ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БИОФЕРОН (BIOFERON)

Состав:

действующее вещество: interferon alfa-2b;

1 флакон содержит интерферона альфа-2b рекомбинантного человеческого 3 млн МЕ или 5 млн МЕ;

вспомогательные вещества: глицин, альбумин человека, натрия фосфат однозамещённый безводный, натрия фосфат двузамещённый двенадцативодный.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета, однородный и компактный.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунностимуляторы. Интерфероны. Интерферон альфа-2b.

Код АТХ L03A B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b относится к группе эндогенных низкомолекулярных белков, обладающих противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Активный ингредиент препарата Биоферон — рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b — представляет собой высокоочищенный белок, состоящий из 165 аминокислот с молекулярной массой 19000 дальтон. Препарат получают из клона E. coli путем плазмидной гибридизации с геном человеческих лейкоцитов, кодирующим синтез интерферона.

Противовирусное действие препарата обусловлено взаимодействием с конкретными мембранными рецепторами, индукцией синтеза иРНК и, в конечном итоге, синтезом белков, препятствующих нормальному размножению вируса или его высвобождению. Иммуномодулирующая активность препарата связана со стимуляцией фагоцитоза, что способствует образованию антител и лимфокинов. Препарат также оказывает антипролиферативное действие на клетки злокачественных новообразований.

Фармакокинетика.

Поступление в организм: при введении непосредственно в патологическую зону концентрация интерферона в плазме крови, как правило, ниже уровня обнаружения, хотя при таком способе введения иногда наблюдаются системные эффекты. При внутримышечном и подкожном введении в системный кровоток поступает более 80 % введенного количества препарата.

Биотрансформация: полное превращение происходит в почках. Интерферон альфа фильтруется в клубочках и подвергается быстрому протеолитическому расщеплению при реабсорбции в канальцах.

Период полувыведения составляет: 2–3 часа при внутримышечном или подкожном введении. При ежедневном внутримышечном введении возможна кумуляция.

Время достижения максимальной концентрации — 3–12 часов при однократном внутримышечном или подкожном введении.

Выведение происходит в основном почками; метаболиты практически полностью подвергаются обратному всасыванию в почечных канальцах. Лишь незначительное количество введенного интерферона альфа остается в системном кровотоке в неизмененном виде.

Клинические характеристики.

Показания.

Хронический гепатит В

Лечение взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 года с хроническим гепатитом В, связанного с наличием репликации вируса гепатита В (наличие ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антигена вируса гепатита В (HBeAg), повышенного уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтверждённого активного воспаления печени и/или фиброза).

Хронический гепатит С

У взрослых: компенсированная форма хронического гепатита С у пациентов с повышенной активностью сывороточных трансаминаз и при наличии в сыворотке крови РНК вируса гепатита С (HCV) или антител к HCV.

Обычно для лечения хронического гепатита С пациентам с компенсированными заболеваниями, ранее не получавшим препараты интерферона альфа, Биоферон следует применять в комбинации с рибавирином.

У детей: Биоферон в комбинации с рибавирином показан для лечения детей в возрасте от 3 лет с хроническим гепатитом С при условии, что поражение печени имеет компенсированный характер, ранее такой терапии не проводили, а в сыворотке крови выявляется РНК HCV. Решение о применении такой терапии следует принимать индивидуально, учитывая признаки прогрессирования заболевания, проявляющиеся в виде воспаления печени и фиброза, а также с учётом прогностических факторов ответа на терапию, генотипа HCV и показателя вирусной нагрузки.

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз у пациентов в возрасте от 18 лет, которым была проведена или не проведена спленэктомия.

Хронический миелоидный лейкоз

Монотерапия: хронический миелоидный лейкоз у взрослых пациентов при наличии филадельфийской хромосомы или транслокации bcr/abl.

Комбинированная терапия: применение Биоферона в комбинации с цитарабином (Ara-C) в течение первых 12 месяцев приводит к достоверному увеличению частоты значимых цитогенетических ответов и существенно увеличивает трёхлетнюю выживаемость пациентов по сравнению с таковой при монотерапии интерфероном альфа-2b.

Множественная миелома

Как средство поддерживающей терапии у пациентов с множественной миеломой после достижения объективной ремиссии (снижение содержания миеломного белка более чем на 50 %) в результате проведения индукционной химиотерапии.

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома у пациентов в возрасте от 18 лет при высокой опухолевой нагрузке, как адъювантное средство в комбинированной индукционной химиотерапии (например, по схеме CHOP).

Под высокой опухолевой нагрузкой понимают наличие у пациента хотя бы одного из следующих признаков: массивное опухолевое образование (более 7 см); вовлечение в опухолевый процесс как минимум трёх узлов (каждый более 3 см); наличие системной симптоматики (снижение массы тела более чем на 10 %, высокая температура выше 38 °C в течение более 8 дней, избыточное ночное потоотделение); спленомегалия (нижняя граница селезёнки ниже пупка); компрессия жизненно важных органов; вовлечение в процесс орбитальной или эпидуральной области; наличие серозного выпота; лейкемизация процесса.

Карциноидные опухоли

Карциноидные опухоли с метастазами в лимфатические узлы или печень и «карциноидный синдром».

Злокачественная меланома

Злокачественная меланома у пациентов в возрасте от 18 лет при наличии высокой степени риска системного рецидива (в течение 56 дней после операции), то есть при первичном или рецидивирующем вовлечении в процесс лимфатических узлов, как средство адъювантной терапии при хирургическом лечении.

Остроконечные кондиломы

Остроконечные кондиломы, поражающие наружную поверхность половых органов и перианальную область, у пациентов в возрасте от 18 лет.

Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом

Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом, у пациентов в возрасте от 18 лет. Вероятность ответа на терапию Биофероном повышается при отсутствии у пациентов системных симптомов, при ограниченной лимфаденопатии и относительно сохранных иммунной системе, с учётом суммарного количества CD4-клеток.

Противопоказания.

Индивидуальная чувствительность к препарату или его ингредиентам, указанным в разделе «Состав»;
заболевания сердца в анамнезе, такие как неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, тяжёлые аритмии;
серьёзные нарушения функции почек или печени, включая те, которые вызваны метастазами опухолей;
эпилепсия и/или нарушения функции центральной нервной системы (ЦНС), см. раздел «Особенности применения»;
хронический гепатит с декомпенсированным циррозом печени;
хронический гепатит у пациентов, получающих или недавно получавших иммунодепрессанты (за исключением кратковременного курса кортикостероидов);
аутоиммунный гепатит или аутоиммунные заболевания в анамнезе, препарат противопоказан реципиентам трансплантированных органов, получающим иммунодепрессанты;
заболевания щитовидной железы, за исключением случаев, когда их функция контролируется общепринятыми средствами;
комбинация Биоферона с телбивудином;
тяжёлые психические заболевания в анамнезе, особенно тяжёлая депрессия, суицидальные мысли и попытки.

Комбинированную терапию интерфероном альфа-2b/рибавирином не следует применять:

при уровне креатинина ниже 50 мл/мин;
беременным женщинам или мужчинам, партнёрши которых беременны, — при наличии аутоиммунного гепатита.

Следует учитывать информацию по безопасности рибавирина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При терапии Биофероном следует с осторожностью назначать наркотические, снотворные или седативные средства. Взаимодействие между Биофероном и другими лекарственными средствами окончательно не оценено. Также следует с осторожностью применять Биоферон в комбинации с миелодепрессантами.

Интерфероны могут влиять на процессы окислительного метаболизма, что следует учитывать при одновременном применении Биоферона с препаратами, которые метаболизируются в организме таким путём (например, производные ксантина — теофиллин и аминофиллин). При необходимости такой одновременной терапии с ксантинами необходимо отслеживать содержание теофиллина в крови, чтобы можно было при необходимости скорректировать его дозу.

У пациентов, получавших интерферон альфа, редко наблюдались лёгочные инфильтраты, пневмонит и пневмония, иногда со смертельным исходом. Этиология неизвестна, однако негативные последствия чаще наблюдались у пациентов, одновременно с интерфероном альфа получавших Шо-сайко-то (sho-saiko-to) — китайский препарат на растительной основе. Введение Биоферона с другими химиотерапевтическими средствами может увеличить риск токсичности. Следует учитывать информацию по безопасности рибавирина, если Биоферон применяют в комбинации с рибавирином. Клинические испытания, изучающие комбинацию телбивудина с пегилированным интерфероном альфа-2а, указывают на то, что эта комбинация ассоциируется с более высоким риском развития периферической нейропатии. Механизм возникновения неизвестен. Кроме того, поскольку безопасность и эффективность такой комбинации для лечения хронического гепатита В не установлены, применение Биоферона в сочетании с телбивудином противопоказано.

Дополнительная информация о совместном применении интерферона альфа-2b и рибавирина содержится в инструкции по применению рибавирина.

Особенности применения.

Интерферон альфа-2b может вызывать или усиливать нейропсихиатрические, аутоиммунные, ишемические и инфекционные заболевания, которые в некоторых случаях могут угрожать жизни пациента. Поэтому во время терапии интерфероном необходим тщательный клинический и лабораторный контроль за пациентом. При тяжелых состояниях или прогрессировании симптоматики применение препарата следует прекратить. Во многих случаях, хотя и не всегда, после прекращения применения препарата симптомы исчезают.

Применение интерферона альфа-2b может приводить к угнетению кроветворения в костном мозге и тяжелой цитопении, крайне редко возможен развитие апластической анемии, поэтому до начала и в процессе терапии рекомендуется проводить анализ содержания форменных элементов крови. Применение препарата следует прекратить при содержании нейтрофилов ниже 0,5 × 10⁹/л или при содержании тромбоцитов ниже 25 × 10⁹/л.

Побочные явления со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При применении интерферона альфа-2b возможны серьезные осложнения со стороны центральной нервной системы, развитие депрессивных и суицидальных состояний. Эти явления могут сохраняться после прекращения терапии, преимущественно в течение 6-месячного периода наблюдения. У детей, получавших интерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином, такие осложнения были более частыми, чем у взрослых (в том числе в течение 6-месячного периода после завершения терапии). Как и у взрослых пациентов, у детей наблюдались другие психические побочные явления (депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость), а также другие реакции со стороны центральной нервной системы, включая агрессивное поведение (часто направленное против других людей), биполярные расстройства, манию, спутанность сознания и изменение психического статуса. Необходим тщательный контроль за больными с целью своевременного выявления таких побочных явлений. При появлении таких явлений следует оценить их опасность и необходимость соответствующей терапии. При ухудшении психической симптоматики или выявлении суицидальных явлений применение препарата следует прекратить и назначить соответствующее психиатрическое лечение.

Применение препарата психически больным или с психическими нарушениями в анамнезе

Если лечение интерфероном альфа-2b считается необходимым для взрослых пациентов с психическими заболеваниями или с их наличием в анамнезе, за такими пациентами следует внимательно наблюдать для выявления любых симптомов психических расстройств. Если такие симптомы появляются, врач должен учитывать их потенциальную серьезность и рассмотреть необходимость адекватного лечения (см. раздел «Противопоказания»). Применение интерферона альфа-2b противопоказано детям с серьезными психическими заболеваниями или их наличием в анамнезе.

Пациенты с зависимостью от наркотических веществ

Во время лечения интерфероном альфа у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, злоупотребляющих алкоголем, каннабисом и т.д., повышается риск развития психических расстройств или ухудшения уже существующих состояний. Если пациенту с такими характеристиками требуется лечение интерфероном альфа-2b, следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая обращение к специалисту по психическому здоровью или наркологу — для оценки состояния пациента, его лечения и дальнейшего мониторинга. За пациентом необходимо строго наблюдать как во время, так и после завершения лечения.

Применение препарата больным с хроническим гепатитом С и В

Интерферон альфа-2b не следует применять при декомпенсированных заболеваниях печени, при аутоиммунном гепатите или аутоиммунных заболеваниях в анамнезе. Препарат не следует применять больным, получающим иммуносупрессивную терапию после проведенной трансплантации. Имеются данные, что применение интерферона альфа-2b может ухудшить течение заболеваний печени, вызвать желтуху, печеночную энцефалопатию, печеночную недостаточность и иметь летальный исход. При появлении признаков печеночной недостаточности применение препарата следует прекратить.

У больных хроническим гепатитом В с нарушениями синтетических процессов в печени повышен риск развития клинически декомпенсированных состояний. У таких пациентов необходимо следить за повышением активности сывороточной АЛТ, а также контролировать протромбиновое время, содержание щелочной фосфатазы, альбумина и билирубина. При назначении таким больным интерферона необходимо взвесить возможный риск и сравнить его с потенциальным положительным эффектом для каждого больного. Одновременная терапия интерфероном альфа-2b с рибавирином противопоказана при серьезных нарушениях функции почек из-за возможного развития гемолитической анемии, а при умеренно выраженных нарушениях необходим тщательный контроль за больными.

Дети: рост и развитие (хронический гепатит С)

В ходе курса лечения интерфероном (стандартным и пегилированным)/комбинированной с рибавирином терапией продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет обычными явлениями были потеря массы тела и задержка роста. Данные относительно более длительного лечения детей, проходивших курс комбинированной терапии стандартным интерфероном/рибавирином, также свидетельствуют о существенных задержках роста (снижение процентиля роста на > 15 процентилей по сравнению с исходными показателями) у 21 % детей, несмотря на отсутствие лечения более 5 лет.

Информация об окончательном росте 14 взрослых из этих детей через 10–12 лет после окончания лечения интерфероном альфа 2b указала на то, что у 12 из них все еще наблюдался дефицит роста по сравнению с процентилями < 15.

Индивидуальная оценка соотношения пользы/риска у детей

Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу от лечения по сравнению с полученными в ходе клинических исследований данными о безопасности применения детям.

Риск снижения окончательного роста во взрослом возрасте следует оценивать с учетом особенностей заболевания ребенка и прогноза ответа на лечение:

Следует учитывать, что комбинированная терапия вызывает угнетение роста, а обратимость этого процесса является сомнительной.
Степень риска следует оценивать с учетом симптомов прогрессирования заболевания (особенно фиброза), сопутствующих болезней, которые могут негативно влиять на течение заболевания (например, ВИЧ-инфекция), а также прогностических факторов ответа (генотип и вирусная нагрузка).

Как только это становится возможным, с целью уменьшения риска угнетения роста ребенку после пубертатного скачка роста следует пройти курс лечения. Нет данных о долгосрочных эффектах в отношении полового созревания.

Реакции гиперчувствительности

Острые проявления реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) при применении интерферона альфа-2b встречаются редко. При появлении таких реакций необходимо немедленно прекратить терапию и принять необходимые медицинские меры. Преходящая сыпь не является основанием для прекращения терапии.

При развитии нарушений функции печени в процессе лечения препаратом Биоферон необходимо наблюдать за состоянием пациента и прекратить применение препарата при прогрессировании симптомов.

Изменения функции печени

В некоторых случаях при применении интерферона альфа-2b отмечаются проявления гепатотоксичности.

За любым пациентом, у которого во время лечения препаратом Биоферон развивается нарушение функции печени, необходимо тщательно наблюдать, а лечение следует прекратить, если признаки и симптомы сохраняются или прогрессируют. Биоферон увеличивает риск декомпенсации печени и летального исхода у пациентов с циррозом печени. Тем пациентам с хроническим гепатитом, у которых установлено удлиненное протромбиновое время или нарушение других показателей свертывания крови, следует прекратить лечение препаратом Биоферон. У пациентов, получавших интерферон альфа, наблюдались летальные случаи в результате гепатотоксичности. Побочные реакции средней и тяжелой степени могут потребовать изменения схемы дозирования пациента. В некоторых случаях может потребоваться прекращение лечения Биофероном. Хотя о таких случаях чаще сообщали относительно пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, они также наблюдались у пациентов с раком, получавших интерферон альфа.

Пирексия

Повышение температуры может быть связано с гриппоподобным синдромом, однако при этом необходимо исключить другие возможные причины лихорадки, если жар сохраняется.

Пациенты с псориазом и саркоидозом

Поскольку применение интерферона альфа-2b может ухудшить течение предсуществующих псориаза и саркоидоза у пациента, назначение таким больным Биоферона рекомендуется только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск.

Пациенты с наличием сердечных расстройств

Биоферон следует назначать с осторожностью при наличии сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Необходим постоянный контроль за взрослыми пациентами с анамнестическими или клиническими данными о застойной сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, аритмии (см. раздел «Противопоказания»). При применении интерферона альфа-2b возможны явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая гипотензию, аритмию или тахикардию (более 150 ударов/мин). Редко сообщали о кардиомиопатии, инфаркте миокарда. В некоторых случаях эти явления возникают у больных и при отсутствии сердечно-сосудистых патологий в анамнезе. Известны случаи кардиомиопатии при лечении СПИД-ассоциированной саркомы Капоши у больных, получавших рекомбинантный интерферон альфа-2b. В течение 2 дней после введения интерферона альфа-2b возможен развитие гипотензии, что может потребовать соответствующей поддерживающей терапии, включая инфузионную терапию для поддержания объема крови. Редко отмечают случаи наджелудочковой аритмии, вероятнее связанной с предсуществующей патологией и предыдущим применением кардиотоксических агентов. При развитии этих явлений может потребоваться коррекция дозы или применение специфической терапии, или прекращение терапии.

Гипотензия

Во время лечения препаратом Биоферон может возникнуть гипотензия, которая может потребовать поддерживающего лечения, включая инфузионную терапию для поддержания внутрисосудистого объема.

Необходимость в надлежащей гидратации

У некоторых пациентов, получавших интерферон альфа 2b, наблюдалась гипотензия вследствие обезвоживания. Необходимо поддерживать надлежащую гидратацию. При гипотонии необходима инфузионная терапия.

Пациенты с тяжелыми заболеваниями

Биоферон следует назначать с осторожностью больным с тяжелыми заболеваниями, такими как заболевания легких в анамнезе (например, с хроническими обструктивными заболеваниями легких), а также сахарный диабет с риском развития кетоацидоза. Следует проявлять осторожность при назначении интерферона альфа-2b больным с нарушениями свертывания крови (тромбофлебит, эмболия легких) и при выраженных миелодепрессивных состояниях.

Легочные патологии

Редко применение интерферона альфа-2b сопровождается появлением инфильтратов в легких, развитием пневмонита и пневмонии, иногда с летальным исходом. Причины таких осложнений остаются неясными. Однако указанные проявления наблюдались чаще у пациентов с хроническим гепатитом С, онкологическими заболеваниями и у больных, принимавших Шо-сайко-то (sho-saiko-to) (китайский препарат на растительной основе) одновременно с интерфероном альфа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При появлении кашля, нарушений дыхания, повышения температуры или любых других симптомов нарушения дыхания больным необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки. За больными, у которых выявлены инфильтраты в легких или другие нарушения функции легких, необходимо установить тщательный контроль. При необходимости интерферон альфа-2b отменить.

Быстрое прекращение введения интерферона альфа и лечение кортикостероидами, вероятно, приводило к быстрому устранению побочных явлений в легких.

Аутоантитела и аутоиммунные изменения

При лечении интерфероном альфа-2b возможен развитие аутоиммунных состояний. Пациенты, склонные к развитию аутоиммунных изменений, могут иметь высокий риск; однако в этих случаях не сообщалось о снижении биологической активности интерферона. В таких случаях необходим тщательный контроль за больными и оценка соотношения риск/польза относительно продолжения лечения интерфероном.

Сообщалось о случаях синдрома Фогта – Коянаги – Харада (ФКХ) (Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)) среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа. Этот синдром является гранулематозным воспалительным расстройством, поражающим глаза, органы слуха, мозговые оболочки и кожу. При подозрении на ФКХ необходимо прекратить противовирусное лечение и оценить необходимость терапии кортикостероидами.

Нарушения углеводного обмена

Редко у пациентов, получавших инъекцию рекомбинантного интерферона альфа 2b, наблюдался сахарный диабет и гипергликемия. Пациентам с симптомами необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и проводить соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция противодиабетической диеты.

Гипертриглицеридемия

У пациентов, получавших интерферон, наблюдался высокий уровень триглицеридов, что необходимо лечить в клинических условиях. В некоторых случаях при применении интерферонов возможно повышение содержания триглицеридов, что, в свою очередь, может привести к панкреатиту. При длительном сохранении показателя триглицеридов на уровне > 1000 мг/дл и наличии симптомов панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота) применение Биоферона следует прекратить.

Заболевания щитовидной железы

Редко при применении интерферона альфа-2b возможен развитие аномалий щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз), при этом механизм такого явления остается неизвестным. При наличии нарушений функции щитовидной железы, которые не удается контролировать с помощью препаратов, назначение Биоферона не показано. Перед назначением препарата необходимо проверить содержание ТТГ в крови. При появлении дисфункций щитовидной железы в процессе терапии необходимо провести соответствующие исследования и назначить лечение. Если функцию щитовидной железы нормализовать не удается, применение препарата следует прекратить. При этом в некоторых случаях такие нарушения функций щитовидной железы не проходят при отмене Биоферона.

Миелосупрессия

Лечение интерфероном альфа 2b вызывает миелосупрессию, что приводит к тяжелой цитопении, включая менее частые случаи возникновения апластической анемии. Перед началом лечения рекомендуется проводить полный анализ крови и регулярный контроль во время лечения. Лечение препаратом Биоферон необходимо прекратить пациентам с понижением количества нейтрофилов (< 0,5 × 10⁹/л) или тромбоцитов (< 25 × 10⁹/л).

Расстройства зрения

Лечение интерфероном альфа 2b или другим интерфероном альфа может приводить к появлению или усилению таких явлений, как ухудшение или потеря зрения, ретинопатия, включая макулярный отек, тромбоз вен или артерий сетчатки, кровоизлияния в сетчатку, появление «ватяных пятен» на сетчатке, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва. Перед назначением интерферона альфа-2b необходимо проведение офтальмологического исследования. При наличии патологии (например, диабетической или гипертонической ретинопатии) необходимо проведение периодических офтальмологических исследований в процессе терапии, а при развитии офтальмологической симптоматики или ухудшении предыдущих состояний применение препарата следует прекратить.

Нарушения сознания и энцефалопатия

У некоторых пациентов наблюдалась психическая скованность, значительная спутанность сознания и кома, включая случаи энцефалопатии, особенно у пациентов пожилого возраста, получавших высокие дозы. В целом эти явления обратимы, хотя в некоторых случаях для восстановления может потребоваться до трех недель. Крайне редко применение интерферона альфа-2b может сопровождаться судорожными припадками.

Отторжение трансплантированных почек и печени

Предварительные данные показывают, что терапия интерфероном альфа может быть связана с увеличением частоты отторжения трансплантата почки. Также сообщалось об отторжении трансплантированной печени.

Хронический гепатит С.

Лечение в комбинации с рибавирином.

Для того чтобы определить, нужна ли подтверждающая биопсия печени, перед началом лечения интерфероном альфа и рибавирином необходимо согласование с действующими протоколами лечения. Некоторые пациенты с генотипами 2 и 3 могут начать лечение без гистологического подтверждения.

Монотерапия.

У взрослых, получавших интерферон альфа-2b, были выявлены редкие случаи развития изменений щитовидной железы, такие как гипотиреоз и гипертиреоз. В клинических исследованиях по интерферону альфа-2b у 2,8 % пациентов развивались нарушения работы щитовидной железы (см. «Заболевания щитовидной железы» раздела «Особенности применения»).

Дополнительное наблюдение за щитовидной железой, особенно у детей

Приблизительно у 12 % детей, получавших комбинацию интерферона альфа 2b и рибавирина, наблюдался повышенный уровень ТТГ. Еще у 4 % продемонстрировано временное снижение до нормальных уровней. Перед началом лечения Биофероном необходимо оценить и при необходимости лечить уровень ТТГ, а также любые изменения щитовидной железы. Лечение можно начать, если уровень ТТГ можно поддерживать в пределах нормы с помощью лекарств. Педиатрических пациентов необходимо обследовать каждые 3 месяца в случае выявления признаков дисфункции щитовидной железы.

Пациенты с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита С/вирусом гепатита В ( ВГС/ВГВ)

На фоне применения интерферона альфа сообщалось о случаях реактивации гепатита В (некоторые — с тяжелыми последствиями) у пациентов, коинфицированных вирусом ВГС и ВГВ. Частота указанного явления реактивации, вероятно, низкая. Перед началом лечения гепатита С с помощью Биоферона все пациенты должны пройти скрининг на наличие гепатита В. Следует прекратить лечение пациентов, у которых появляются признаки или симптомы печеночной недостаточности. Пациенты с хроническим гепатитом В с признаками снижения функций печени могут демонстрировать высокий риск клинической декомпенсации в случае повышения уровня аминотрансферазы во время лечения Биофероном. За состоянием этих пациентов, если значения АЛТ во время лечения Биофероном повышаются вследствие хронического гепатита В, следует проводить тщательное наблюдение, включая строгий мониторинг клинических симптомов и анализов функции печени на уровень АЛТ, протромбинового времени, щелочной фосфатазы, альбумина и билирубина. Перед указанным лечением Биофероном у этих пациентов необходимо оценить потенциальные риски по отношению к ожидаемой пользе от лечения. Комбинированное лечение Биофероном с рибавирином ассоциировалось с гемолитической анемией. Комбинированное лечение Биофероном с рибавирином не рекомендуется пациентам с серьезными поражениями почек, и его следует с осторожностью назначать пациентам с умеренным поражением почек.

Применение препарата для больных СПИДом

У больных, коинфицированных ВИЧ и гепатитом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск развития молочной кислоты. Поэтому назначать им дополнительно интерферон альфа-2b с рибавирином следует с осторожностью (следует учитывать информацию о безопасности рибавирина). У коинфицированных пациентов с циррозом печени, получающих АРТ, высокий риск развития печеночной недостаточности и летального исхода. Одновременное применение интерферона альфа-2b и зидовудина может проявлять синергический эффект в отношении развития нейтропении. При назначении Биоферона рекомендуется тщательно следить за формулой крови у больных с миелосупрессией и у больных, получающих миелодепрессанты.

Сопутствующая химиотерапия

Применение интерферона альфа-2b с химиотерапевтическими препаратами (например, Ara-C, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) может приводить к увеличению суммарной токсичности, до тяжелых и даже летальных случаев. При этом усиливаются такие серьезные побочные явления, угрожающие жизни или приводящие к летальным исходам, как воспаление слизистой оболочки, диарея, нейтропения, почечная недостаточность, нарушение электролитного баланса. При одновременной терапии необходимо скорректировать дозу Биоферона и сопутствующих химиопрепаратов в связи с риском увеличения токсичности. При применении интерферона альфа-2b с гидроксисечовиной может увеличиться частота и серьезность васкулита кожи.

Заболевания зубов и пародонта

Имеются данные, что у больных, получающих одновременную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечаются стоматологические и пародонтологические заболевания, что может приводить к потере зубов. Сухость во рту, возникающая при длительном применении Биоферона и рибавирина, негативно влияет на состояние зубов и слизистой оболочки полости рта. Рекомендуется тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно обследоваться у стоматолога. В некоторых случаях как побочное явление при лечении интерфероном с рибавирином возникает рвота. В случае эпизодов рвоты необходимо тщательно полоскать полость рта.

Гриппоподобные реакции и другие системные эффекты

Эти побочные явления возникают наиболее часто (у 90 % пациентов), как правило, во время применения первых доз. Пирексия обычно связана с гриппоподобным синдромом; однако если лихорадка сохраняется, следует исключить другие причины. Потеря массы тела также наблюдалась во время первых доз интерферона. Мышечные судороги и проблемы с опорно-двигательным аппаратом наблюдаются приблизительно у 45 % пациентов.

Нейросенсорные расстройства

Сообщалось об изменениях вкуса, зрения, слуха и обоняния, что не требовало прекращения лечения.

Влияние препарата на лабораторные показатели

Перед назначением Биоферона и периодически в процессе терапии необходимо контролировать стандартные гематологические показатели, а также показатели биохимии крови, включая электролитный баланс, ферменты печени, сывороточные белки, билирубин и креатинин в сыворотке крови.

При лечении больных гепатитом В и С рекомендуется проводить исследования на 1, 2, 4, 8, 12 и 16-й неделях лечения, а далее — раз в два месяца. При увеличении активности сывороточной аланинаминотрансферазы в два раза по сравнению с исходным уровнем терапию Биофероном можно продолжать при отсутствии симптомов, свидетельствующих о нарушении функции печени. При этом необходимо также проводить другие исследования, включая определение протромбинового времени, активности щелочной фосфатазы, содержания альбумина и билирубина (раз в две недели). При наличии предшествующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также в случае тяжелых онкологических заболеваний необходимо проводить электрокардиографическое исследование до начала лечения и в процессе лечения.

При непосредственном введении интерферона альфа-2b в зону поражения возможны умеренная лейкопения и повышение уровня активности печеночных ферментов, поэтому рекомендовано отслеживать значения этих показателей. При наличии клинических показаний необходимо проведение рентгенографии грудной клетки. При лечении больных со злокачественной меланомой необходимо следить за формулой крови и отслеживать активность ферментов печени (еженедельно на этапе индукционной терапии и ежемесячно при проведении поддерживающей терапии). При повышении показателей АЛТ необходимо контролировать функции печени: АЛТ, протромбиновое время, щелочную фосфатазу, альбумин и билирубин каждые две недели.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

У Биоферона не было выявлено канцерогенных свойств. Известно, что интерферон может снижать фертильность. Так, интерферон альфа влияет на менструальный цикл. У женщин, получавших лейкоцитарный интерферон, было отмечено снижение содержания эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови. Поэтому при применении Биоферона женщинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции. Биоферон следует с осторожностью применять фертильным мужчинам.

В исследованиях интерферона альфа-2b не было выявлено мутагенных свойств.

Применение пациентам в возрасте от 65 лет

Биоферон таким пациентам следует применять с осторожностью в связи с уменьшением функции печени и почек, снижением эффективности кроветворения, а также наличием сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии. Риск побочных реакций особенно высок при нарушении функции почек, поскольку Биоферон выводится преимущественно почками. Применение Биоферона пациентам в возрасте от 65 лет требует контроля состояния функции почек, при необходимости следует корректировать дозу с учетом симптоматики и результатов лабораторных исследований.

Альбумин человека

Препарат содержит в своем составе альбумин человека. Поскольку при производстве препарата осуществляется тщательный скрининг донорской крови, риск передачи вирусных заболеваний крайне незначителен. Риск передачи возбудителя заболевания Крейцфельда – Якоба также оценивается как крайне низкий. Случаев передачи вирусных инфекций при применении препарата Биоферон зарегистрировано не было.

Информация для пациентов

Пациентов следует предупредить о следующем:

в случае появления симптомов, указывающих на тяжелые побочные реакции, следует обратиться за медицинской помощью. К тяжелым побочным реакциям относятся — депрессивное состояние (попытки самоубийства), явления со стороны сердечно-сосудистой системы, ухудшение или потеря зрения, свидетельствующие об офтальмологической токсичности, панкреатит или колит (сопровождаются сильной болью в животе), цитопения (при которой отмечают персистирующую лихорадку, кровоизлияния, нарушения дыхания);
некоторые побочные реакции (повышенная утомляемость, снижение концентрации внимания) могут влиять на способность выполнять определенные виды деятельности;
применение Биоферона в сочетании с рибавирином связано с повышенным риском нарушения развития плода, следовательно, женщинам и мужчинам следует использовать противозачаточные средства в течение всего курса терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения;
в начале терапии нельзя допускать обезвоживания организма. При развитии гриппоподобных симптомов следует использовать жаропонижающие средства.

Информация о соединениях натрия.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции. Сообщалось о снижении уровня эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови у женщин, получавших лейкоцитарный интерферон человека. Биоферон следует с осторожностью применять фертильным мужчинам. Применение эффективных методов контрацепции рекомендуется мужчинам, находящимся на лечении интерфероном альфа, а также их партнершам — женщинам репродуктивного возраста.

Применение в период беременности. Категория С (в соответствии с рекомендациями FDA: исследования на животных показали тератогенное или эмбриотоксическое влияние лекарственных средств на плод, а контролируемые исследования с участием людей не проводились)

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что рекомбинантный интерферон альфа-2b при введении способствует индукции выкидышей у беременных обезьян в дозах 18 и 30 млн МЕ/кг (что эквивалентно дозе для человека в 5 и 10 млн МЕ/кг, как образец — поверхность тела взрослого человека массой 60 кг). Адекватных исследований в контролируемых условиях с участием беременных женщин не проводилось. Однако Биоферон в период беременности можно применять только в том случае, если потенциальная польза от такого лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Применение в период беременности. Категория Х (в соответствии с рекомендациями FDA: исследования на животных и людях выявили очевидную опасность для плода, связанную с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких поражений плода)

Этот пункт применяется только для комбинированной терапии с рибавирином (следует учитывать информацию о безопасности применения рибавирина). Рибавирин оказывает тератогенное действие, поэтому комбинированная терапия интерфероном альфа-2b и рибавирином при беременности не допускается.

Применение женщинам, которые кормят грудью

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко женщин. В исследованиях на мышах наличие интерферона альфа-2b в молоке при его инъекционном поступлении в организм было доказано. Следовательно, в случае, если применение интерферона женщинам, которые кормят грудью, крайне необходимо, то кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении препарата Биоферон возможен развитие утомления и сонливости. Поэтому лицам, принимающим этот препарат, следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами с повышенной опасностью.

Способ применения и дозы.

Препарат назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно. Растворитель — вода для инъекций. При растворении необходимо смешивать порошок с водой, осторожно вращая флакон, не взбалтывая.

После растворения флакон с раствором Биоферона следует использовать в течение двух часов, если препарат хранится при комнатной температуре, или в течение 24 часов — при хранении препарата в холодильнике. Препарат не содержит стабилизаторов, поэтому не следует извлекать из флакона более одной дозы, чтобы предотвратить инфицирование препарата. Неиспользованный остаток раствора выбрасывать!

Внутримышечное, подкожное введение и введение в область поражения

Содержимое флакона растворять в 1 мл воды для инъекций. Набрать в шприц необходимую дозу препарата. В растворе не должно содержаться частиц нерастворенного материала.

Внутривенная инфузия

Раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Содержимое флакона растворить в 1 мл воды для инъекций, слегка покачивая флакон до полного растворения порошка. Необходимое количество раствора добавить к 100 мл изотонического раствора натрия хлорида для инфузии. Конечная концентрация интерферона альфа-2b в растворе для введения должна быть не ниже 10 млн МЕ/100 мл.

Хронический гепатит В

Для взрослых: рекомендуемая доза интерферона альфа-2b для лечения хронического гепатита В составляет 30–35 млн МЕ в неделю при подкожном или внутримышечном введении (либо по 5 млн МЕ ежедневно, либо по 10 млн МЕ три раза в неделю) в течение 4 месяцев.

Для детей в возрасте от 1 года рекомендуемая доза интерферона альфа-2b для лечения хронического гепатита В составляет 3 млн МЕ/м² три раза в неделю при подкожном введении в течение первой недели, с последующим увеличением до 6 млн МЕ/м² три раза в неделю (максимум 10 млн МЕ три раза в неделю) в течение 16–24 недель.

Коррекция дозы. При появлении выраженных побочных реакций или нарушений лабораторных показателей в процессе терапии препаратом Биоферон дозу препарата необходимо уменьшить на 50 % или временно прекратить применение до исчезновения побочных явлений. Если непереносимость препарата сохраняется и после снижения дозы, его применение следует отменить.

При наличии гематологических нарушений дозу препарата следует уменьшить на 50 % в следующих случаях: при общем содержании лейкоцитов менее 1,5 × 10⁹/л, при содержании гранулоцитов менее 0,75 × 10⁹/л или при содержании тромбоцитов менее 50 × 10⁹/л. Применение препарата следует прекратить при общем содержании лейкоцитов менее 1,0 × 10⁹/л, при содержании гранулоцитов менее 0,5 × 10⁹/л или при содержании тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л. После нормализации гематологических показателей терапию Биофероном можно продолжить в той же дозе, что и в начале лечения. Если после применения препарата в течение 3–4 месяцев в максимальной дозе, которую пациент хорошо переносит, улучшения (по данным определения ДНК HBV в сыворотке крови) не наступает, Биоферон следует отменить.

Применение препарата Биоферон приводит к вирусной ремиссии (отсутствие HbeAg в сыворотке крови) и нормализации уровня сывороточной АЛТ.

Перед началом лечения Биофероном рекомендуется провести биопсию печени, чтобы определить степень её поражения. Также необходимо выяснить наличие/отсутствие компенсированного заболевания печени. Клинические признаки компенсированного состояния:

отсутствие энцефалопатии, варикозных кровотечений, асцита и других клинических признаков декомпенсации;
нормальный уровень билирубина;
стабильный уровень альбумина в пределах нормы;
удлинение протромбинового времени не более чем на 3 секунды у взрослых, у детей — не более чем на 2 секунды;
содержание лейкоцитов не менее 4000/мм³;
содержание тромбоцитов не менее 100 тыс/мм³ у взрослых и не менее 150 тыс/мм³ у детей.

Интерферон альфа-2b не следует применять при хроническом гепатите, который не является вирусным гепатитом В или С.

Перед началом лечения Биофероном следует провести полный анализ крови с определением уровня тромбоцитов, чтобы в дальнейшем можно было отслеживать токсичность препарата в процессе лечения. Далее такие анализы повторяют через 1, 2, 4, 8, 12 и 16 недель. В те же сроки проводят функциональные печеночные пробы (сывороточная АЛТ, альбумин и билирубин). HbeAg, HbsAg и АЛТ следует определять после завершения терапии и через 3 и 6 месяцев, поскольку вирусологический ответ у больных может наблюдаться через 6 месяцев после окончания лечения.

Хронический гепатит С

Взрослым Биоферон вводят подкожно или внутримышечно, доза — 3 млн МЕ три раза в неделю как средство монотерапии или в сочетании с рибавирином. При хорошей переносимости препарата и нормализации АЛТ через 16 недель после начала лечения терапию следует продолжать по той же схеме до 18–24 месяцев.

Если через 16 недель после начала лечения нормализации АЛТ не происходит, вероятность получения положительного ответа при дальнейшем продолжении терапии достаточно низка. В таких случаях дальнейшее применение препарата Биоферон нецелесообразно.

Детям в возрасте от 3 лет Биоферон вводят подкожно в дозе 3 млн МЕ/м² три раза в неделю в сочетании с рибавирином в капсулах или в растворе для перорального применения (суточную дозу рибавирина разделить на 2 части, принимать утром и вечером во время еды).

Взрослым при рецидиве Биоферон применяют в сочетании с рибавирином в течение 6 месяцев.

Больные, ранее не получавшие лечение:

У взрослых эффективность Биоферона повышается при его одновременном применении с рибавирином. Монотерапию Биофероном следует применять при непереносимости рибавирина или наличии противопоказаний к нему. Комбинированная терапия (Биоферон и рибавирин) рекомендуется в течение как минимум 6 месяцев. Для пациентов с первым генотипом и значительной вирусной нагрузкой до начала лечения, если через 6 месяцев лечения получен отрицательный результат РНК HCV, лечение продолжают ещё на 6 месяцев (то есть общая продолжительность лечения составляет 1 год). При решении вопроса о продолжении терапии до 12 месяцев следует также учитывать и другие неблагоприятные прогностические факторы (возраст старше 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).

При применении Биоферона как средства монотерапии вопрос об оптимальной продолжительности окончательно не решён, рекомендуется проводить терапию в течение 12–18 месяцев. Через 3–4 месяца от начала лечения рекомендуется провести определение РНК HCV и при отрицательном результате — продолжить лечение.

Детям, для детей, ранее не получавших Биоферон для лечения хронического гепатита С, рекомендуется следующее применение (в сочетании с рибавирином):

генотип 1: продолжительность рекомендованного лечения — 1 год. При отсутствии вирусологического ответа через три месяца от начала терапии дальнейшее продолжение такого лечения нецелесообразно (неблагоприятный прогноз составляет 96 %). Вирусологический ответ определяют как отсутствие РНК HCV через 3 месяца от начала терапии;
генотип 2/3: продолжительность рекомендованного лечения — 6 месяцев.

Доля больных, у которых через 1 год проведённого лечения и полгода последующего наблюдения РНК вируса не выявляется, составляет 36 % при генотипе 1 и 81 % при генотипах 2/3/4.

Коррекция дозы. При появлении выраженных побочных реакций в процессе терапии Биофероном дозу препарата необходимо уменьшить на 50 % или временно прекратить его применение до исчезновения побочных явлений. Если непереносимость препарата сохраняется и после снижения дозы, его применение следует отменить.

Для подтверждения диагноза хронического гепатита следует провести биопсию печени, а также тестирование на выявление антител к HCV. Интерферон альфа-2b не следует применять при хроническом гепатите невирусной этиологии, например при аутоиммунном гепатите. Перед началом лечения необходимо убедиться в том, что поражение печени имеет компенсированный характер. Для начала лечения Биофероном больной с хроническим гепатитом С должен соответствовать следующим критериям:

отсутствие энцефалопатии, варикозных кровотечений, асцита и других клинических признаков декомпенсации;
содержание билирубина не превышает 2 мг/дл;
стабильное содержание альбумина в пределах нормы;
удлинение протромбинового времени не более чем на 3 секунды;
содержание лейкоцитов не менее 3000/мм³;
содержание тромбоцитов не менее 70 тыс/мм³;
нормальный или близкий к норме уровень креатинина в сыворотке крови.

Перед началом лечения Биофероном следует провести полный анализ крови с определением тромбоцитов, чтобы можно было отслеживать токсичность препарата в процессе лечения. Такие анализы следует повторять через 1 и 2 недели после начала терапии, далее — один раз в месяц. Примерно раз в три месяца следует исследовать активность сывороточной АЛТ, чтобы оценить характер ответа на проводимую терапию.

При наличии аномалий щитовидной железы препарат Биоферон можно назначать, если комплекс применяемых лекарств позволяет поддерживать уровень ТТГ в пределах нормы. Уровень ТТГ должен быть в пределах нормы до начала терапии, повторное тестирование уровня ТТГ необходимо проводить через 3 и 6 месяцев.

Волосатоклеточный лейкоз

Рекомендуемая доза — 2 млн МЕ/м² три раза в неделю внутримышечно или подкожно в течение 6 месяцев для пациентов с или без спленэктомии. При содержании тромбоцитов менее 50×10⁹/л препарат не следует вводить внутримышечно. У большинства больных нормализация одного или нескольких гематологических показателей достигается через 1–2 месяца после начала применения препарата. Для нормализации по трём гематологическим показателям (гранулоциты, тромбоциты и гемоглобин) может потребоваться шесть и более месяцев.

Коррекция дозы. При появлении выраженных побочных реакций в процессе терапии Биофероном дозу препарата необходимо уменьшить на 50 % или временно прекратить применение до снижения побочных явлений. Затем введение препарата можно продолжить в дозе, составляющей 50 % (1 млн МЕ/м²) от начальной. Если непереносимость препарата сохраняется и после снижения дозы, его применение следует отменить. Терапию Биофероном прекращают, если после 6 месяцев применения не наблюдается никакого ответа на препарат.

Хронический миелоидный лейкоз

Рекомендуемая доза — 4–5 млн МЕ/м² подкожно ежедневно. В ряде случаев эффективность лечения повышается при одновременной терапии Биофероном (доза — 5 млн МЕ/м² 1 раз в сутки подкожно) и цитарабином (Ara-C) в дозе 20 мг/м² подкожно 10 дней в месяц при максимальной суточной дозе 40 мг. После нормализации содержания лейкоцитов для поддержания состояния гематологической ремиссии необходимо применять максимальную переносимую дозу Биоферона (4–5 млн МЕ/м² 1 раз в день подкожно). Если в течение 8–12 недель не достигается хотя бы частичная гематологическая ремиссия, применение препарата следует прекратить.

У большинства больных после такого лечения отмечается выраженный гематологический и цитогенетический ответ. Ответ считается значительным при снижении количества Ph+ клеток в костном мозге ниже 34 %. Незначительным считается ответ при количестве Ph+ клеток от 34 % до 90 %.

Множественная миелома

У больных, достигших стадии плато (снижение содержания миеломного белка более чем на 50 %), после начальной индукционной химиотерапии проводится поддерживающая терапия Биофероном в дозе 3 млн МЕ/м² три раза в неделю подкожно.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза — 5 млн МЕ подкожно три раза в неделю в течение 18 месяцев в сочетании с курсом химиотерапии препаратами антрациклинового ряда.

Коррекция дозы:

при добавлении интерферона альфа к схеме комбинированной терапии дозу миелосупрессантов уменьшают на 25 % по сравнению с полной дозой, предусмотренной схемой СНОР, а продолжительность цикла терапии увеличивают на 33 % (например, с 21 до 28 дней);
при снижении количества нейтрофилов ниже 1500/мм³ или количества тромбоцитов ниже 75000/мм³ проведение очередного цикла химиотерапии откладывают;
при пятикратном превышении верхней границы нормы активности сывороточной АСТ или при увеличении содержания сывороточного креатинина до более чем 2,0 мг/дл применение Биоферона следует прекратить;
применение Биоферона следует прекратить, если содержание нейтрофилов ниже 1000/мм³ или содержание тромбоцитов ниже 50000/мм³;
если количество нейтрофилов выше 1000/мм³, но ниже 1,5 × 10⁹/л, дозу Биоферона следует снизить на 50 % (2,5 млн МЕ три раза в неделю). Дозу Биоферона можно снова повысить до начальной (5 млн МЕ три раза в неделю) только после того, как количество нейтрофилов станет выше 1,5 × 10⁹/л.

Карциноидные опухоли

Начальная доза — 5 млн МЕ (от 3 до 9 млн МЕ) три раза в неделю подкожно. При прогрессирующем заболевании дозу можно повысить до 5 млн МЕ/сут. На время операции и в послеоперационный период применение Биоферона следует прекратить. Терапию можно проводить до тех пор, пока сохраняется клинический ответ на интерферон альфа-2b.

Злокачественная меланома

Для индукционной терапии препарат Биоферон применяют в дозе 20 млн МЕ/м² пять раз в неделю внутривенно в течение 4 недель. Препарат вводят инфузионно после растворения в изотоническом растворе хлорида натрия в течение 20 минут.

Для поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 10 млн МЕ/м² подкожно три раза в неделю в течение 48 недель.

При развитии тяжёлых побочных явлений, особенно при снижении количества гранулоцитов (< 500/мм³) или при повышении активности сывороточной аланинаминотрансферазы более чем в пять раз выше верхней границы нормы, следует временно прекратить применение препарата до исчезновения побочных явлений. После этого препарат назначают в дозе, сниженной на 50 %. Если непереносимость препарата сохраняется и после такого снижения дозы, а также в случаях, когда количество гранулоцитов снижается ниже уровня 250/мм³ или уровень сывороточной АЛТ/АСТ десятикратно превышает верхнюю границу нормы, препарат следует отменить.

Остроконечная кондилома (Condilloma acuminatum)

Препарат вводят местно в область поражения. Рекомендуемая доза — 1 млн МЕ на одну кондилому (не более 5 кондилом за один курс лечения). Введение осуществляется в область кондиломы три раза в неделю, в чередующиеся дни, в течение 3 недель. Дополнительный курс может быть проведён на 12–16 неделе.

Корректировать дозу не нужно.

Методика введения. Для введения использовать туберкулиновый шприц с иглой калибра 25–30. Препарат вводить по направлению к центру основания кондиломы и почти параллельно к плоскости кожи (примерно так же, как при выполнении туберкулиновой пробы). Таким образом интерферон поступает в центр области поражения и инфильтрует её, вызывая местную реакцию. Необходимо следить за тем, чтобы препарат не был введён слишком глубоко. Препарат не следует вводить подкожно, ниже основания кондиломы. Однако недостаточно глубокое введение приведёт к тому, что инфильтрации подвергнется только ороговевший слой, а не центр кондиломы в слое дермы.

Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом

Рекомендуемая доза Биоферона — 30 млн МЕ/м² три раза в неделю подкожно или внутривенно до достижения максимального ответа в течение 16 недель. Нередко при проведении терапии приходится снижать дозу.

Коррекция дозы:

при развитии серьёзных побочных реакций терапию приостанавливают или дозу Биоферона снижают на 50 %;
после прекращения побочных реакций можно продолжить применение препарата в сниженной дозе;
при повторном появлении побочных реакций при сниженной дозе препарат следует отменить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения интерферона альфа-2b детям не установлены, за исключением следующих случаев:

при хроническом гепатите В безопасность и эффективность установлены для лечения больных в возрасте 1–17 лет (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»). Безопасность и эффективность интерферона альфа-2b для детей с хроническим гепатитом В в возрасте до 1 года не установлены;
Биоферон в сочетании с рибавирином показан для лечения детей в возрасте от 3 лет с хроническим гепатитом С при условии, что поражение печени имеет компенсированный характер, ранее такой терапии не проводили, а в сыворотке крови выявляется РНК HCV.

Передозировка.

Имеется ограниченная информация о случаях передозировки интерфероном альфа-2b. Как правило, первичные эффекты такой передозировки полностью схожи с эффектами, наблюдаемыми при применении терапевтических доз препарата. Описаны такие симптомы передозировки, как нарушения ферментов печени, почечная недостаточность, кровотечения, инфаркт миокарда. При проглатывании интерферона альфа-2b токсических эффектов не наблюдают, поскольку интерферон практически не поступает в кровоток при пероральном приёме.

Специфического антидота на случай передозировки интерферона альфа-2b не существует. Гемодиализ и перитонеальный диализ при передозировке интерферона альфа-2b малоэффективны.

Лечение — симптоматическое.

Побочные реакции.

Большинство побочных реакций, за исключением гриппоподобного синдрома (проявляющегося в виде озноба, утомления, головной боли, миалгии), являются дозозависимыми. Обычно они имеют слабо выраженный или умеренный характер при дозах ниже 10 млн МЕ в день.

Снижение артериального давления часто возникает при системном применении, но редко сопровождается субъективными симптомами; артериальная гипотензия может развиться во время применения препарата или в течение двух дней после лечения, что иногда требует применения поддерживающей терапии, включая инфузионную, для поддержания объема циркулирующей крови. Иногда возникает гипертензия, которая, как правило, слабо выражена и преходяща.

При терапии интерфероном альфа-2b могут образовываться нейтрализующие антитела (следует учитывать информацию о безопасности рибавирина в отношении непредсказуемых эффектов при комбинированном применении с Биофероном).

Крайне редко при применении интерферона альфа-2b (монотерапия или в сочетании с рибавирином) может развиться апластическая анемия.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, в основном аритмии, чаще возникают при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, а также при предшествующем применении кардиотоксических препаратов. Крайне редко может развиться кардиомиопатия, которая является обратимой у пациентов без предшествующих признаков сердечных заболеваний при условии временного прекращения применения интерферона альфа.

Сообщалось о широком спектре аутоиммунных и опосредованных иммунной системой изменений при лечении альфа-интерферонами, таких как нарушения функции щитовидной железы, системная красная волчанка, ревматоидный артрит (новый или начало обострения), идиопатическая и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, васкулит и нейропатии, включая мононейропатии.

Реакции гиперчувствительности, в частности крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, при применении интерферона альфа-2b наблюдаются редко.

Изменения лабораторных показателей, которые могут иметь клиническое значение, чаще возможны при дозах интерферона альфа-2b, превышающих 10 млн МЕ в сутки. Это может быть лейкопения, эритропения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сывороточного креатинина и азота мочевины. Повышение уровня АЛТ/АСТ может наблюдаться у некоторых пациентов, не страдающих гепатитом, а также у пациентов с хроническим гепатитом В, совпадающее с клиренсом вирусной ДНК.

Побочные реакции, перечисленные ниже, включают те, о которых сообщалось во время клинических испытаний и в постмаркетинговый период. Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Побочные реакции при применении препарата Биоферон

Очень часто

Инфекции и инвазии: вирусные инфекции*, фарингит*;

нарушения обмена веществ: анорексия;

психические расстройства: депрессия, бессонница, тревожные состояния, нарушение психической ориентации, ажитация, эмоциональная лабильность*;

со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, снижение концентрации внимания, сухость во рту;

со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства: нарушение дыхания, одышка*, кашель*;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения;

со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, стоматит, диспепсия;

со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь;

со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, боль в мышцах и костях;

общие реакции и реакции в месте введения: воспаление в месте введения, реакция в области места инъекции, раздражительность, боль в груди, гриппоподобные симптомы, астения, слабость, озноб, озноб;

со стороны кроветворной и лимфоидной систем: лейкопения;

дополнительные исследования: потеря массы тела.

Часто

Инфекции и инвазии: устойчивая к лечению инфекция, вызванная вирусом герпеса;

нарушения обмена веществ: гиперурикемия, гипокальциемия, жажда, дегидратация;

психические расстройства: возбуждение, нервозность, нарушение сна, снижение либидо;

со стороны нервной системы: повышенное потоотделение, гипестезия, спутанность сознания, парестезия, тремор, мигрень, нарушение слезоотделения, покраснение кожи, сонливость, изменение вкуса;

со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства: бронхит, непродуктивный кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, ринит, насморк, синусит, нарушение дыхания;

со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, обезвоживание, гингивит, глоссит, жидкое стул, язвенный стоматит, боль в правом верхнем квадранте живота;

со стороны кожи и подкожной ткани: экзема, псориаз (рецидив или обострение предшествующего состояния), эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, эритема;

со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит;

общие реакции и реакции в месте введения: общее ухудшение состояния, боль в месте введения, реакции в месте введения;

со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, гипертензия;

со стороны кроветворной и лимфоидной систем: тромбоцитопения, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопения, анемия;

со стороны эндокринной системы: гипертиреоз§, гипотиреоз§;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения;

со стороны органов слуха: вертиго, шум в ушах;

со стороны печени и желчного пузыря: гепатомегалия;

со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание;

со стороны половых органов, молочных желез: аменорея, боль в молочных железах, нарушение менструации, дисменорея, меноррагия, вагинальные расстройства, патология влагалища.

Нечасто

Инфекции и инвазии: бактериальные инфекции;

со стороны нервной системы: периферическая нейропатия;

со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит.

Редко

Инфекции и инвазии: сепсис;

психические расстройства: суицидальные мысли;

со стороны органов зрения: кровоизлияния в сетчатку§, ретинопатии (включая макулярный отек), обструкция артерий или вен сетчатки§, нарушение остроты зрения или полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, белые пятна;

со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства: пневмония;

со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.

Очень редко

со стороны иммунной системы: развитие или обострение саркоидоза;

со стороны эндокринной системы: развитие или обострение сахарного диабета;

нарушения обмена веществ: гипергликемия, гипертриглицеридемия §, повышение аппетита;

психические расстройства: суицид, попытка суицида, агрессивное поведение (иногда по отношению к другим людям), психоз, включая галлюцинации, идеи убийства, изменение психического состояния, мания, биполярные расстройства;

со стороны нервной системы: нарушение сознания, невропатия, полиневропатия, судорожные припадки, энцефалопатия, ишемия сосудов головного мозга, кровоизлияния в головной мозг, криз;

со стороны органов слуха: нарушение или потеря слуха;

со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемия сердца, инфаркт миокарда, гипотензия§, периферическая ишемия;

со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства: инфильтрация легких§, пневмонит§;

со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, повышенный аппетит, кровотечение из десен, колит, преимущественно язвенный и ишемический;

со стороны печени и желчного пузыря: гепатотоксичность, которая может привести к летальному исходу;

со стороны кожи и подкожной ткани: мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, иногда в тяжелой форме, судороги ног, боль в спине, миозит;

со стороны мочевыделительной системы: нефротический синдром, почечная недостаточность;

со стороны кроветворной и лимфоидной систем: апластическая анемия;

общие реакции и реакции в месте введения: некроз в месте введения, отек лица.

Частота неизвестна

Инфекции и инвазии: реактивация гепатита В у пациентов с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита С/вирусом гепатита В (ВГС/ВГВ);

со стороны кроветворной и лимфоидной систем: истинная эритроцитарная аплазия костного мозга, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

со стороны иммунной системы: системная красная волчанка, васкулит, ревматоидный артрит (новый или начало обострения), синдром Фогта – Коянаги – Харада, острые реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию§;

со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, аритмии;

со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства: фиброз легких, легочная артериальная гипертензия #;

со стороны желудочно-кишечного тракта: пародонтальный расстройство неуточненное, стоматологический расстройство неуточненное §, пигментация языка;

со стороны нервной системы: мононейропатия, кома§;

со стороны органов зрения: серозное отслоение сетчатки.

* Эти реакции были распространены только при монотерапии интерфероном альфа.

§ См. раздел «Особенности применения».

На основании инструкций для медицинского применения средств, содержащих интерферон.

Клинически значимые лабораторные отклонения, возникающие чаще при дозах, превышающих 10 млн МЕ в день, включают уменьшение количества гранулоцитов и лейкоцитов; снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов; повышение уровня щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинина сыворотки крови, азота мочевины сыворотки крови. Повышение сывороточного уровня АЛТ / АСТ (сывороточная глутаминовая пируватная трансаминаза (SGPT) / сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза (SGOT)) наблюдалось у некоторых пациентов без гепатита, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при снижении вирусной нагрузки ДНК.

Побочные реакции у детей

В целом спектр побочных реакций у детей аналогичен таковому у взрослых. Имеются и специфические реакции — замедление роста и снижение массы тела. Также суицидальные мысли и намерения в период лечения и шестимесячный период после лечения у детей возникают чаще, чем у взрослых пациентов. Как и у взрослых, у детей могут развиваться депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость. У детей чаще, чем у взрослых, отмечают озноб, анорексию, рвоту, реакцию в месте инъекции. При анемии и нейтропении у детей чаще возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей

Очень часто

Инфекции и инвазии: вирусные инфекции, фарингит;

со стороны кроветворной и лимфоидной систем: анемия, нейтропения;

со стороны эндокринной системы: гипотиреоз§;

психические расстройства: депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница;

со стороны нервной системы: головная боль, головокружение;

со стороны метаболизма и пищеварения: анорексия;

со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея, тошнота, рвота;

со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, сыпь;

со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях;

общие реакции и реакции в месте введения: воспаление в месте введения, аллергическая реакция в месте введения, реакции в месте введения, утомление, озноб, озноб, гриппоподобные симптомы, общее недомогание, раздражительность.

дополнительные исследования: снижение индекса роста (уменьшение роста и/или массы тела относительно возраста)§.

Часто

Инфекции и инвазии: грибковые инфекции, бактериальные инфекции, абсцесс зуба, простой герпес, отит среднего уха, легочная инфекция, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит;

доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): новообразования (неуточненные);

со стороны кроветворной и лимфоидной систем: тромбоцитопения, лимфаденопатия, синяки;

со стороны эндокринной системы: гипертиреоз§, вирилизм;

нарушения метаболизма и пищеварения: гипертриглицеридемия§, гиперурикемия, гипотиреоидизм§, повышенный аппетит§;

психические расстройства: возбуждение, сонливость, агрессивное поведение, нервозность, апатия, расстройства поведения, снижение концентрации внимания, нарушения сна, нарушения сновидений, чувство тревоги, сомнамбулизм, суицидальные мысли;

со стороны нервной системы: тремор, спутанность сознания, гиперкинезия, дисфония, парестезии, гиперестезия, гипестезия, нарушение концентрации, сонливость;

со стороны органов зрения: конъюнктивит, боль в глазных яблоках, нарушение зрения, дисфункция слезных желез;

со стороны сосудистой системы: болезнь Рейно, покраснение, бледность;

со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства: кашель, одышка, заложенность носа, раздражение слизистой оболочки носа, легочная инфекция, ринит, чихание, тахипноэ;

со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные расстройства, глоссит, диарея, язвы во рту, ректальные расстройства, стоматиты, в том числе язвенные и язвенно-гангренозные, зубная боль, стоматологические расстройства, боль в правом верхнем квадранте живота;

со стороны печени и желчного пузыря: нарушение функции печени;

со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, акне, экзема, поражения кожи, поражения ногтей, сухость кожи, реакции фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, нарушение пигментации, угри, кожные заболевания, расстройства ногтей, изменение цвета кожи, эритема, повышенное потоотделение, гематома;

со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, вагинальные расстройства/патологии; мужчины: боль в яичках;

общие реакции и реакции в месте введения: боль в груди, боль в месте введения, астения, покраснение, отеки;

травматические повреждения и интоксикации: разрыв кожи.

Клинические исследования, проведенные в течение всего периода применения Биоферона, показали надлежащий профиль безопасности в соответствии с другими препаратами интерферона альфа-2b как для взрослых, так и для педиатрических пациентов.

Если Биоферон необходимо назначать в комбинации с рибавирином пациентам с хроническим гепатитом С, следует учитывать информацию о безопасности рибавирина в отношении побочных реакций, связанных с его применением.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно предоставлять информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступных для детей местах при температуре от 2 до 8 °С, не замораживать.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат не следует вводить одновременно с любыми другими лекарственными средствами.

Требуется особое внимание при одновременном применении с лекарственными средствами, описанными в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

БИОФЕРОН для инъекций следует разводить только стерильной водой для инъекций.

Упаковка. По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Биосидус С.A. /

Biosidus S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Конститусьон 4234 (почтовый индекс C1254ABX), г. Буэнос-Айрес, Республика Аргентина /

Constitucion 4234 (zip code C1254ABX), of the City of Buenos Aires, Argentine Republic.