Bis-Aliter

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento BIS-ALITER (BIS-ALITER)

Composición:

Principios activos: bisoprolol, perindopril;

1 cápsula de 5 mg / 4 mg contiene:
5 mg de fumarato de bisoprolol, equivalente a 4,24 mg de bisoprolol, y 4 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 3,34 mg de perindopril;

1 cápsula de 5 mg / 8 mg contiene:
5 mg de fumarato de bisoprolol, equivalente a 4,24 mg de bisoprolol, y 8 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 6,68 mg de perindopril;

1 cápsula de 10 mg / 8 mg contiene:
10 mg de fumarato de bisoprolol, equivalente a 8,49 mg de bisoprolol, y 8 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 6,68 mg de perindopril;

Excipientes:

para las tabletas de bisoprolol: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearato de magnesio; óxido de hierro (E 172);

para las tabletas de perindopril: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro;

cápsula (cuerpo y tapa): gelatina; agua; dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físicas y químicas principales: cápsulas duras opacas de gelatina de color blanco o casi blanco, que contienen una tableta de perindopril de color blanco o casi blanco y dos tabletas de bisoprolol de color amarillo a amarillo-marrón.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), combinaciones. Inhibidores de la ECA, otras combinaciones. Perindopril y bisoprolol. Código ATC C09B X02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Bisoprolol

El bisoprolol es un bloqueador selectivo de los receptores β1-adrenérgicos, que no presenta actividad simpaticomimética intrínseca ni actividad estabilizadora de membrana significativa. Tiene baja afinidad por los receptores β2 de la musculatura lisa de los bronquios y vasos sanguíneos, así como por los receptores β2 implicados en la regulación del metabolismo. Por tanto, el bisoprolol en general no debería afectar la resistencia de las vías respiratorias ni los efectos metabólicos mediados por β2. Su selectividad β1 se mantiene más allá del rango terapéutico de dosificación.

Perindopril

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la conversión de angiotensina I en angiotensina II (un potente vasoconstrictor) y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina a un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA provoca una disminución de la concentración plasmática de angiotensina II, lo que incrementa la actividad plasmática de renina (debido a la inhibición del retrocontrol negativo sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, su inhibición también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y, por tanto, activa los sistemas de prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la reducción de la presión arterial inducida por los inhibidores de la ECA y parcialmente explica la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos). El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA in vitro.

Efectos farmacodinámicos

Bisoprolol

El bisoprolol no presenta un efecto inotrópico negativo pronunciado. El efecto máximo del bisoprolol se alcanza entre 3 y 4 horas después de la administración. Debido a su semivida de eliminación de 10-12 horas, el bisoprolol mantiene su efecto terapéutico durante 24 horas. El efecto antihipertensivo máximo del bisoprolol se alcanza generalmente a las dos semanas de tratamiento. Tras una dosis única en pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardíaca crónica, el bisoprolol reduce la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico, disminuyendo así el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno. Con el uso prolongado, disminuye la resistencia periférica inicialmente elevada. Es probable que la reducción de la actividad de renina plasmática contribuya al efecto antihipertensivo de los betabloqueadores. El bisoprolol reduce la respuesta simpaticoadrenérgica al bloquear los receptores β-adrenérgicos del corazón, lo que provoca una disminución de la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Esto, a su vez, reduce el consumo de oxígeno del miocardio, lo cual es fundamental en el tratamiento de la angina de pecho en la enfermedad coronaria.

Perindopril

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial (leve, moderada y grave); la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie. El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que provoca una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca. Habitualmente, también aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) generalmente no cambia. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene al menos 24 horas: el efecto residual representa aproximadamente el 87-100 % del efecto pico. La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se logra en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto rebote. El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el diámetro de la luz en las arterias pequeñas. El perindopril disminuye el trabajo cardíaco al reducir la precarga y poscarga: disminuye la presión de llenado de los ventrículos izquierdo y derecho, reduce la resistencia vascular periférica total, aumenta el gasto cardíaco y mejora el índice cardíaco (según datos de estudios).

Farmacocinética.

La velocidad y el grado de absorción del bisoprolol y el perindopril en el medicamento combinado BIS-ALITER no difieren significativamente de los observados cuando estos principios activos se administran por separado como monoterapia.

Bisoprolol

Absorción

El bisoprolol se absorbe casi completamente (> 90 %) desde el tracto gastrointestinal. El efecto de primer paso hepático es mínimo (aproximadamente 10 %), lo que determina una biodisponibilidad elevada (aproximadamente 90 %) tras la administración oral.

Distribución

El volumen de distribución es de 3,5 l/kg. La unión del bisoprolol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 30 %.

Biotransformación y eliminación

El bisoprolol se elimina del organismo por dos vías: el 50 % se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos que luego se excretan por vía renal, y el otro 50 % se excreta por los riñones sin metabolizar. El aclaramiento total es de aproximadamente 15 l/h. La semivida de eliminación plasmática es de 10-12 horas, lo que permite un efecto de 24 horas tras una dosis única diaria.

Grupos especiales de pacientes

La cinética del bisoprolol es lineal e independiente de la edad. Dado que su eliminación se realiza en igual medida por riñón y hígado, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática o insuficiencia renal. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y alteración de la función hepática o renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional III según la clasificación NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]), los niveles plasmáticos de bisoprolol son más altos y la semivida de eliminación es más larga en comparación con voluntarios sanos. Con una dosis diaria de 10 mg, la concentración máxima en plasma en estado de equilibrio es de 64 ± 21 ng/ml y la semivida de eliminación es de 17 ± 5 horas.

Perindopril

Absorción

Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma a la 1 hora. La semivida de eliminación del perindopril del plasma es de 1 hora.

Distribución

El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, y es dependiente de la dosis.

Biotransformación

El perindopril pertenece a la clase de profármacos. El 27 % de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sistémica como metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato y, por tanto, reduce su biodisponibilidad, se recomienda administrar el perindopril tert-butilamina por vía oral en una dosis única diaria por la mañana, en ayunas.

Eliminación

El perindoprilato se excreta por la orina. La semivida de eliminación final de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio tras 4 días.

Linealidad

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración plasmática.

Grupos especiales de pacientes

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en aquellos con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal según el grado de afectación (aclaramiento de creatinina). El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento BIS-ALITER en las presentaciones de 5 mg/8 mg y 10 mg/8 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica estable del corazón (con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización) en pacientes adultos que requieran tratamiento con bisoprolol y perindopril en dosis disponibles en combinación fija.

El medicamento BIS-ALITER en la presentación de 5 mg/4 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica estable del corazón (con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización) y/o insuficiencia cardíaca crónica estable con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en pacientes adultos que requieran tratamiento con bisoprolol y perindopril en dosis disponibles en combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• insuficiencia cardíaca aguda o insuficiencia cardíaca en fase de descompensación que requiera terapia inotrópica intravenosa;
• shock cardiogénico;
• bloqueo auriculoventricular de grado II o III (sin marcapasos artificial);
• síndrome del nódulo sinusal;
• bloqueo sinoauricular;
• bradicardia sintomática;
• hipotensión arterial sintomática;
• asma bronquial grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave;
• enfermedad obstructiva periférica grave o síndrome de Raynaud grave;
• feocromocitoma no tratado (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»);
• acidosis metabólica;
• angioedema en antecedentes relacionado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»);
• angioedema hereditario o idiopático;
• embarazo o planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• administración concomitante con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones y advertencias especiales de uso»);
• administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar BIS-ALITER antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones y advertencias especiales de uso»);
• procedimientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En un estudio de interacción realizado con voluntarios sanos, no se detectaron interacciones entre bisoprolol y perindopril. A continuación se proporciona información sobre las interacciones con otros medicamentos de cada uno de los principios activos.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina y de la ECA incrementa el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias especiales de uso»). La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia

El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman BIS-ALITER puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos (clases terapéuticas) aumentan el riesgo de hiperkalemia, a saber: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim, y también cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos incrementa el riesgo de hiperkalemia. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento BIS-ALITER con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y se debe realizar un control frecuente del nivel de potasio en suero.

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren

La administración concomitante del medicamento BIS-ALITER y aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Procedimientos extracorpóreos

Los procedimientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de utilizar una membrana de diálisis de otro tipo o emplear otra clase de antihipertensivos.

No se recomienda la administración concomitante

Interacciones relacionadas con el bisoprolol

Medicamentos antihipertensivos con mecanismo central de acción, como la clonidina y otros (por ejemplo, metildopa, moxonidina, rilmenidina)

La administración concomitante con antihipertensivos de mecanismo central puede empeorar la insuficiencia cardíaca debido a la disminución del tono simpático central (reducción de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, vasodilatación). La suspensión repentina del tratamiento con betabloqueadores, especialmente sin reducción previa de la dosis, aumenta el riesgo de hipertensión rebote.

Medicamentos antiarrítmicos de clase I (por ejemplo, quinidina, disopiramida; lidocaína, fenitoína; flecainida, propafenona)

Puede producirse una potenciación del efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular y un aumento del efecto inotrópico negativo.

Antagonistas del calcio del grupo verapamilo y, en menor grado, del diltiazem

Efecto negativo sobre la contractilidad miocárdica y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes que toman betabloqueadores puede provocar hipotensión arterial grave y bloqueo auriculoventricular.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Aliskiren

En cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o con función renal alterada, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, aumenta el riesgo de reacciones adversas como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias especiales de uso»). Publicaciones han informado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con afectación de órganos diana, la terapia concomitante con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA. La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede aplicarse en casos individuales con control riguroso de la función renal, el nivel de potasio y la presión arterial.

Estramustina

Existe riesgo de aumento de reacciones adversas, especialmente el desarrollo de angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), sales de potasio

Puede producirse hiperkalemia (posiblemente letal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hiperkalemizante aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para administración concomitante con perindopril (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»). Sin embargo, si la prescripción concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y se debe realizar un control frecuente del nivel de potasio en suero. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, véase más adelante.

Litio

Se ha informado de un aumento reversible de la concentración de litio en suero y un aumento de su toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con litio. Sin embargo, si esta combinación está justificada, se debe controlar cuidadosamente el nivel de concentración de litio en suero (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

La administración concomitante requiere especial atención

Interacciones relacionadas con el bisoprolol y el perindopril

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos orales hipoglucemiantes)

Los estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos orales hipoglucemiantes) puede intensificar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en presencia de insuficiencia renal. La administración concomitante de bisoprolol con insulina y medicamentos antidiabéticos orales puede intensificar el efecto hipoglucemiante. La bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos puede enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

AINE, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día

La administración concomitante del medicamento BIS-ALITER con AINE (como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 e inhibidores no selectivos de AINE) puede reducir el efecto antihipertensivo de bisoprolol y perindopril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE incrementa el riesgo de deterioro de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, y de aumento del nivel de potasio en sangre, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico del paciente y considerar el control de la función renal tras el inicio de la terapia combinada y durante el tratamiento posterior.

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores

La administración concomitante con medicamentos antihipertensivos, vasodilatadores (por ejemplo, nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores) o con otros medicamentos que puedan disminuir la presión arterial (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas) incrementa el riesgo del efecto hipotensor de perindopril y bisoprolol.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos puede provocar una mayor disminución de la presión arterial. La administración concomitante de bisoprolol con anestésicos puede provocar una taquicardia refleja atenuada y un mayor riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos

Simpatomiméticos β (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina): la administración concomitante con bisoprolol puede reducir el efecto de ambos medicamentos. Simpatomiméticos que activan receptores α y β-adrenérgicos (por ejemplo, noradrenalina, epinefrina): la combinación con bisoprolol puede revelar efectos vasoconstrictores mediados por receptores α-adrenérgicos, lo que provocará aumento de la presión arterial y empeoramiento de la claudicación intermitente. Estas interacciones son más probables con betabloqueadores no selectivos. Los simpatomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Interacciones relacionadas con el bisoprolol

Antagonistas del calcio de tipo dihidropiridínico, como felodipino y amlodipino

La administración concomitante incrementa el riesgo de hipotensión arterial; aumenta el riesgo de deterioro adicional de la función de bombeo ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Medicamentos antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona)

Puede producirse un aumento del efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular.

Medicamentos parasimpaticomiméticos

La administración concomitante puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular y el riesgo de bradicardia.

Betabloqueadores de acción local (por ejemplo, colirios para el tratamiento del glaucoma)

La administración concomitante puede potenciar los efectos sistémicos de bisoprolol.

Glucósidos digitálicos

Disminución de la frecuencia cardíaca, aumento del tiempo de conducción auriculoventricular.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Baclofeno

Potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis.

Diuréticos

En pacientes que toman diuréticos, especialmente en caso de alteración del equilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensor disminuye si se suspende el diurético, se aumenta el volumen sanguíneo circulante o se incrementa la ingesta de sal antes del inicio del tratamiento, que debe comenzar con dosis bajas y aumentar progresivamente la dosis de perindopril. En la hipertensión arterial, cuando un diurético previamente prescrito pudo haber causado déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes del inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe comenzar con dosis bajas y aumentar progresivamente la dosis. En la insuficiencia cardíaca congestiva con tratamiento con diurético, el uso del inhibidor de la ECA debe comenzar con dosis bajas, posiblemente tras reducir la dosis del diurético concomitante. En todos los casos, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)

Administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 a 50 mg por día con dosis bajas de inhibidores de la ECA: si no se siguen las recomendaciones para prescribir esta combinación, existe riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV NYHA y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa. Antes de prescribir esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia e insuficiencia renal. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y la creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

La administración concomitante requiere atención

Interacciones relacionadas con el bisoprolol

Mefloquina

Aumento del riesgo de bradicardia.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto inhibidores de MAO-B)

Potenciación del efecto hipotensor de los betabloqueadores y riesgo de crisis hipertensiva.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Oro

La administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) rara vez puede provocar reacciones similares a las provocadas por los nitratos (síntomas: enrojecimiento facial (rubor), náuseas, vómitos e hipotensión).

Características de uso.

Todas las precauciones relacionadas con el uso de los componentes individuales del medicamento se aplican al medicamento BIS-ALITER.

Hipotensión arterial

Los inhibidores de la ECA pueden provocar una disminución brusca de la presión arterial. La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión no complicada, pero es más probable en pacientes con hipovolemia, por ejemplo, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta baja en sal, en pacientes en diálisis, en pacientes con diarrea o vómitos y en pacientes con hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. La aparición de hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, que toman dosis altas de diuréticos de asa, presentan hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar hipotensión arterial sintomática requieren una supervisión médica cuidadosa al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Estas precauciones también se aplican a pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). La hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para el uso posterior del medicamento, que generalmente puede administrarse sin dificultad tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y el aumento de la presión arterial. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y presión arterial normal o baja, el perindopril puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es esperado y generalmente no requiere interrupción del tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir gradualmente el tratamiento con los componentes individuales.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento BIS-ALITER. El tratamiento con betabloqueadores debe continuar. Es necesario establecer un seguimiento adecuado del paciente hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos en los que el edema afecte solo la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico asociado con edema de la laringe puede ser fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, se debe iniciar un tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica continua hasta la desaparición completa y estable de los síntomas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA tienen un riesgo aumentado de desarrollar edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). Se han notificado casos raros de edema intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. En estos pacientes se observó dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se observó edema angioneurótico previo en la cara y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de edema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico desaparecieron. En el diagnóstico diferencial del dolor abdominal que aparece en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de edema intestinal.

La administración concomitante de inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus): en pacientes que reciben inhibidores de mTOR simultáneamente, aumenta el riesgo de desarrollar edema angioneurótico (especialmente edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de otros inhibidores de la encefalinasa neutra (NEP) (por ejemplo, racecadotril) y de inhibidores de la ECA también aumenta el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la NEP (por ejemplo, racecadotril) en pacientes que ya reciben perindopril, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Alteraciones hepáticas

Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática rápida, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA deben suspender el uso del inhibidor de la ECA y recibir evaluación y tratamiento médicos adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Características raciales

Los inhibidores de la ECA provocan edema angioneurótico con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en la sangre de estos pacientes.

Tos

Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Debe considerarse la tos inducida por el inhibidor de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Hiperkalemia

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen: insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad > 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de sal con potasio o el uso de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, cotrimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona y bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que reciben inhibidores de la ECA se les debe administrar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, así como realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, dicha administración requiere precaución y control frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinaciones con litio

La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinaciones con medicamentos que ahorran potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio

La administración concomitante de perindopril con medicamentos que ahorran potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de sal con potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del SRAA

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo cuidadoso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Combinaciones con antagonistas del calcio, antiarrítmicos de clase I y antihipertensivos de acción central

La administración concomitante de bisoprolol con antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem, con antiarrítmicos de clase I y con antihipertensivos de acción central generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interrupción del tratamiento

Debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento con betabloqueadores, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica, ya que esto puede provocar un empeoramiento transitorio de la función cardíaca. La dosis debe reducirse gradualmente, utilizando los componentes individuales, preferiblemente durante dos semanas, y si es necesario, iniciando un tratamiento sustitutivo.

Bradycardia

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo disminuye a < 50–55 latidos/min y el paciente presenta síntomas que indican bradicardia, la dosis del medicamento BIS-ALITER debe reducirse utilizando los componentes individuales del medicamento. El bisoprolol debe administrarse en la dosis adecuada.

Bloqueo auriculoventricular de primer grado

Debido al efecto dromotrópico negativo de los betabloqueadores, deben administrarse con precaución a pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis mitral y obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Angina de Prinzmetal

La administración de betabloqueadores puede aumentar la frecuencia y duración de los ataques en pacientes con angina de Prinzmetal. El uso de betabloqueadores selectivos β1-adrenérgicos es posible en formas leves de la enfermedad y solo en combinación con vasodilatadores.

Alteraciones renales

En caso de alteración de la función renal, la dosis diaria del medicamento BIS-ALITER debe basarse en la depuración de la creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La observación médica habitual de estos pacientes debe incluir el control de la creatinina y el potasio (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión que ocurre al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar un deterioro adicional de la función renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda, generalmente reversibles. En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se observó un aumento de la urea en sangre y de la creatinina en suero, que generalmente regresaron a la normalidad tras la suspensión del tratamiento. Esto es más característico en pacientes con insuficiencia renal. La presencia de hipertensión renovascular aumenta el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica cuidadosa, con dosis bajas y titulación cuidadosa. Debido a lo anterior, los diuréticos pueden favorecer la aparición de hipotensión arterial, por lo que deben suspenderse y debe monitorearse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con el medicamento BIS-ALITER. En algunos pacientes hipertensos, en quienes no se detectaron enfermedades renovasculares antes del inicio del tratamiento, se observó un aumento leve y temporal de la urea en sangre y de la creatinina en suero, especialmente con la administración concomitante de perindopril y diuréticos. Este estado es más probable en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril.

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse solo de cambios leves en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Trasplante renal

No existe experiencia con el uso de perindopril tert-butilamina en pacientes con trasplante renal reciente.

Pacientes en hemodiálisis

En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo y que recibían inhibidores de la ECA simultáneamente, se observaron reacciones anafilactoides. Es necesario tomar una decisión sobre el uso de otro tipo de membranas de diálisis o de otra clase de antihipertensivos para estos pacientes.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Se han notificado casos raros de reacciones anafilactoides potencialmente mortales en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante el aféresis de LDL con dextrano sulfato. El desarrollo de reacciones anafilactoides puede evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización (por ejemplo, con preparados que contienen veneno de abeja), pueden ocurrir reacciones anafilactoides. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA, pero pueden reaparecer si se reinicia el tratamiento sin precaución. Como otros betabloqueadores, el bisoprolol puede aumentar la sensibilidad a alérgenos y agravar la gravedad de las reacciones anafilactoides. En tales casos, el tratamiento con epinefrina no siempre produce el efecto terapéutico esperado.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Entre los pacientes que toman inhibidores de la ECA, se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o con combinaciones de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se observó el desarrollo de infecciones graves, en varios casos resistentes a la terapia antibiótica intensiva. En pacientes a quienes se prescribe perindopril, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre; además, los pacientes deben saber que deben informar al médico sobre cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre).

Broncoespasmo (asma bronquial, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias)

En el asma bronquial u otras enfermedades obstructivas crónicas pulmonares que puedan provocar síntomas de broncoespasmo, está indicado el tratamiento concomitante con broncodilatadores. En algunos casos, durante el tratamiento con betabloqueadores, los pacientes con asma bronquial pueden requerir dosis más altas de simpaticomiméticos β2 debido al aumento del tono de las vías respiratorias.

Pacientes con diabetes mellitus

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento BIS-ALITER a pacientes con diabetes mellitus y fluctuaciones significativas del nivel de glucosa en sangre. Los síntomas de hipoglucemia pueden enmascararse durante el tratamiento con betabloqueadores.

Dieta estricta

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes que siguen una dieta estricta.

Enfermedad arterial periférica oclusiva

Durante el tratamiento con betabloqueadores, es posible una exacerbación de los síntomas, especialmente al inicio del tratamiento.

Anestesia

En pacientes que reciben anestesia general, la betabloqueo reduce la frecuencia de arritmias e isquemia miocárdica durante la inducción, intubación y período posoperatorio. Se recomienda que el betabloqueo continúe durante el período perioperatorio. El anestesiólogo debe ser informado sobre el betabloqueo debido a la posible interacción con otros medicamentos que puede provocar bradiarritmias, supresión de la taquicardia refleja y reducción de la capacidad refleja de compensar la pérdida de sangre. Si se considera necesario suspender el tratamiento con betabloqueadores antes de la cirugía, debe hacerse gradualmente y completarse aproximadamente 48 horas antes de la anestesia. Si un paciente va a someterse a cirugía o necesita anestesia con agentes que provocan hipotensión, el perindopril puede bloquear la formación de angiotensina II tras la liberación compensatoria de renina. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si ya ha ocurrido hipotensión debida a este mecanismo, la corrección puede lograrse mediante el aumento del volumen sanguíneo circulante.

Psoriasis

Se recomienda prescribir betabloqueadores a pacientes con psoriasis o antecedentes de psoriasis solo tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Feocromocitoma

En presencia de feocromocitoma o sospecha de este, el bisoprolol debe administrarse siempre en combinación con bloqueadores α-adrenérgicos.

Tirotoxicosis

El uso de bisoprolol puede enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Insuficiencia cardíaca

No existe experiencia terapéutica en el tratamiento con bisoprolol de la insuficiencia cardíaca en pacientes con las siguientes enfermedades o condiciones: diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I), alteraciones renales graves, alteraciones hepáticas graves, cardiomiopatía restrictiva, enfermedades cardíacas congénitas, defectos valvulares orgánicos hemodinámicamente significativos o infarto de miocardio en los últimos 3 meses.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso del medicamento BIS-ALITER está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia. El uso del medicamento BIS-ALITER no se recomienda durante la lactancia. Si es necesario tratar, debe evaluarse la conveniencia de suspender la lactancia materna.

Fertilidad. No existen datos clínicos sobre el efecto de la combinación bisoprolol/perindopril sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento BIS-ALITER no tiene un efecto directo sobre la capacidad de conducir vehículos o trabajar con mecanismos. Sin embargo, en algunos pacientes, durante el tratamiento con el medicamento pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o al cambiar el tratamiento, así como en combinación con alcohol. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o trabajar con mecanismos puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis habitual es de 1 cápsula una vez al día, por la mañana antes de las comidas. El estado de los pacientes debe estar estabilizado mediante el uso de dosis equivalentes de bisoprolol y perindopril durante al menos 4 semanas. La combinación fija no está indicada para el tratamiento inicial.

A los pacientes cuyo estado ha sido estabilizado con 2,5 mg de bisoprolol y 2,5 mg de perindopril se les recomienda utilizar otro medicamento en la dosis adecuada.

A los pacientes cuyo estado ha sido estabilizado con 2,5 mg de bisoprolol y 5 mg de perindopril se les recomienda utilizar otro medicamento en la dosis adecuada.

Si es necesario modificar la dosificación, se debe realizar un ajuste individual de la dosis de cada componente del medicamento.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

El medicamento BIS-ALITER en la presentación de 5 mg / 4 mg no es adecuado para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). En estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada componente. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30–60 ml/min), la dosis recomendada de perindopril es de 2,5 mg al día (utilizar otro medicamento en la dosis adecuada). El medicamento BIS-ALITER en la presentación de 5 mg / 4 mg puede utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min.

En pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, la dosis diaria recomendada es de 2,5 mg de bisoprolol y 4 mg de perindopril (utilizar otro medicamento en la dosis adecuada). El medicamento BIS-ALITER en la presentación de 5 mg / 8 mg no es adecuado para pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (insuficiencia renal moderada o grave). En estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada componente.

El medicamento BIS-ALITER en la presentación de 10 mg / 8 mg no es adecuado para pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada componente.

Alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

Los pacientes con alteración de la función hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento BIS-ALITER.

Pacientes de edad avanzada

El uso del medicamento BIS-ALITER es posible considerando la función renal.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento BIS-ALITER en niños (menores de 18 años). No existen datos disponibles. Por lo tanto, su uso en niños (menores de 18 años) está contraindicado.

Sobredosis.

No existen datos sobre la sobredosis con la combinación bisoprolol/perindopril.

Bisoprolol

Síntomas

Generalmente, las manifestaciones más frecuentes de la sobredosis con betabloqueantes son bradicardia, hipotensión arterial, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca aguda e hipoglucemia. Hasta la fecha se han descrito varios casos de sobredosis con bisoprolol (dosis máxima de 2000 mg) en pacientes con hipertensión arterial y/o enfermedad coronaria, que desarrollaron bradicardia y/o hipotensión; todos los pacientes se recuperaron. Existe una amplia variabilidad en la sensibilidad individual a una dosis única elevada de bisoprolol; los pacientes con insuficiencia cardíaca probablemente sean muy sensibles.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe suspender el tratamiento con bisoprolol y se debe instaurar terapia de soporte y sintomática. Algunos datos indican que el bisoprolol es difícilmente dializable. Dadas las acciones farmacológicas esperadas y las recomendaciones para otros betabloqueantes, se deben considerar las siguientes medidas generales, que son clínicamente razonables.

Bradicardia: administrar atropina por vía intravenosa. Si la respuesta al fármaco es insuficiente, administrar cuidadosamente isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas positivas. En algunos casos puede ser necesario el uso transvenoso de un marcapasos artificial.

Hipotensión arterial: administración intravenosa de líquidos y fármacos vasoconstrictores. La administración intravenosa de glucagón puede ser útil.

Bloqueo auriculoventricular (grado II o III): se debe monitorear cuidadosamente al paciente e infundir isoproterenol o utilizar un marcapasos cardíaco transvenoso.

Empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca: administrar diuréticos, fármacos inotrópicos o vasodilatadores por vía intravenosa.

Broncoespasmo: realizar terapia broncodilatadora, por ejemplo, administrar isoproterenol, simpaticomiméticos β2 y/o aminofilina.

Hipoglucemia: administrar glucosa por vía intravenosa.

Perindopril

Síntomas

La información sobre la sobredosis con perindopril es limitada. Los síntomas de sobredosis con inhibidores de la ECA incluyen hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). Si aparece hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal con las piernas elevadas. Si es posible, se debe considerar la conveniencia de una infusión con angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. El perindopril puede eliminarse del sistema circulatorio mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia persistente a pesar del tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe realizar monitoreo de los parámetros vitales fundamentales, así como de las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso de bisoprolol son: cefalea, mareo, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, hipotensión, sensación de frío en las extremidades, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, astenia y fatiga.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos con perindoprilo son: cefalea, mareo, vértigo, parestesia, alteraciones visuales, tinnitus, hipotensión arterial, tos, disnea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, erupción cutánea, prurito, calambres musculares y astenia.

Durante estudios clínicos y/o observaciones poscomercialización con bisoprolol o perindoprilo administrados por separado, se han notificado las reacciones adversas que se indican a continuación, clasificadas por órganos y sistemas según el diccionario MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria] y según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e invasiones: rinitis (rara — bisoprolol, muy rara — perindoprilo).

Sistema sanguíneo y linfático: eosinofilia (poco frecuente* — perindoprilo), agranulocitosis (muy rara — perindoprilo), pancitopenia (muy rara — perindoprilo), leucopenia (muy rara — perindoprilo), neutropenia (muy rara — perindoprilo), trombocitopenia (muy rara — perindoprilo), anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (muy rara — perindoprilo).

Metabolismo y trastornos nutricionales: hipoglucemia (poco frecuente* — perindoprilo), hiperkalemia, reversible tras la suspensión del principio activo (poco frecuente* — perindoprilo), hiponatremia (poco frecuente* — perindoprilo).

Sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) (rara — perindoprilo).

Alteraciones psiquiátricas: cambios del estado de ánimo (poco frecuentes — perindoprilo), trastornos del sueño (poco frecuentes — bisoprolol, perindoprilo), depresión (poco frecuente — bisoprolol, poco frecuente* — perindoprilo), sueños vívidos, alucinaciones (raras — bisoprolol), confusión (muy rara — perindoprilo).

Sistema nervioso: cefalea** (frecuente — bisoprolol, perindoprilo), mareo** (frecuente — bisoprolol, perindoprilo), vértigo (frecuente — perindoprilo), alteración del gusto (disgeusia) (frecuente — perindoprilo), parestesia (frecuente — perindoprilo), somnolencia (poco frecuente* — perindoprilo), síncope (rara — bisoprolol, poco frecuente* — perindoprilo).

Órganos de la vista: alteraciones visuales (frecuentes — perindoprilo), disminución de la secreción lagrimal (debe tenerse en cuenta en usuarios de lentes de contacto) (rara — bisoprolol), conjuntivitis (muy rara — bisoprolol).

Órganos del oído: tinnitus (frecuente — perindoprilo), trastornos auditivos (raros — bisoprolol).

Sistema cardiovascular: palpitaciones (poco frecuentes* — perindoprilo), taquicardia (poco frecuentes* — perindoprilo), bradicardia (muy frecuente — bisoprolol), empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (frecuente — bisoprolol), alteraciones de la conducción atrioventricular (poco frecuentes — bisoprolol), arritmia (muy rara — perindoprilo), angina de pecho (muy rara — perindoprilo), infarto de miocardio, que puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (muy raro — perindoprilo).

Sistema vascular: hipotensión arterial y síntomas relacionados (frecuentes — bisoprolol, perindoprilo), sensación de frío u entumecimiento en las extremidades (frecuente — bisoprolol), hipotensión ortostática (poco frecuente — bisoprolol), vasculitis (poco frecuente* — perindoprilo), sofocos (raros* — perindoprilo), accidente cerebrovascular, posiblemente como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (muy raro — perindoprilo), síndrome de Raynaud (frecuencia desconocida — perindoprilo).

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: tos (frecuente — perindoprilo), disnea (frecuente — perindoprilo), broncoespasmo (poco frecuente — bisoprolol, perindoprilo), neumonía eosinofílica (muy rara — perindoprilo).

Tracto gastrointestinal: dolor abdominal (frecuente — bisoprolol, perindoprilo), estreñimiento (frecuente — bisoprolol, perindoprilo), diarrea (frecuente — bisoprolol, perindoprilo), náuseas (frecuentes — bisoprolol, perindoprilo), vómitos (frecuentes — bisoprolol, perindoprilo), dispepsia (frecuente — perindoprilo), sequedad bucal (poco frecuente — perindoprilo), pancreatitis (muy rara — perindoprilo).

Sistema hepatobiliar: hepatitis citolítica o colestásica (rara — bisoprolol, muy rara — perindoprilo).

Piel y tejido subcutáneo: erupción cutánea (frecuente — perindoprilo), prurito (frecuente — perindoprilo), angioedema facial, de extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe (poco frecuente — perindoprilo), urticaria (poco frecuente — perindoprilo), reacciones de fotosensibilidad (poco frecuentes* — perindoprilo), pemphigoide (poco frecuente* — perindoprilo), hiperhidrosis (poco frecuente — perindoprilo), reacciones de hipersensibilidad (prurito, enrojecimiento, erupción) (rara — bisoprolol), empeoramiento de los síntomas de psoriasis (rara* — perindoprilo), eritema multiforme (muy raro — bisoprolol), alopecia (muy rara — bisoprolol), los betabloqueantes pueden causar o exacerbar la psoriasis, provocar erupciones psoriasiformes (muy raro — bisoprolol).

Sistema musculoesquelético: calambres musculares (poco frecuentes — bisoprolol, frecuentes — perindoprilo), debilidad muscular (poco frecuente — bisoprolol), artralgia (poco frecuente* — bisoprolol), mialgia (poco frecuente* — perindoprilo).

Riñón y sistema urinario: insuficiencia renal (poco frecuente — perindoprilo), insuficiencia renal aguda (rara — perindoprilo), anuria/oliguria (rara* — perindoprilo).

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente — perindoprilo), alteraciones de la potencia (rara — bisoprolol).

Trastornos generales: astenia (frecuente — bisoprolol, perindoprilo), fatiga (frecuente — bisoprolol), dolor torácico (poco frecuente* — perindoprilo), malestar general (poco frecuente* — perindoprilo), edema periférico (poco frecuente* — perindoprilo), hipertermia (poco frecuente* — perindoprilo).

Pruebas complementarias: aumento de la urea en sangre (poco frecuente* — perindoprilo), aumento de la creatinina en sangre (poco frecuente* — perindoprilo), aumento de las enzimas hepáticas (rara — bisoprolol, perindoprilo), aumento de la bilirrubina en sangre (rara — perindoprilo), aumento de los triglicéridos (rara — bisoprolol), disminución de hemoglobina y hematocrito (muy rara — perindoprilo).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones en la administración: caídas (poco frecuente* — perindoprilo).

*Frecuencia de reacciones adversas detectadas mediante notificación espontánea, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

**Estos síntomas se observan especialmente al comienzo del tratamiento. En general, son leves y suelen desaparecer en 1-2 semanas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

O bien 30 cápsulas por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control/ensayo del lote).

JSC «Farmak» (todas las etapas de fabricación excepto la liberación de lotes).

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

BIS-ALITER

(BIS-ALITER)

Composición:

Principios activos: bisoprolol, perindopril;

1 cápsula de 5 mg / 4 mg contiene:
5 mg de fumarato de bisoprolol, equivalente a 4,24 mg de bisoprolol, y 4 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 3,34 mg de perindopril;

1 cápsula de 5 mg / 8 mg contiene:
5 mg de fumarato de bisoprolol, equivalente a 4,24 mg de bisoprolol, y 8 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 6,68 mg de perindopril;

1 cápsula de 10 mg / 8 mg contiene:
10 mg de fumarato de bisoprolol, equivalente a 8,49 mg de bisoprolol, y 8 mg de perindopril terc-butilamina, equivalente a 6,68 mg de perindopril;

Excipientes:

para los comprimidos de bisoprolol: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; crospovidona; estearato de magnesio; óxido de hierro (E 172);

para los comprimidos de perindopril: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro;

cápsula (cuerpo y tapón): gelatina; agua; dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras opacas de gelatina, de color blanco o casi blanco, que contienen un comprimido de perindopril de color blanco o casi blanco y dos comprimidos de bisoprolol de color amarillo a amarillo-marrón.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), combinaciones. Inhibidores de la ECA, otras combinaciones. Perindopril y bisoprolol. Código ATC C09B X02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Bisoprolol

El bisoprolol es un bloqueador selectivo de los receptores β1-adrenérgicos, que no presenta actividad simpaticomimética intrínseca ni actividad membranoestabilizadora pronunciada. Tiene baja afinidad por los receptores β2 de la musculatura lisa de los bronquios y vasos sanguíneos, así como por los receptores β2 implicados en la regulación del metabolismo. Por tanto, el bisoprolol en general no debería afectar la resistencia de las vías respiratorias ni los efectos metabólicos mediados por β2. Su selectividad β1 se mantiene más allá de la dosis terapéutica.

Perindopril

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina a un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA provoca una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que aumenta la actividad de la renina en plasma (debido a la inhibición del retrocontrol negativo sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad de los sistemas calicreína-cinina circulante y local (y, por tanto, activa los sistemas de prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la reducción de la presión arterial por los inhibidores de la ECA y parcialmente explica la aparición de algunos efectos adversos (por ejemplo, tos). El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA in vitro.

Efectos farmacodinámicos

Bisoprolol

El bisoprolol no presenta un efecto inotrópico negativo pronunciado. El efecto máximo del bisoprolol se alcanza entre 3 y 4 horas después de la administración. Debido a su semivida de eliminación de 10–12 horas, el bisoprolol mantiene su efecto terapéutico durante 24 horas. El efecto antihipertensivo máximo del bisoprolol generalmente se alcanza tras dos semanas de tratamiento. Tras una dosis única en pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardíaca crónica, el bisoprolol reduce la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico, disminuyendo así el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno. Con el uso prolongado, disminuye la resistencia periférica inicialmente elevada. Es probable que la reducción de la actividad de la renina plasmática contribuya al efecto antihipertensivo de los betabloqueadores. El bisoprolol reduce la respuesta simpaticoadrenérgica al bloquear los receptores β-adrenérgicos del corazón, lo que provoca una disminución de la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Esto, a su vez, reduce el consumo de oxígeno del miocardio, lo cual es esencial en el tratamiento de la angina de pecho en la enfermedad coronaria.

Perindopril

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial (leve, moderada y grave); se observa una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica tanto en posición supina como de pie. El perindopril disminuye la resistencia periférica vascular, lo que provoca una reducción de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca. Habitualmente, también aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) generalmente no cambia. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas tras la administración de una dosis única y persiste al menos 24 horas: el efecto residual representa aproximadamente del 87 al 100 % del efecto pico. La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se produce dentro del mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto de rebote. El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el diámetro de la luz en las arterias pequeñas. El perindopril disminuye el trabajo cardíaco al reducir la precarga y poscarga: disminuye la presión de llenado de los ventrículos izquierdo y derecho, reduce la resistencia vascular periférica total, aumenta el gasto cardíaco y mejora el índice cardíaco (según datos de estudios).

Farmacocinética.

La velocidad y el grado de absorción del bisoprolol y el perindopril en el medicamento combinado BIS-ALITER no difieren significativamente de los observados cuando se administran por separado como monoterapia.

Bisoprolol

Absorción

El bisoprolol se absorbe casi completamente (> 90 %) desde el tracto gastrointestinal. El efecto de primer paso hepático es mínimo (aproximadamente 10 %), lo que determina una biodisponibilidad elevada (aproximadamente 90 %) tras la administración oral.

Distribución

El volumen de distribución es de 3,5 l/kg. La unión del bisoprolol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 30 %.

Biotransformación y eliminación

El bisoprolol se elimina del organismo por dos vías. El 50 % se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos, que posteriormente se excretan por los riñones, y el otro 50 % se elimina por los riñones sin metabolizarse. El aclaramiento total es de aproximadamente 15 l/h. La semivida de eliminación en plasma es de 10–12 horas, lo que permite un efecto de 24 horas tras una dosis única diaria.

Grupos de pacientes especiales

La cinética del bisoprolol es lineal e independiente de la edad. Dado que la eliminación del bisoprolol se realiza en igual medida por los riñones y el hígado, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática o insuficiencia renal. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y alteración de la función hepática o renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional III según la clasificación NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]), los niveles plasmáticos de bisoprolol son más altos y la semivida de eliminación es más larga en comparación con voluntarios sanos. Con una dosis diaria de 10 mg, la concentración máxima en plasma en estado de equilibrio es de 64 ± 21 ng/ml y la semivida de eliminación es de 17 ± 5 horas.

Perindopril

Absorción

Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma a la 1 hora. La semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.

Distribución

El volumen de distribución de la fracción no unida del perindoprilato es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, y es dependiente de la dosis.

Biotransformación

El perindopril pertenece a la clase de los profármacos. El 27 % de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sistémica en forma del metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas. Dado que la ingestión de alimentos reduce la conversión del perindopril a perindoprilato y, por tanto, disminuye su biodisponibilidad, se recomienda administrar el perindopril tert-butilamina por vía oral en una dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Eliminación

El perindoprilato se excreta por la orina. La semivida de eliminación final de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio tras 4 días.

Linealidad

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Grupos de pacientes especiales

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal según el grado de afectación (aclaramiento de creatinina). El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento BIS-ALITER en dosis de 5 mg / 8 mg y 10 mg / 8 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial y/o enfermedad coronaria estable (con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización) en adultos que requieran tratamiento con bisoprolol y perindopril en dosis disponibles en combinación fija.

El medicamento BIS-ALITER en dosis de 5 mg / 4 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial y/o enfermedad coronaria estable (con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización) y/o insuficiencia cardíaca crónica estable con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en adultos que requieran tratamiento con bisoprolol y perindopril en dosis disponibles en combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• insuficiencia cardíaca aguda o insuficiencia cardíaca en fase de descompensación que requiera terapia inotrópica intravenosa;
• shock cardiogénico;
• bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (sin marcapasos artificial);
• síndrome del seno enfermo;
• bloqueo sinoauricular;
• bradicardia sintomática;
• hipotensión arterial sintomática;
• asma bronquial grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave;
• enfermedad obstructiva grave de las arterias periféricas o síndrome de Raynaud grave;
• feocromocitoma no tratado (ver sección «Precauciones de uso»);
• acidosis metabólica;
• angioedema previo relacionado con un tratamiento anterior con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
• angioedema hereditario o idiopático;
• embarazo o planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• administración concomitante con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar BIS-ALITER antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• procedimientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En un estudio de interacción realizado con voluntarios sanos, no se detectaron interacciones entre bisoprolol y perindopril. A continuación se proporciona información sobre las interacciones con otros medicamentos para cada uno de los principios activos.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y ECA incrementa el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racemadolida, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperpotasemia

El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de límites normales, pero en algunos pacientes que toman BIS-ALITER puede desarrollarse hiperpotasemia. Algunos medicamentos (clases terapéuticas) aumentan el riesgo de hiperpotasemia, a saber: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim, y también cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio, similar a la amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento BIS-ALITER con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del nivel de potasio en suero.

La administración concomitante está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren

La administración concomitante del medicamento BIS-ALITER y aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de hiperpotasemia, deterioro de la función renal y morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Procedimientos extracorpóreos

Los procedimientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o emplear otra clase de antihipertensivos.

No se recomienda la administración concomitante

Interacciones relacionadas con el bisoprolol

Medicamentos antihipertensivos de acción central, como la clonidina y otros (por ejemplo, metildopa, moxonidina, rilmenidina)

La administración concomitante con medicamentos antihipertensivos de acción central puede empeorar la insuficiencia cardíaca debido a la disminución del tono simpático central (disminución de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, vasodilatación). La suspensión repentina del tratamiento con betabloqueadores, especialmente sin reducción previa de la dosis, aumenta el riesgo de hipertensión rebote.

Medicamentos antiarrítmicos de clase I (por ejemplo, quinidina, disopiramida; lidocaína, fenitoína; flecainida, propafenona)

Puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular y aumentar el efecto inotrópico negativo.

Antagonistas del calcio del grupo verapamilo y en menor medida, diltiazem

Efecto negativo sobre la contractilidad miocárdica y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes que toman betabloqueadores puede provocar hipotensión arterial grave y bloqueo auriculoventricular.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Aliskiren

En cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o con función renal alterada, aumenta el riesgo de hiperpotasemia, deterioro de la función renal y morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de reacciones adversas como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que afecte al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Publicaciones han informado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño en órganos diana, la terapia combinada con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA. La doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede aplicarse en casos individuales con control cuidadoso de la función renal, nivel de potasio y presión arterial.

Estramustina

Existe riesgo de aumento de reacciones adversas, especialmente el desarrollo de angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), sales de potasio

Riesgo de hiperpotasemia (posiblemente letal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hiperpotasémico aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para administración concomitante con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del nivel de potasio en suero. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver más abajo.

Litio

Se ha informado de un aumento reversible de la concentración de litio en suero y aumento de su toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con litio. Sin embargo, si dicha combinación está justificada, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en suero (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante requiere especial atención

Interacciones relacionadas con bisoprolol y perindopril

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos orales hipoglucemiantes)

Los estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos orales hipoglucemiantes) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en presencia de insuficiencia renal. La administración concomitante de bisoprolol con insulina y medicamentos antidiabéticos orales puede potenciar el efecto hipoglucemiante. La bloqueo de los receptores β-adrenérgicos puede enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

AINE, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día

La administración concomitante del medicamento BIS-ALITER con AINE (como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la ciclooxigenasa COX-2 y AINE no selectivos) puede reducir el efecto antihipertensivo de bisoprolol y perindopril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, y elevación del nivel de potasio en sangre, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico del paciente y considerar el control de la función renal tras el inicio de la terapia combinada y durante el tratamiento posterior.

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores

La administración concomitante con medicamentos antihipertensivos, vasodilatadores (por ejemplo, nitroglicerina, otros nitratos u otros vasodilatadores) o con otros medicamentos que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas) aumenta el riesgo de efecto hipotensor de perindopril y bisoprolol.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos puede provocar una mayor reducción de la presión arterial. La administración concomitante de bisoprolol con anestésicos puede provocar una taquicardia refleja atenuada y aumentar el riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos

Simpatomiméticos β (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina): la administración concomitante con bisoprolol puede reducir el efecto de ambos medicamentos. Simpatomiméticos que activan receptores α- y β-adrenérgicos (por ejemplo, noradrenalina, epinefrina): la combinación con bisoprolol puede revelar efectos vasoconstrictores mediados por receptores α-adrenérgicos de estos medicamentos, lo que provocará aumento de la presión arterial y empeoramiento de la claudicación intermitente. Tales interacciones son más probables con betabloqueadores no selectivos. Los simpatomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Interacciones relacionadas con el bisoprolol

Antagonistas del calcio de tipo dihidropiridínico, como felodipino y amlodipino

La administración concomitante aumenta el riesgo de hipotensión arterial; también aumenta el riesgo de deterioro adicional de la función de bombeo ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Medicamentos antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona)

Puede aumentar el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular.

Medicamentos parasimpatomiméticos

La administración concomitante puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular y el riesgo de bradicardia.

Betabloqueantes de acción local (por ejemplo, gotas oculares para el tratamiento del glaucoma)

La administración concomitante puede potenciar los efectos sistémicos del bisoprolol.

Glucósidos digitálicos

Reducción de la frecuencia cardíaca, aumento del tiempo de conducción auriculoventricular.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Baclofeno

Potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis.

Diuréticos

En pacientes que toman diuréticos, especialmente en caso de alteración del equilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una reducción excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensor se reduce si se suspende el diurético, se aumenta el volumen sanguíneo circulante o se incrementa la ingesta de sal antes del inicio del tratamiento, que debe comenzar con dosis bajas y aumentar progresivamente la dosis de perindopril. En la hipertensión arterial, cuando un diurético previamente prescrito pudo haber causado déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes del inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe comenzar con dosis bajas y aumentar progresivamente la dosis. En la insuficiencia cardíaca congestiva con tratamiento con diurético, el uso de un inhibidor de la ECA debe comenzar con dosis bajas, posiblemente tras reducir la dosis del diurético concomitante. En todos los casos, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)

La administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 a 50 mg al día con dosis bajas de inhibidores de la ECA: si no se siguen las recomendaciones sobre la prescripción de esta combinación, existe riesgo de hiperpotasemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la NYHA y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa. Antes de prescribir esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperpotasemia e insuficiencia renal. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la potasemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

La administración concomitante requiere atención

Interacciones relacionadas con el bisoprolol

Mefloquina

Aumento del riesgo de bradicardia.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto inhibidores de MAO-B)

Potenciación del efecto hipotensor de los betabloqueadores y riesgo de crisis hipertensiva.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Oro

La administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) rara vez puede provocar reacciones similares a las que ocurren con los nitratos (síntomas: enrojecimiento facial (rubor), náuseas, vómitos e hipotensión).

Características de uso.

Todas las precauciones relacionadas con el uso de los componentes individuales del medicamento se aplican al medicamento BIS-ALITER.

Hipotensión arterial

Los inhibidores de la ECA pueden provocar una disminución brusca de la presión arterial. La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión no complicada y más probable en pacientes con hipovolemia, por ejemplo, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta baja en sal, en pacientes sometidos a diálisis, en pacientes con diarrea o vómitos y en pacientes con hipertensión severa dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. La aparición de hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman dosis altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hipotensión arterial sintomática requieren supervisión médica cuidadosa al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Estas precauciones también se aplican a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrar una solución intravenosa de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). La hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento, que generalmente puede reanudarse sin dificultades tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y el aumento de la presión arterial. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con presión arterial normal o baja, el perindopril puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es esperado y generalmente no requiere interrupción del tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender gradualmente el tratamiento con los componentes individuales.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento BIS-ALITER. El tratamiento con betabloqueadores debe continuar. Se debe establecer una supervisión adecuada del paciente hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos donde el edema afecta solo la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico asociado con hinchazón de la laringe puede ser fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica continua hasta la desaparición completa y estable de los síntomas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA tienen un mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). Se han notificado casos raros de edema intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos, no hubo edema angioneurótico previo en la cara y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de edema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico desaparecieron. En el diagnóstico diferencial del dolor abdominal en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, se debe considerar la posibilidad de edema intestinal.

La administración concomitante de inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus): en pacientes que toman inhibidores de mTOR simultáneamente, aumenta el riesgo de edema angioneurótico (especialmente edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de otros inhibidores de la encefalopeptidasa neutral (NEP) (por ejemplo, racecadotril) e inhibidores de la ECA también aumenta el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de NEP (por ejemplo, racecadotril) en pacientes que toman perindopril, se debe realizar una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo. Se debe iniciar con precaución el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Alteraciones de la función hepática

Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollan ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir evaluación y tratamiento médicos adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Características raciales

Los inhibidores de la ECA provocan con más frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a niveles bajos de renina en sangre en estos pacientes.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Se debe considerar la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Hiperkalemia

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo para hiperkalemia incluyen: insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad > 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio o el uso de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, cotrimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona y bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, así como realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles de potasio en suero y la función renal. Si se considera apropiado el uso concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, dicho uso requiere precaución y control frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinaciones con litio

La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinaciones con medicamentos que ahorran potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio

La administración concomitante de perindopril con medicamentos que ahorran potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del SRAA

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo cuidadoso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No se debe administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Combinaciones con antagonistas del calcio, antiarrítmicos de clase I y antihipertensivos de acción central

La administración concomitante de bisoprolol con antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem, con antiarrítmicos de clase I y antihipertensivos de acción central generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Suspensión del tratamiento

Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento con betabloqueadores, especialmente en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca, ya que esto puede provocar un empeoramiento transitorio de la función cardíaca. La dosis debe reducirse gradualmente, utilizando los componentes individuales, preferiblemente durante dos semanas, y si es necesario, iniciar un tratamiento sustitutivo.

Bradicardia

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo disminuye a < 50-55 latidos/min y el paciente presenta síntomas que indican bradicardia, la dosis del medicamento BIS-ALITER debe reducirse utilizando los componentes individuales del medicamento. El bisoprolol debe administrarse en la dosis adecuada.

Bloqueo auriculoventricular de primer grado

Debido al efecto dromotrópico negativo de los betabloqueadores, deben administrarse con precaución a pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis mitral y obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Angina de Prinzmetal

El uso de betabloqueadores puede aumentar la frecuencia y duración de los ataques en pacientes con angina de Prinzmetal. El uso de betabloqueadores selectivos de β1-adrenorreceptores es posible en formas leves de la enfermedad y solo en combinación con vasodilatadores.

Alteraciones de la función renal

En caso de alteración de la función renal, la dosis diaria del medicamento BIS-ALITER debe basarse en la depuración de creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La observación médica habitual de estos pacientes debe incluir el control de los niveles de creatinina y potasio (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión que ocurre al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar un deterioro adicional de la función renal. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda, generalmente reversibles. En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se observó un aumento de la urea en sangre y de la creatinina en suero, que generalmente regresaron a la normalidad tras la suspensión del tratamiento. Esto es más característico en pacientes con insuficiencia renal. La presencia de hipertensión renovascular aumenta el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica cuidadosa, con dosis bajas y titulación cuidadosa. Debido a lo anterior, los diuréticos pueden favorecer la aparición de hipotensión arterial, por lo que deben suspenderse y debe realizarse un monitoreo de la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con BIS-ALITER. En algunos pacientes hipertensos, en quienes no se detectaron enfermedades renovasculares antes del inicio del tratamiento, se observó un aumento leve y temporal de la urea en sangre y de la creatinina en suero, especialmente con la administración concomitante de perindopril y diuréticos. Este estado es más probable en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o perindopril.

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El uso de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse solo de cambios leves en los niveles de creatinina en suero incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Trasplante renal

No existe experiencia con el uso de perindopril tert-butilamina en pacientes con trasplante renal reciente.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo y que toman inhibidores de la ECA simultáneamente, se han observado reacciones anafilactoides. Debe decidirse el uso de otro tipo de membranas de diálisis o de otro grupo de antihipertensivos para estos pacientes.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Se han notificado casos raros de reacciones anafilactoides potencialmente mortales en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la aféresis de LDL con dextrano sulfato. El desarrollo de reacciones anafilactoides puede evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Reacciones anafilactoides durante terapia de desensibilización

En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante terapia de desensibilización (por ejemplo, con preparaciones que contienen veneno de abeja), pueden ocurrir reacciones anafilactoides. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente los inhibidores de la ECA, pero pueden reaparecer si se reinicia el tratamiento sin precaución. Como otros betabloqueadores, el bisoprolol puede aumentar tanto la sensibilidad a alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilactoides. En tales casos, el tratamiento con epinefrina no siempre produce el efecto terapéutico esperado.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Entre pacientes que toman inhibidores de la ECA se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, en varios casos resistentes a antibióticos intensivos. En pacientes a quienes se prescribe perindopril se recomienda control periódico del recuento de leucocitos en sangre, y los pacientes deben saber que deben informar al médico sobre cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre).

Broncoespasmo (asma bronquial, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias)

En el asma bronquial u otras enfermedades obstructivas crónicas pulmonares que puedan provocar síntomas de broncoespasmo, está indicado el tratamiento concomitante con broncodilatadores. En algunos casos, durante el tratamiento con betabloqueadores, los pacientes con asma bronquial pueden requerir dosis más altas de simpaticomiméticos β2 debido al aumento del tono de las vías respiratorias.

Pacientes con diabetes mellitus

Debe usarse con precaución el medicamento BIS-ALITER en pacientes con diabetes mellitus con fluctuaciones significativas del nivel de glucosa en sangre. Los síntomas de hipoglucemia pueden enmascararse durante el tratamiento con betabloqueadores.

Dieta estricta

Debe usarse con precaución el medicamento en pacientes que siguen una dieta estricta.

Enfermedad arterial periférica oclusiva

Con el uso de betabloqueadores es posible una exacerbación de los síntomas, especialmente al inicio del tratamiento.

Anestesia

En pacientes que reciben anestesia general, la bloqueo beta reduce la frecuencia de arritmias e isquemia miocárdica durante la inducción, intubación y período postoperatorio. Se recomienda que el bloqueo beta continúe durante el período perioperatorio. El anestesiólogo debe ser informado sobre el bloqueo beta debido a la posible interacción con otros medicamentos que puede provocar bradiarritmias, supresión de la taquicardia refleja y reducción de la capacidad refleja de compensar la pérdida de sangre. Si se considera necesario suspender el tratamiento con betabloqueadores antes de la cirugía, debe hacerse gradualmente y completarse aproximadamente 48 horas antes de la anestesia. Si se planea una cirugía o se necesita anestesia con agentes que causan hipotensión, el perindopril puede bloquear la formación de angiotensina II tras la liberación compensatoria de renina. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si ya ha ocurrido hipotensión debida a este mecanismo, la corrección puede lograrse mediante el aumento del volumen sanguíneo circulante.

Psoriasis

Se recomienda prescribir betabloqueadores a pacientes con psoriasis o antecedentes de psoriasis solo tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo.

Feocromocitoma

En presencia de feocromocitoma o sospecha de este, el bisoprolol debe administrarse siempre en combinación con bloqueadores α-adrenérgicos.

Tireotoxicosis

El uso de bisoprolol puede enmascarar los síntomas de tireotoxicosis.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Insuficiencia cardíaca

No existe experiencia terapéutica con el tratamiento de insuficiencia cardíaca con bisoprolol en pacientes con las siguientes enfermedades o condiciones: diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), alteraciones graves de la función renal, alteraciones graves de la función hepática, miocardiopatía restrictiva, cardiopatías congénitas, defectos valvulares orgánicos hemodinámicamente significativos, infarto de miocardio en los últimos 3 meses.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso del medicamento BIS-ALITER está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia. El uso del medicamento BIS-ALITER no se recomienda durante la lactancia. Si es necesario el tratamiento, debe considerarse la suspensión de la lactancia.

Fertilidad. No existen datos clínicos sobre el efecto de la combinación bisoprolol/perindopril sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento BIS-ALITER no tiene un efecto directo sobre la capacidad de conducir vehículos o trabajar con maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes, durante el tratamiento con este medicamento pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o al cambiar el tratamiento, así como en combinación con alcohol. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria puede verse afectada.

Vía y dosis de administración.

Dosis

La dosis habitual es de 1 cápsula una vez al día, por la mañana antes de las comidas. El estado del paciente debe estar estabilizado mediante el empleo de dosis equivalentes de bisoprolol y perindopril durante al menos 4 semanas. La combinación fija no está indicada para el tratamiento inicial.

A los pacientes cuyo estado esté estabilizado con 2,5 mg de bisoprolol y 2,5 mg de perindopril se les recomienda emplear otro medicamento en la dosis adecuada.

A los pacientes cuyo estado esté estabilizado con 2,5 mg de bisoprolol y 5 mg de perindopril se les recomienda emplear otro medicamento en la dosis adecuada.

Si es necesario modificar la dosis, se debe realizar un ajuste individual de la dosis de cada uno de los componentes del medicamento.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

El medicamento BIS-ALITER en la dosificación de 5 mg / 4 mg no es adecuado para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). Para estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada uno de los componentes. Para pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30–60 ml/min) la dosis recomendada de perindopril es de 2,5 mg al día (emplear otro medicamento en la dosis adecuada). El medicamento BIS-ALITER en la dosificación de 5 mg / 4 mg puede administrarse a pacientes con depuración de creatinina ≥ 60 ml/min.

Para pacientes con depuración de creatinina ≥ 60 ml/min, la dosis diaria recomendada es de 2,5 mg de bisoprolol y 4 mg de perindopril (emplear otro medicamento en la dosis adecuada). El medicamento BIS-ALITER en la dosificación de 5 mg / 8 mg no es adecuado para su uso en pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min (insuficiencia renal moderada y grave). Para estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada uno de los componentes.

El medicamento BIS-ALITER en la dosificación de 10 mg / 8 mg no es adecuado para su uso en pacientes con insuficiencia renal. Para estos pacientes se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada uno de los componentes.

Alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»)

Los pacientes con alteración de la función hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento BIS-ALITER.

Pacientes de edad avanzada

La administración del medicamento BIS-ALITER es posible considerando la función renal.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento BIS-ALITER en niños (menores de 18 años). No existen datos disponibles. Por lo tanto, está contraindicado su uso en niños (menores de 18 años).

Sobredosis.

No existen datos sobre la sobredosis de la combinación bisoprolol/perindopril.

Bisoprolol

Síntomas

Generalmente, las manifestaciones más frecuentes de la sobredosis con betabloqueantes son bradicardia, hipotensión arterial, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca aguda e hipoglucemia. Hasta la fecha se han descrito varios casos de sobredosis con bisoprolol (dosis máxima: 2000 mg) en pacientes con hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica cardiaca, que desarrollaron bradicardia y/o hipotensión; todos los pacientes se recuperaron. Existe una amplia variabilidad en la sensibilidad individual a una dosis única elevada de bisoprolol; los pacientes con insuficiencia cardíaca probablemente sean especialmente sensibles.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe suspender el tratamiento con bisoprolol y se debe instaurar terapia de soporte y sintomática. Algunos datos indican que el bisoprolol es difícilmente dializable. Debido a los efectos farmacológicos esperados y a las recomendaciones para otros betabloqueantes, se deben considerar las siguientes medidas generales, que son clínicamente razonables.

Bradicardia: administrar atropina por vía intravenosa. Si la respuesta al fármaco es insuficiente, administrar cuidadosamente isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas positivas. En algunos casos puede ser necesario el uso de un marcapasos transitorio por vía transvenosa.

Hipotensión arterial: administración intravenosa de líquidos y fármacos vasoconstrictores. La administración intravenosa de glucagón puede ser útil.

Bloqueo auriculoventricular (grado II o III): se debe controlar cuidadosamente al paciente e infundir isoproterenol o aplicar un marcapasos transitorio por vía transvenosa.

Empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca: administrar diuréticos, fármacos inotrópicos o vasodilatadores por vía intravenosa.

Broncoespasmo: realizar terapia broncodilatadora, por ejemplo, administrar isoproterenol, simpaticomiméticos β2 y/o aminofilina.

Hipoglucemia: administrar glucosa por vía intravenosa.

Perindopril

Síntomas

La información sobre la sobredosis con perindopril es limitada. Los síntomas de sobredosis con inhibidores de la ECA incluyen hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). Si aparece hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal con las piernas elevadas. Si es posible, se debe considerar la conveniencia de una infusión con angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia persistente a pesar del tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe realizar un monitoreo de los parámetros vitales fundamentales, así como de las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso de bisoprolol son: cefalea, mareo, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, hipotensión, sensación de frío en las extremidades, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, astenia y fatiga.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos con perindopril son: cefalea, mareo, vértigo, parestesias, trastornos visuales, tinnitus, hipotensión arterial, tos, disnea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, erupción cutánea, prurito, calambres musculares y astenia.

Durante estudios clínicos y/o observaciones poscomercialización con bisoprolol o perindopril administrados por separado, se han notificado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por órganos y sistemas según MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria] y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones: rinitis (rara — bisoprolol, muy rara — perindopril).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* — perindopril), agranulocitosis (muy rara — perindopril), pancitopenia (muy rara — perindopril), leucopenia (muy rara — perindopril), neutropenia (muy rara — perindopril), trombocitopenia (muy rara — perindopril), anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (muy rara — perindopril).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipoglucemia (poco frecuente* — perindopril), hiperkalemia, reversible al suspender el principio activo (poco frecuente* — perindopril), hiponatremia (poco frecuente* — perindopril).

Trastornos del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (raro — perindopril).

Trastornos psiquiátricos: alteraciones del estado de ánimo (poco frecuentes — perindopril), trastornos del sueño (poco frecuentes — bisoprolol, perindopril), depresión (poco frecuente — bisoprolol, poco frecuente* — perindopril), pesadillas, alucinaciones (raras — bisoprolol), confusión (muy rara — perindopril).

Trastornos del sistema nervioso: cefalea** (frecuente — bisoprolol, perindopril), mareo** (frecuente — bisoprolol, perindopril), vértigo (frecuente — perindopril), alteración del gusto (disgeusia) (frecuente — perindopril), parestesia (frecuente — perindopril), somnolencia (poco frecuente* — perindopril), síncope (raro — bisoprolol, poco frecuente* — perindopril).

Trastornos oculares: trastornos visuales (frecuentes — perindopril), disminución de la secreción lagrimal (debe tenerse en cuenta en usuarios de lentes de contacto) (rara — bisoprolol), conjuntivitis (muy rara — bisoprolol).

Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus (frecuente — perindopril), trastornos auditivos (raros — bisoprolol).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (poco frecuentes* — perindopril), taquicardia (poco frecuentes* — perindopril), bradicardia (muy frecuente — bisoprolol), empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (frecuente — bisoprolol), alteraciones de la conducción auriculoventricular (poco frecuentes — bisoprolol), arritmia (muy rara — perindopril), angina de pecho (muy rara — perindopril), infarto de miocardio, que puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (muy rara — perindopril).

Trastornos vasculares: hipotensión arterial y síntomas relacionados (frecuentes — bisoprolol, perindopril), sensación de frío u hormigueo en las extremidades (frecuente — bisoprolol), hipotensión ortostática (poco frecuente — bisoprolol), vasculitis (poco frecuente* — perindopril), sofocos (raros* — perindopril), accidente cerebrovascular, posiblemente como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (muy raro — perindopril), síndrome de Raynaud (frecuencia desconocida — perindopril).

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: tos (frecuente — perindopril), disnea (frecuente — perindopril), broncoespasmo (poco frecuente — bisoprolol, perindopril), neumonía eosinofílica (muy rara — perindopril).

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente — bisoprolol, perindopril), estreñimiento (frecuente — bisoprolol, perindopril), diarrea (frecuente — bisoprolol, perindopril), náuseas (frecuentes — bisoprolol, perindopril), vómitos (frecuentes — bisoprolol, perindopril), dispepsia (frecuente — perindopril), sequedad bucal (poco frecuente — perindopril), pancreatitis (muy rara — perindopril).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis citolítica o colestásica (rara — bisoprolol, muy rara — perindopril).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea (frecuente — perindopril), prurito (frecuente — perindopril), angioedema facial, de extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe (poco frecuente — perindopril), urticaria (poco frecuente — perindopril), reacciones de fotosensibilidad (poco frecuentes* — perindopril), pénfigoide (poco frecuente* — perindopril), hiperhidrosis (poco frecuente — perindopril), reacciones de hipersensibilidad (prurito, enrojecimiento, erupción) (raras — bisoprolol), empeoramiento de los síntomas de psoriasis (raras* — perindopril), eritema multiforme (muy raro — bisoprolol), alopecia (muy rara — bisoprolol), los betabloqueantes pueden provocar o agravar la psoriasis y desencadenar erupciones psoriásicas (muy raro — bisoprolol).

Trastornos del sistema musculoesquelético: calambres musculares (poco frecuentes — bisoprolol, frecuentes — perindopril), debilidad muscular (poco frecuente — bisoprolol), artralgia (poco frecuente* — bisoprolol), mialgia (poco frecuente* — perindopril).

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal (poco frecuente — perindopril), insuficiencia renal aguda (rara — perindopril), anuria/oliguria (raras* — perindopril).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente — perindopril), alteraciones de la potencia (raras — bisoprolol).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia (frecuente — bisoprolol, perindopril), fatiga (frecuente — bisoprolol), dolor torácico (poco frecuente* — perindopril), malestar general (poco frecuente* — perindopril), edema periférico (poco frecuente* — perindopril), hipertermia (poco frecuente* — perindopril).

Exámenes complementarios: aumento de la urea en sangre (poco frecuente* — perindopril), aumento de la creatinina en sangre (poco frecuente* — perindopril), aumento de las enzimas hepáticas (raro — bisoprolol, perindopril), aumento de la bilirrubina en sangre (raro — perindopril), aumento de los triglicéridos (raro — bisoprolol), disminución de hemoglobina y hematocrito (muy raro — perindopril).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones relacionadas con la administración: caídas (poco frecuentes* — perindopril).

*La frecuencia de las reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas se calculó con datos de estudios clínicos.

**Los síntomas indicados se observan especialmente al inicio del tratamiento. En general, son leves y suelen desaparecer en 1–2 semanas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster, 3 blísteres por envase de cartón.

O bien 30 cápsulas por frasco, 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKIM» S.L. (unidad de producción).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.