникновения интестинальной ангиоэдемы.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус): у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, увеличивается риск развития ангионевротического отека (в частности, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, рацекадотрил) и ингибиторов АПФ также повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЕП (например, рацекадотрил) у пациентов, принимающих периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск. Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Нарушения функции печени

Редко применение ингибиторов АПФ было связано с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и переходит в быстротекущий некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне применения ингибиторов АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить применение ингибитора АПФ и пройти соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при применении ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. Необходимо учитывать кашель, вызванный ингибитором АПФ, при установлении дифференциального диагноза кашля.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов на фоне применения ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют выделение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, заменителей соли с калием или применение других препаратов, которые повышают концентрацию калия в сыворотке крови (в частности, гепарина, котримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонистов альдостерона и блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать развитие серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, такое применение требует осторожности и частого контроля уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации с литием

Одновременное применение лития и периндоприла, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации с калийсберегающими препаратами, пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада РААС

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Комбинации с антагонистами кальция, антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными средствами центрального действия

Одновременное применение бисопролола с антагонистами кальция типа верапамила или дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными средствами центрального действия, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение лечения

Необходимо избегать резкой отмены лечения β-блокатором, особенно пациентам с ишемической болезнью сердца, поскольку это может привести к транзиторному ухудшению функции сердца. Дозировку следует снижать постепенно, с применением отдельных компонентов, желательно в течение двух недель, и при необходимости начать заместительную терапию.

Брадикардия

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя снижается до < 50–55 уд/мин и у пациента наблюдаются симптомы, указывающие на наличие брадикардии, дозу лекарственного средства БИС-АЛИТЕР следует снизить с применением отдельных компонентов препарата. Бисопролол необходимо применять в соответствующей дозе.

Атриовентрикулярная блокада I степени

С учетом отрицательного дромотропного действия β-блокаторов, их следует назначать с осторожностью пациентам с атриовентрикулярной блокадой I степени.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Стенокардия Принцметала

Применение β-блокаторов может увеличить количество и продолжительность приступов у больных со стенокардией Принцметала. Применение селективных блокаторов β1-адренорецепторов возможно при легких формах заболевания и только в комбинации с вазодилататорами.

Нарушения функции почек

При нарушении функции почек суточная доза лекарственного средства БИС-АЛИТЕР должна основываться на клиренсе креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обычное медицинское наблюдение таких пациентов должно включать контроль уровня креатинина и калия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью гипотензия, возникающая в начале лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось об острой почечной недостаточности, которая, как правило, является обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск возникновения тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным наблюдением врача, с низких доз и с осторожным их титрованием. В связи с вышеуказанным, диуретики могут способствовать возникновению артериальной гипотензии, поэтому их необходимо отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели применения лекарственного средства БИС-АЛИТЕР. У некоторых пациентов с гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, отмечалось незначительное временное повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении периндоприла с диуретиком. Возникновение такого состояния более вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Может быть необходимым снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Трансплантация почки

Нет опыта применения периндоприла терт-бутиламина пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием высокопоточных мембран и принимавших одновременно ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактоидные реакции. Необходимо принять решение о применении для таких пациентов другого типа диализных мембран или другого класса антигипертензивных препаратов.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, во время проведения афереза ЛНП с использованием декстрансульфата. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого афереза временно прекратить лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующего лечения (например, препаратами, содержащими пчелиный яд), могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, однако реакции могут возникнуть снова при неосторожном возобновлении лечения. Как и другие β-блокаторы, бисопролол может как усиливать чувствительность к аллергенам, так и увеличивать тяжесть анафилактоидных реакций. В таких случаях лечение эпинефрином не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, также пациенты должны знать, что о любом проявлении инфекционного заболевания (в частности, боли в горле, повышении температуры тела) необходимо сообщать врачу.

Бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей)

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, которые могут вызывать симптомы бронхоспазма, показана сопутствующая терапия бронходилататорами. В некоторых случаях на фоне применения β-блокаторов пациенты с бронхиальной астмой из-за повышения тонуса дыхательных путей могут требовать более высоких доз β2-симпатомиметиков.

Пациенты с сахарным диабетом

Следует с осторожностью применять лекарственное средство БИС-АЛИТЕР больным сахарным диабетом со значительными колебаниями уровня глюкозы в крови. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы на фоне применения β-блокаторов.

Строгая диета

Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам, соблюдающим строгую диету.

Окклюзионное заболевание периферических артерий

При применении β-блокаторов возможно обострение симптомов, особенно в начале лечения.

Анестезия

У пациентов, которым применяют общую анестезию, бета-блокада снижает частоту аритмии и ишемии миокарда во время индукции, интубации и послеоперационного периода. Рекомендуется, чтобы поддержка бета-блокады продолжалась в течение периоперационного периода. Анестезиолога необходимо предупредить о бета-блокаде в связи с потенциальной взаимодействием с другими лекарственными средствами, которая может привести к брадиаритмии, ослаблению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекторной способности компенсировать потерю крови. Если считается необходимым прекратить лечение β-блокатором перед оперативным вмешательством, это следует делать постепенно и завершить примерно за 48 часов до анестезии. Если пациенту планируется хирургическое вмешательство или требуется анестезия средствами, вызывающими гипотензию, периндоприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выделения ренина. Лечение препаратом следует прекратить за один день до хирургического вмешательства. Если гипотензия уже возникла и вызвана именно этим механизмом, коррекция возможна путем увеличения объема циркулирующей крови.

Псориаз

Пациентам с псориазом или псориазом в анамнезе рекомендуется назначать β-блокаторы только после тщательной оценки соотношения пользы/риска.

Феохромоцитома

При наличии феохромоцитомы или подозрении на нее бисопролол следует всегда назначать в комбинации с α-адреноблокаторами.

Тиреотоксикоз

Применение бисопролола может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять этот лекарственный препарат не рекомендуется.

Сердечная недостаточность

Нет терапевтического опыта лечения бисопрололом сердечной недостаточности у пациентов с такими заболеваниями и состояниями: инсулинозависимый сахарный диабет (I тип), тяжелые нарушения функции почек, тяжелые нарушения функции печени, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные болезни сердца, гемодинамически значимые органические пороки клапанов сердца, инфаркт миокарда за последние 3 месяца.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Лактация. Применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР не рекомендуется в период лактации. В случае необходимости лечения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность комбинации бисопролол/периндоприл отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР не оказывает прямого влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако у некоторых пациентов при применении лекарственного средства могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при изменении лечения, а также в сочетании с алкоголем. Как следствие, способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Обычная доза составляет 1 капсулу 1 раз в сутки утром перед едой. Состояние пациентов должно быть стабилизировано при применении эквивалентных доз бисопролола и периндоприла в течение не менее 4 недель. Фиксированная комбинация не предназначена для начальной терапии.

Пациентам, состояние которых стабилизировано применением 2,5 мг бисопролола и 2,5 мг периндоприла, рекомендуется применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке.

Пациентам, состояние которых стабилизировано применением 2,5 мг бисопролола и 5 мг периндоприла, рекомендуется применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке.

При необходимости изменения дозировки следует провести индивидуальный подбор доз каждого из компонентов лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 4 мг неприемлемо для применения пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуемая доза периндоприла составляет 2,5 мг в сутки (применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке). Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 4 мг можно применять пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин.

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин рекомендуемая суточная доза составляет 2,5 мг бисопролола и 4 мг периндоприла (применять другой лекарственный препарат в соответствующей дозировке). Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 5 мг / 8 мг неприемлемо для применения пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин (умеренная и тяжелая степень почечной недостаточности). Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов.

Лекарственное средство БИС-АЛИТЕР в дозировке 10 мг / 8 мг неприемлемо для применения пациентам с почечной недостаточностью. Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов.

Нарушение функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Пациенты с нарушением функции печени не нуждаются в подборе дозы лекарственного средства БИС-АЛИТЕР.

Пожилые пациенты

Применение лекарственного средства БИС-АЛИТЕР возможно с учетом функции почек.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства БИС-АЛИТЕР у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Поэтому применение лекарственного средства детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано.

Передозировка.

Данные о передозировке комбинации бисопролол/периндоприл отсутствуют.

Бисопролол

Симптомы

Как правило, наиболее частыми проявлениями передозировки β-блокаторов являются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. На сегодняшний день известно несколько случаев передозировки бисопролола (максимальная доза — 2000 мг) у пациентов с артериальной гипертензией и/или ишемической болезнью сердца, с развитием брадикардии и/или гипотензии — все пациенты выздоровели. Существует широкая вариабельность индивидуальной чувствительности к однократной высокой дозе бисопролола; пациенты с сердечной недостаточностью, вероятно, являются особенно чувствительными.

Лечение

При передозировке лечение бисопрололом следует прекратить и провести поддерживающую и симптоматическую терапию. Некоторые данные указывают на то, что бисопролол плохо поддается диализу. С учетом ожидаемых фармакологических эффектов и рекомендаций по другим β-блокаторам следует рассмотреть следующие общие меры, которые являются клинически обоснованными.

Брадикардия: ввести атропин внутривенно. Если реакция на введение препарата недостаточна, осторожно ввести изопреналин или другой препарат с положительными хронотропными свойствами. В некоторых случаях может потребоваться трансвенозная имплантация искусственного водителя ритма.

Артериальная гипотензия: внутривенное введение жидкостей и сосудосуживающих препаратов. Внутривенное введение глюкагона может быть полезным.

Атриовентрикулярная блокада (II или III степени): следует тщательно контролировать состояние пациентов и ввести изопреналин инфузионно или применить трансвенозное введение кардиостимулятора.

Острое ухудшение сердечной недостаточности: ввести внутривенно диуретики, инотропные препараты или вазодилататоры.

Бронхоспазм: провести бронходилататорную терапию, например, ввести изопреналин, β2-симпатомиметики и/или аминофиллин.

Гипогликемия: ввести глюкозу внутривенно.

Периндоприл

Симптомы

Информация о передозировке периндоприла ограничена. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

Лечение

При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). При возникновении гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Если возможно, следует рассмотреть целесообразность проведения инфузии с ангиотензином II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо проводить мониторинг основных показателей жизнедеятельности, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применении бисопролола, являются: головная боль, головокружение, ухудшение сердечной недостаточности, гипотензия, ощущение холода в конечностях, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, астения и утомление.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при клинических исследованиях с применением периндоприла, являются: головная боль, головокружение, вертиго, парестезии, нарушение зрения, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, сыпь, зуд, мышечные судороги и астения.

В ходе клинических исследований и/или постмаркетинговых наблюдений при применении бисопролола или периндоприла по отдельности сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые классифицируются по органам и системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: ринит (редко — бисопролол, очень редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл), агранулоцитоз (очень редко — периндоприл), панцитопения (очень редко — периндоприл), лейкопения (очень редко — периндоприл), нейтропения (очень редко — периндоприл), тромбоцитопения (очень редко — периндоприл), гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (очень редко — периндоприл).

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия (нечасто* — периндоприл), гиперкалиемия, обратимая после отмены действующего вещества (нечасто* — периндоприл), гипонатриемия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) (редко — периндоприл).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл), нарушения сна (нечасто — бисопролол, периндоприл), депрессия (нечасто — бисопролол, нечасто* — периндоприл), кошмарные сновидения, галлюцинации (редко — бисопролол), спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головная боль** (часто — бисопролол, периндоприл), головокружение** (часто — бисопролол, периндоприл), вертиго (часто — периндоприл), нарушение вкуса (дисгевзия) (часто — периндоприл), парестезия (часто — периндоприл), сонливость (нечасто* — периндоприл), обморок (редко — бисопролол, нечасто* — периндоприл).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл), снижение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз) (редко — бисопролол), конъюнктивит (очень редко — бисопролол).

Со стороны органов слуха: шум в ушах (часто — периндоприл), нарушения слуха (редко — бисопролол).

Со стороны сердца: потливость (нечасто* — периндоприл), тахикардия (нечасто* — периндоприл), брадикардия (очень часто — бисопролол), ухудшение сердечной недостаточности (часто — бисопролол), нарушения атриовентрикулярной проводимости (нечасто — бисопролол), аритмия (очень редко — периндоприл), стенокардия (очень редко — периндоприл), инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко — периндоприл).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия и связанные с ней симптомы (часто — бисопролол, периндоприл), ощущение холода или онемения конечностей (часто — бисопролол), ортостатическая гипотензия (нечасто — бисопролол), васкулит (нечасто* — периндоприл), приливы жара (редко* — периндоприл), инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко — периндоприл), синдром Рейно (частота неизвестна — периндоприл).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (часто — периндоприл), одышка (часто — периндоприл), бронхоспазм (нечасто — бисопролол, периндоприл), эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто — бисопролол, периндоприл), запор (часто — бисопролол, периндоприл), диарея (часто — бисопролол, периндоприл), тошнота (часто — бисопролол, периндоприл), рвота (часто — бисопролол, периндоприл), диспепсия (часто — периндоприл), сухость во рту (нечасто — периндоприл), панкреатит (очень редко — периндоприл).

Со стороны печеночно-желчной системы: цитолитический или холестатический гепатит (редко — бисопролол, очень редко — периндоприл).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (часто — периндоприл), зуд (часто — периндоприл), ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (нечасто — периндоприл), крапивница (нечасто — периндоприл), реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл), пемфигиод (нечасто* — периндоприл), гипергидроз (нечасто — периндоприл), реакции гиперчувствительности (зуд, покраснение, сыпь) (редко — бисопролол), усиление симптомов псориаза (редко* — периндоприл), многоформная эритема (очень редко — бисопролол), алопеция (очень редко — бисопролол), β-блокаторы могут вызывать или обострять псориаз, провоцировать псориатические высыпания (очень редко — бисопролол).

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги (нечасто — бисопролол, часто — периндоприл), мышечная слабость (нечасто — бисопролол), артралгия (нечасто* — бисопролол), миалгия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл), острая почечная недостаточность (редко — периндоприл), анурия/олигурия (редко* — периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл), нарушения потенции (редко — бисопролол).

Общие расстройства: астения (часто — бисопролол, периндоприл), утомляемость (часто — бисопролол), боль в груди (нечасто* — периндоприл), недомогание (нечасто* — периндоприл), периферические отеки (нечасто* — периндоприл), гипертермия (нечасто* — периндоприл).

Исследования: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл), повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл), повышение уровня печеночных ферментов (редко — бисопролол, периндоприл), повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл), повышение уровня триглицеридов (редко — бисопролол), снижение гемоглобина и снижение гематокрита (очень редко — периндоприл).

Травмы, отравления и осложнения приёма: падения (нечасто* — периндоприл).

*Частота проявлений побочных реакций, выявленных посредством спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

**Указанные симптомы наблюдаются особенно в начале лечения. В целом они слабо выражены и часто исчезают в течение 1–2 недель.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через государственную систему фармаконадзора.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Или по 30 капсул в банке, по 1 банке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ» (производственное подразделение).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.