ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BIOFERON (BIOFERON)

Composizione:

Principio attivo: interferone alfa-2b;

1 flaconcino contiene interferone alfa-2b ricombinante umano 3 milioni UI oppure 5 milioni UI;

Eccipienti: glicina, albumina umana, fosfato monosodico anidro, fosfato disodico dodecaidrato.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco, omogenea e compatta.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunostimolanti. Interferoni. Interferone alfa-2b.

Codice ATC L03A B05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'interferone alfa-2b ricombinante umano appartiene al gruppo di proteine endogene a basso peso molecolare, che possiedono proprietà antivirali, immunomodulanti e antiproliferative. Il principio attivo del medicinale Bioferon – interferone alfa-2b ricombinante umano – è una proteina altamente purificata composta da 165 aminoacidi con un peso molecolare di 19000 Dalton. Il medicinale viene ottenuto da un ceppo di E. coli mediante ibridazione plasmidica con il gene dei leucociti umani che codifica per la sintesi dell'interferone.

L'azione antivirale del medicinale è determinata dall'interazione con specifici recettori di membrana, dall'induzione della sintesi di mRNA e, infine, dalla sintesi di proteine che ostacolano la normale riproduzione del virus o il suo rilascio. L'attività immunomodulante del medicinale è legata all'attivazione della fagocitosi, che stimola la formazione di anticorpi e linfocini. Il medicinale esercita inoltre un'azione antiproliferativa sulle cellule di neoplasie maligne.

Farmacocinetica.

Assorbimento nell'organismo: quando il medicinale viene somministrato direttamente nella zona patologica, la concentrazione di interferone nel plasma sanguigno è generalmente inferiore al limite di rilevabilità, anche se con questo metodo di somministrazione talvolta si osservano effetti sistemici. Dopo somministrazione intramuscolare e sottocutanea, oltre l'80% della quantità somministrata raggiunge la circolazione sistemica.

Biotrasformazione: la biotrasformazione completa avviene nei reni. L'interferone alfa viene filtrato nei glomeruli e sottoposto a rapida scissione proteolitica durante la riassunzione nei tubuli.

Il tempo di dimezzamento è di: 2–3 ore dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea. Con somministrazione intramuscolare giornaliera, è possibile una cumulazione.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 3–12 ore dopo somministrazione singola intramuscolare o sottocutanea.

L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni; i metaboliti vengono praticamente completamente riassorbiti nei tubuli renali. Solo una piccola quantità di interferone alfa somministrato rimane in circolo sistemico in forma invariata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epatite cronica B

Trattamento di pazienti adulti e bambini a partire da 1 anno di età con epatite cronica B associata alla replicazione del virus dell'epatite B (presenza di DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) e dell'antigene del virus dell'epatite B (HBeAg), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e infiammazione epatica attiva e/o fibrosi confermata istologicamente).

Epatite cronica C

Negli adulti: forma compensata di epatite cronica C in pazienti con aumento dell'attività sierica delle transaminasi e presenza nel siero di RNA del virus dell'epatite C (HCV) o anticorpi anti-HCV.

Generalmente, per il trattamento dell'epatite cronica C in pazienti con malattia compensata e mai precedentemente trattati con interferone alfa, Bioferon deve essere utilizzato in associazione con ribavirina.

Nei bambini: Bioferon in associazione con ribavirina è indicato per il trattamento di bambini a partire da 3 anni di età con epatite cronica C, in presenza di danno epatico compensato, mai precedentemente trattati e con RNA di HCV rilevabile nel siero. La decisione di iniziare tale terapia deve essere presa su base individuale, considerando i segni di progressione della malattia, espressi da infiammazione epatica e fibrosi, nonché i fattori prognostici di risposta alla terapia, il genotipo di HCV e il livello di carica virale.

Leucemia a peluria

Leucemia a peluria in pazienti a partire da 18 anni di età, con o senza splenectomia pregressa.

Leucemia mieloide cronica

Monoterapia: leucemia mieloide cronica in pazienti adulti con presenza del cromosoma di Filadelfia o traslocazione bcr/abl.

Terapia combinata: l'uso di Bioferon in associazione con citarabina (Ara-C) nei primi 12 mesi determina un aumento statisticamente significativo della frequenza di risposte citogenetiche importanti e un sensibile incremento della sopravvivenza a tre anni rispetto alla monoterapia con interferone alfa-2b.

Mieloma multiplo

Come terapia di mantenimento in pazienti con mieloma multiplo dopo il raggiungimento di una remissione oggettiva (riduzione della proteina mielomatosa superiore al 50%) conseguente a chemioterapia induttiva.

Linfoma follicolare

Linfoma follicolare in pazienti a partire da 18 anni di età con alto carico tumorale, come agente adiuvante in una chemioterapia induttiva combinata (ad esempio secondo lo schema CHOP).

Per alto carico tumorale si intende la presenza in un paziente di almeno uno dei seguenti criteri: massa tumorale massiva (superiore a 7 cm); coinvolgimento di almeno tre linfonodi (ciascuno superiore a 3 cm); presenza di sintomatologia sistemica (perdita di peso superiore al 10%, febbre superiore a 38 °C per più di 8 giorni, sudorazione notturna eccessiva); splenomegalia (confine della milza sotto l'ombelico); compressione di organi vitali; coinvolgimento orbitale o epidurale; presenza di versamento sieroso; leucemizzazione del processo.

Tumori carcinoidi

Tumori carcinoidi con metastasi ai linfonodi o al fegato e "sindrome carcinoidica".

Melanoma maligno

Melanoma maligno in pazienti a partire da 18 anni di età con alto rischio di recidiva sistemica (entro 56 giorni dall'intervento chirurgico), cioè in caso di coinvolgimento linfonodale primario o recidivante, come terapia adiuvante in seguito a trattamento chirurgico.

Condilomi acuminati

Condilomi acuminati che coinvolgono la superficie esterna degli organi genitali e la regione perianale, in pazienti a partire da 18 anni di età.

Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS

Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS in pazienti a partire da 18 anni di età. La probabilità di risposta alla terapia con Bioferon aumenta in assenza di sintomi sistemici, con linfadenopatia limitata e sistema immunitario relativamente intatto, considerando il conteggio totale delle cellule CD4.

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale al medicinale o ai suoi componenti elencati nella sezione «Composizione»;
malattie cardiache in anamnesi, come scompenso cardiaco congestizio non controllato, infarto miocardico recente, aritmie gravi;
gravi alterazioni della funzionalità renale o epatica, comprese quelle causate da metastasi tumorali;
epilessia e/o alterazioni della funzione del sistema nervoso centrale (SNC), vedere sezione «Avvertenze speciali»;
epatite cronica con cirrosi scompensata;
epatite cronica in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto immunosoppressori (tranne un breve ciclo di corticosteroidi);
epatite autoimmune o malattie autoimmuni in anamnesi; il medicinale è controindicato nei riceventi di organi trapiantati che assumono immunosoppressori;
malattie della tiroide, tranne nei casi in cui la funzione tiroidea è controllata con terapie comunemente accettate;
associazione di Bioferon con telbivudina;
gravi malattie psichiatriche in anamnesi, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria e tentativi di suicidio.

La terapia combinata interferone alfa-2b/ribavirina non deve essere utilizzata:

in caso di clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min;
in donne in gravidanza o in uomini il cui partner è in gravidanza – in presenza di epatite autoimmune.

Si deve considerare l'informazione sulla sicurezza della ribavirina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante la terapia con Bioferon, si raccomanda cautela nell'uso di farmaci narcotici, ipnotici o sedativi. Le interazioni tra Bioferon e altri medicinali non sono state completamente valutate. Si raccomanda cautela anche nell'uso di Bioferon in associazione con agenti mielodepressivi.

Gli interferoni possono influenzare i processi metabolici ossidativi; ciò va tenuto presente quando si somministra Bioferon contemporaneamente a farmaci metabolizzati in questo modo (ad esempio derivati delle xantine – teofillina e aminofillina). Se necessario, durante una terapia concomitante con xantine, si deve monitorare la concentrazione ematica di teofillina per poterne correggere la dose se necessario.

In pazienti trattati con interferone alfa, raramente sono stati osservati infiltrati polmonari, pneumonite e polmonite, talvolta con esito fatale. L'eziologia è sconosciuta, ma effetti avversi gravi si sono verificati più spesso in pazienti che assumevano contemporaneamente all'interferone alfa un prodotto a base vegetale cinese chiamato Sho-saiko-to. L'associazione di Bioferon con altri agenti chemioterapici può aumentare il rischio di tossicità. Si deve considerare l'informazione sulla sicurezza della ribavirina quando Bioferon è utilizzato in combinazione con ribavirina. Studi clinici che hanno esaminato l'associazione di telbivudina con interferone alfa-2a pegilato indicano che questa combinazione è associata a un rischio maggiore di neuropatia periferica. Il meccanismo è sconosciuto. Inoltre, poiché la sicurezza ed efficacia di tale combinazione nel trattamento dell'epatite cronica B non sono state stabilite, l'uso di Bioferon in associazione con telbivudina è controindicato.

Ulteriori informazioni sull'uso concomitante di interferone alfa-2b e ribavirina sono riportate nel foglio illustrativo della ribavirina.

Caratteristiche d'uso.

L'interferone alfa-2b può causare o aggravare malattie neuropsichiatriche, autoimmuni, ischemiche e infettive, che in alcuni casi possono mettere a rischio la vita del paziente. Pertanto, durante la terapia con interferone è necessario un accurato monitoraggio clinico e di laboratorio del paziente. In caso di condizioni gravi o di peggioramento della sintomatologia, l'uso del farmaco deve essere interrotto. In molti casi, sebbene non sempre, i sintomi regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

L'uso di interferone alfa-2b può causare soppressione dell'emopoiesi nel midollo osseo e grave citopenia; molto raramente è possibile lo sviluppo di anemia aplastica. Pertanto, prima dell'inizio e durante la terapia, si raccomanda di effettuare un esame del contenuto degli elementi formati del sangue. L'uso del farmaco deve essere interrotto in caso di conteggio di neutrofili inferiore a 0,5 × 109/l o di piastrine inferiore a 25 × 109/l.

Effetti collaterali sul sistema nervoso centrale (SNC)

Nell'uso di interferone alfa-2b possono verificarsi gravi complicanze a carico del sistema nervoso centrale, con sviluppo di stati depressivi e suicidari. Questi effetti possono persistere anche dopo l'interruzione della terapia, prevalentemente entro un periodo di osservazione di 6 mesi. Nei bambini che hanno ricevuto interferone alfa-2b in combinazione con ribavirina, tali complicanze si sono verificate più frequentemente rispetto agli adulti (incluso il periodo di 6 mesi successivo al termine della terapia). Come negli adulti, nei bambini sono stati osservati altri effetti collaterali psichici (depressione, labilità emotiva e sonnolenza), nonché altre reazioni a carico del sistema nervoso centrale, tra cui comportamento aggressivo (spesso diretto verso altre persone), disturbi bipolari, mania, confusione mentale e alterazioni dello stato psichico. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti al fine di rilevare tempestivamente tali effetti collaterali. Alla comparsa di tali sintomi, è necessario valutarne il rischio e la necessità di un trattamento specifico. In caso di peggioramento della sintomatologia psichica o di comparsa di sintomi suicidari, l'uso del farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento psichiatrico adeguato.

Uso del farmaco in pazienti con disturbi psichici o anamnesi di disturbi psichici

Se il trattamento con interferone alfa-2b è considerato necessario per pazienti adulti con disturbi psichici o con anamnesi di tali disturbi, è necessario un attento monitoraggio per rilevare eventuali sintomi di disturbi psichici. Se tali sintomi si manifestano, il medico deve valutarne la potenziale gravità e considerare la necessità di un trattamento adeguato (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di interferone alfa-2b è controindicato nei bambini con gravi disturbi psichici o con anamnesi di tali disturbi.

Pazienti con dipendenza da sostanze stupefacenti

Durante il trattamento con interferone alfa in pazienti infetti da virus dell'epatite C che abusano di alcol, cannabis, ecc., aumenta il rischio di sviluppare disturbi psichici o di peggiorare condizioni già esistenti. Se un paziente con tali caratteristiche necessita di trattamento con interferone alfa-2b, si deve considerare un approccio multidisciplinare, comprendente il coinvolgimento di uno specialista in salute mentale o di un tossicologo, per valutare lo stato del paziente, il trattamento e il monitoraggio successivo. Il paziente deve essere attentamente sorvegliato sia durante che dopo il termine della terapia.

Uso del farmaco in pazienti con epatite cronica C e B

L'interferone alfa-2b non deve essere usato in caso di malattie epatiche scompensate, epatite autoimmune o malattie autoimmuni in anamnesi. Il farmaco non deve essere usato in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva dopo trapianto. Esistono dati che indicano come l'uso di interferone alfa-2b possa peggiorare l'andamento delle malattie epatiche, causare ittero, encefalopatia epatica, insufficienza epatica e avere esito letale. Alla comparsa di segni di insufficienza epatica, l'uso del farmaco deve essere interrotto.

Nei pazienti con epatite cronica B e alterazioni dei processi sintetici epatici, il rischio di sviluppare stati clinicamente scompensati è elevato. In tali pazienti è necessario monitorare l'aumento dell'attività della ALT sierica, nonché controllare il tempo di protrombina, il contenuto di fosfatasi alcalina, albumina e bilirubina. Nella prescrizione di interferone a tali pazienti, è necessario valutare il rischio potenziale e confrontarlo con l'effetto positivo potenziale per ogni singolo paziente. La terapia concomitante con interferone alfa-2b e ribavirina è controindicata in caso di gravi alterazioni della funzionalità renale a causa del possibile sviluppo di anemia emolitica, mentre in caso di alterazioni moderate è necessario un attento monitoraggio.

Bambini: crescita e sviluppo (epatite cronica C)

Durante il corso di trattamento con interferone (standard e pegilato)/terapia combinata con ribavirina della durata fino a 48 settimane, nei pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, sono stati osservati comunemente perdita di massa corporea e ritardo della crescita. I dati relativi a un trattamento più prolungato di bambini sottoposti a terapia combinata con interferone standard/ribavirina indicano anche significativi ritardi della crescita (riduzione del percentile di crescita di > 15 percentili rispetto ai valori iniziali) nel 21% dei bambini, nonostante l'assenza di trattamento da oltre 5 anni.

Informazioni riguardo all'altezza finale di 14 adulti precedentemente bambini, raccolte 10-12 anni dopo il termine del trattamento con interferone alfa 2b, indicano che in 12 di essi persisteva ancora un deficit di crescita rispetto ai percentili < 15.

Valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio nei bambini

È necessario attentamente considerare il beneficio atteso dal trattamento rispetto ai dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici sull'uso nei bambini.

Il rischio di riduzione dell'altezza finale nell'età adulta deve essere valutato tenendo conto delle caratteristiche della malattia del bambino e della prognosi della risposta al trattamento:

Va considerato che la terapia combinata causa inibizione della crescita, e la reversibilità di questo processo è dubbia.
Il grado di rischio deve essere valutato in base alla sintomatologia di progressione della malattia (in particolare la fibrosi), malattie concomitanti che possono influire negativamente sull'andamento della malattia (ad es. infezione da HIV), nonché fattori prognostici di risposta (genotipo e carica virale).

Non appena possibile, al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita, il trattamento dovrebbe essere effettuato dopo lo scatto di crescita puberale. Non esistono dati sugli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale.

Reazioni di ipersensibilità

Le manifestazioni acute di reazioni di ipersensibilità (orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi) nell'uso di interferone alfa-2b sono rare. Alla comparsa di tali reazioni è necessario interrompere immediatamente la terapia e adottare le misure mediche necessarie. Un'eruzione transitoria non costituisce motivo per interrompere la terapia.

In caso di alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Bioferon, è necessario monitorare lo stato del paziente e interrompere l'uso del farmaco in caso di progressione dei sintomi.

Alterazioni della funzionalità epatica

In alcuni casi, durante l'uso di interferone alfa-2b, si osservano manifestazioni di epatotossicità.

Tutti i pazienti nei quali si sviluppano alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con Bioferon devono essere attentamente monitorati, e il trattamento deve essere interrotto se i segni e i sintomi persistono o peggiorano. Bioferon aumenta il rischio di scompenso epatico e di esito letale nei pazienti con cirrosi epatica. I pazienti con epatite cronica nei quali è stato riscontrato un tempo di protrombina prolungato o alterazioni di altri parametri della coagulazione devono interrompere il trattamento con Bioferon. Nei pazienti che hanno ricevuto interferone alfa sono stati osservati casi letali a causa di epatotossicità. Le reazioni avverse di grado medio e grave possono richiedere modifiche dello schema posologico. In alcuni casi può essere necessaria l'interruzione del trattamento con Bioferon. Sebbene tali casi siano stati più frequentemente riportati nei pazienti con epatite cronica C in trattamento con interferone alfa, sono stati osservati anche in pazienti oncologici in trattamento con interferone alfa.

Piressia

L'aumento della temperatura può essere associato al sindrome influenzale, tuttavia, in caso di persistenza della febbre, è necessario escludere altre possibili cause.

Pazienti con psoriasi e sarcoidosi

Poiché l'uso di interferone alfa-2b può peggiorare l'andamento della psoriasi e della sarcoidosi preesistenti, la prescrizione di Bioferon a tali pazienti è raccomandata solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.

Pazienti con disturbi cardiaci preesistenti

Bioferon deve essere prescritto con cautela in caso di malattie cardiovascolari in anamnesi. È necessario un monitoraggio costante nei pazienti adulti con dati anamnestici o clinici di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, aritmia (vedi sezione «Controindicazioni»). Nell'uso di interferone alfa-2b sono possibili effetti a carico del sistema cardiovascolare, inclusi ipotensione, aritmia o tachicardia (oltre 150 battiti/min). Raramente sono stati riportati casi di cardiomiopatia e infarto miocardico. In alcuni casi, tali effetti si verificano anche in pazienti senza patologie cardiovascolari in anamnesi. Sono noti casi di cardiomiopatia nel trattamento del sarcoma di Kaposi associato all'AIDS in pazienti che hanno ricevuto interferone alfa-2b ricombinante. Entro 2 giorni dall'iniezione di interferone alfa-2b è possibile lo sviluppo di ipotensione, che può richiedere un trattamento di supporto adeguato, compresa la terapia infusiva per mantenere il volume ematico. Raramente si osservano episodi di aritmia sopraventricolare, probabilmente legati a patologia preesistente e a precedente uso di agenti cardiotoxici. Nella comparsa di tali effetti può essere necessario un aggiustamento della dose, un trattamento specifico o l'interruzione della terapia.

Ipotensione

Durante il trattamento con Bioferon può svilupparsi ipotensione, che può richiedere un trattamento di supporto, compresa la terapia infusiva per mantenere il volume intravascolare.

Necessità di adeguata idratazione

In alcuni pazienti che hanno ricevuto interferone alfa 2b, è stata osservata ipotensione dovuta a disidratazione. È necessario mantenere un'adeguata idratazione. In caso di ipotensione è necessaria la terapia infusiva.

Pazienti con malattie gravi

Bioferon deve essere prescritto con cautela in pazienti con malattie gravi, come malattie polmonari in anamnesi (ad es. BPCO), nonché diabete mellito con rischio di chetoacidosi. È necessaria cautela nella prescrizione di interferone alfa-2b a pazienti con alterazioni della coagulazione (tromboflebite, embolia polmonare) e in stati mielodepressivi marcati.

Patologie polmonari

Raramente, l'uso di interferone alfa-2b è associato alla comparsa di infiltrati polmonari, sviluppo di polmonite e pneumonite, talvolta con esito letale. Le cause di tali complicanze rimangono sconosciute. Tuttavia, tali manifestazioni sono state osservate più frequentemente in pazienti con epatite cronica C, tumori maligni e in pazienti che assumevano Sho-saiko-to (un preparato cinese a base vegetale) contemporaneamente all'interferone alfa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Alla comparsa di tosse, disturbi respiratori, aumento della temperatura o di qualsiasi altro sintomo di alterazione della funzione respiratoria, è necessario eseguire una radiografia del torace. Nei pazienti nei quali vengono riscontrati infiltrati polmonari o altre alterazioni della funzione polmonare è necessario un attento monitoraggio. Se necessario, interrompere l'uso di interferone alfa-2b.

L'interruzione rapida dell'interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi probabilmente portano a una rapida risoluzione degli effetti collaterali a carico dei polmoni.

Autoanticorpi e alterazioni autoimmuni

Nel trattamento con interferone alfa-2b è possibile lo sviluppo di stati autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di alterazioni autoimmuni possono avere un rischio elevato; tuttavia, in tali casi non è stato riportato un calo dell'attività biologica dell'interferone. In tali casi è necessario un attento monitoraggio del paziente e una valutazione del rapporto rischio/beneficio per la prosecuzione del trattamento con interferone.

Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) in pazienti con epatite cronica C in trattamento con interferone alfa. Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce occhi, organi dell'udito, meningi e cute. In caso di sospetto di VKH, è necessario interrompere il trattamento antivirale e valutare la necessità di terapia con corticosteroidi.

Alterazioni del metabolismo dei carboidrati

Raramente, in pazienti che hanno ricevuto iniezioni di interferone alfa ricombinante 2b, sono stati osservati diabete mellito e iperglicemia. Nei pazienti con sintomi è necessario controllare il livello di glucosio nel sangue e condurre un monitoraggio adeguato. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario un aggiustamento della dieta antidiabetica.

Ipertrigliceridemia

In pazienti in trattamento con interferone è stato osservato un alto livello di trigliceridi, che deve essere trattato in condizioni cliniche. In alcuni casi, con l'uso di interferoni, è possibile un aumento del contenuto di trigliceridi, che a sua volta può portare a pancreatite. In caso di mantenimento prolungato del valore di trigliceridi > 1000 mg/dl e presenza di sintomi di pancreatite (dolore addominale, nausea, vomito), l'uso di Bioferon deve essere interrotto.

Malattie della tiroide

Raramente, nell'uso di interferone alfa-2b, è possibile lo sviluppo di anomalie della tiroide (ipotiroidismo o ipertiroidismo), il cui meccanismo rimane sconosciuto. In caso di alterazioni della funzionalità tiroidea non controllabili con farmaci, la prescrizione di Bioferon non è indicata. Prima della prescrizione del farmaco è necessario verificare il livello di TSH nel sangue. Alla comparsa di disfunzioni tiroidee durante la terapia, è necessario effettuare esami adeguati e iniziare un trattamento specifico. Se non è possibile normalizzare la funzione tiroidea, l'uso del farmaco deve essere interrotto. In alcuni casi, tali alterazioni della funzione tiroidea non regrediscono dopo la sospensione di Bioferon.

Mielosoppressione

Il trattamento con interferone alfa 2b causa mielosoppressione, che porta a grave citopenia, inclusi casi meno frequenti di anemia aplastica. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un emogramma completo e un controllo regolare durante la terapia. Il trattamento con Bioferon deve essere interrotto nei pazienti con riduzione del numero di neutrofili (< 0,5 × 109/l) o piastrine (< 25 × 109/l).

Disturbi visivi

Il trattamento con interferone alfa 2b o con un altro interferone alfa può causare comparsa o aggravamento di fenomeni come peggioramento o perdita della vista, retinopatia, inclusa edema maculare, trombosi venosa o arteriosa della retina, emorragie retiniche, comparsa di "macchie di cotone" sulla retina, neurite ottica, edema del disco ottico. Prima della prescrizione di interferone alfa-2b è necessario effettuare un esame oculistico. In caso di patologia (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) è necessario effettuare esami oculistici periodici durante la terapia, e in caso di comparsa di sintomatologia oculistica o peggioramento delle condizioni preesistenti, l'uso del farmaco deve essere interrotto.

Alterazioni della coscienza ed encefalopatia

In alcuni pazienti sono stati osservati rallentamento psicomotorio, confusione mentale significativa e coma, inclusi casi di encefalopatia, specialmente in pazienti anziani in trattamento con alte dosi. In generale, questi effetti sono reversibili, anche se in alcuni casi il recupero può richiedere fino a tre settimane. Molto raramente, l'uso di interferone alfa-2b può essere associato a crisi epilettiche.

Rigetto del trapianto renale e epatico

Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata a un aumento della frequenza di rigetto del trapianto renale. Sono stati riportati anche casi di rigetto del trapianto epatico.

Epatite cronica C.

Trattamento in combinazione con ribavirina.

Per determinare se è necessaria una biopsia epatica confermativa, prima dell'inizio del trattamento con interferone alfa e ribavirina è necessario concordare con i protocolli di trattamento vigenti. Alcuni pazienti con genotipi 2 e 3 possono iniziare il trattamento senza conferma istologica.

Monoterapia.

Negli adulti che hanno ricevuto interferone alfa-2b sono stati osservati rari casi di alterazioni della tiroide, come ipotiroidismo e ipertiroidismo. Negli studi clinici su interferone alfa-2b, nel 2,8% dei pazienti si sono sviluppate alterazioni della funzione tiroidea (vedi «Malattie della tiroide» nella sezione «Caratteristiche d'uso»).

Monitoraggio aggiuntivo della tiroide, specialmente nei bambini

In circa il 12% dei bambini che hanno ricevuto la combinazione di interferone alfa 2b e ribavirina è stato osservato un aumento del livello di TSH. In un ulteriore 4% è stato osservato un abbassamento temporaneo ai livelli normali. Prima dell'inizio del trattamento con Bioferon è necessario valutare e, se necessario, trattare il livello di TSH e qualsiasi alterazione della tiroide. Il trattamento può essere iniziato se il livello di TSH può essere mantenuto entro i limiti normali con farmaci. I pazienti pediatrici devono essere sottoposti a esame ogni 3 mesi in caso di segni di disfunzione tiroidea.

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite C/virus dell'epatite B ( VHC/VHB)

Durante l'uso di interferone alfa sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B (alcuni con esiti gravi) in pazienti coinfecti da VHC e VHB. La frequenza di tale riattivazione è probabilmente bassa. Prima dell'inizio del trattamento dell'epatite C con Bioferon, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la presenza di epatite B. È necessario interrompere il trattamento nei pazienti nei quali compaiono segni o sintomi di insufficienza epatica. I pazienti con epatite cronica B e segni di riduzione della funzionalità epatica possono presentare un alto rischio di scompenso clinico in caso di aumento del livello di aminotransferasi durante il trattamento con Bioferon. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati, con rigoroso monitoraggio dei sintomi clinici e degli esami di funzionalità epatica (livello di ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina e bilirubina). Prima del trattamento con Bioferon in questi pazienti è necessario valutare i rischi potenziali rispetto al beneficio atteso. La terapia combinata con Bioferon e ribavirina è stata associata ad anemia emolitica. La terapia combinata con Bioferon e ribavirina non è raccomandata in pazienti con gravi alterazioni renali e deve essere prescritta con cautela in pazienti con alterazioni renali moderate.

Uso del farmaco in pazienti con AIDS

Nei pazienti coinfecti da HIV ed epatite, in trattamento con terapia antiretrovirale altamente attiva (ART), il rischio di acidosi lattica è elevato. Pertanto, la prescrizione concomitante di interferone alfa-2b e ribavirina deve essere effettuata con cautela (si consideri l'informazione sulla sicurezza di ribavirina). Nei pazienti coinfecti con cirrosi epatica in trattamento con ART, il rischio di insufficienza epatica e di esito letale è elevato. L'uso concomitante di interferone alfa-2b e zidovudina può esercitare un effetto sinergico nello sviluppo di neutropenia. Nella prescrizione di Bioferon si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo in pazienti con mielosoppressione e in pazienti in trattamento con mielodepressori.

Chemioterapia concomitante

L'uso di interferone alfa-2b con farmaci chemioterapici (ad es. Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può portare a un aumento della tossicità complessiva, con casi gravi e persino letali. In tali casi si intensificano effetti collaterali gravi, potenzialmente letali, come mucosite, diarrea, neutropenia, insufficienza renale, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Nella terapia concomitante è necessario aggiustare la dose di Bioferon e dei farmaci chemioterapici concomitanti a causa del rischio di aumento della tossicità. L'uso concomitante di interferone alfa-2b e idrossiurea può aumentare la frequenza e la gravità della vasculite cutanea.

Malattie dentali e parodontali

Esistono dati che indicano che nei pazienti in terapia concomitante con interferone alfa-2b e ribavirina si osservano malattie stomatologiche e parodontali, che possono portare alla perdita dei denti. La secchezza orale, che si verifica con l'uso prolungato di Bioferon e ribavirina, ha effetti negativi sullo stato dei denti e della mucosa orale. Si raccomanda di spazzolare i denti due volte al giorno e di sottoporsi a controlli regolari dal dentista. In alcuni casi, come effetto collaterale del trattamento con interferone e ribavirina, si verifica vomito. In caso di episodi di vomito è necessario sciacquare accuratamente la bocca.

Reazioni simil-influenzali e altri effetti sistemici

Questi effetti collaterali si verificano più frequentemente (nel 90% dei pazienti), di solito durante l'uso delle prime dosi. La piressia è generalmente associata al sindrome influenzale; tuttavia, se la febbre persiste, è necessario escludere altre cause. La perdita di peso corporeo è stata osservata anche durante le prime dosi di interferone. Crampi muscolari e problemi del sistema muscolo-scheletrico si osservano in circa il 45% dei pazienti.

Disturbi neurosensoriali

Sono stati riportati cambiamenti del gusto, della vista, dell'udito e dell'olfatto, che non richiedevano l'interruzione del trattamento.

Effetto del farmaco sugli esami di laboratorio

Prima della prescrizione di Bioferon e periodicamente durante la terapia è necessario controllare gli esami ematologici standard, nonché gli esami biochimici del sangue, inclusi equilibrio elettrolitico, enzimi epatici, proteine sieriche, bilirubina e creatinina nel siero.

Nel trattamento di pazienti con epatite B e C si raccomanda di effettuare esami alla 1ª, 2ª, 4ª, 8ª, 12ª e 16ª settimana di trattamento, e successivamente ogni due mesi. In caso di aumento dell'attività della alanina aminotransferasi sierica di due volte rispetto al livello iniziale, la terapia con Bioferon può essere continuata in assenza di sintomi di alterazione della funzionalità epatica. In tal caso è necessario effettuare anche altri esami, inclusi tempo di protrombina, attività della fosfatasi alcalina, contenuto di albumina e bilirubina (ogni due settimane). Nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti e in caso di gravi malattie oncologiche è necessario effettuare un elettrocardiogramma prima dell'inizio e durante la terapia.

Nell'applicazione diretta di interferone alfa-2b nell'area interessata sono possibili leucopenia moderata e aumento dell'attività degli enzimi epatici, pertanto si raccomanda il monitoraggio di questi parametri. In caso di indicazioni cliniche è necessario effettuare una radiografia del torace. Nel trattamento di pazienti con melanoma maligno è necessario monitorare l'emocromo e l'attività degli enzimi epatici (settimanalmente nella fase di induzione e mensilmente nella fase di mantenimento). In caso di aumento degli indici di ALT è necessario controllare la funzionalità epatica: ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina e bilirubina ogni due settimane.

Cancerogenicità, mutagenicità, effetto sulla fertilità

A Bioferon non sono state riscontrate proprietà cancerogene. È noto che l'interferone può ridurre la fertilità. L'interferone alfa influenza il ciclo mestruale. In donne che hanno ricevuto interferone leucocitario è stato osservato un calo del contenuto di estradiolo e progesterone nel siero. Pertanto, durante l'uso di Bioferon si raccomanda alle donne l'uso di metodi contraccettivi efficaci. Bioferon deve essere usato con cautela in uomini fertili.

Negli studi su interferone alfa-2b non sono state riscontrate proprietà mutagene.

Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni

Bioferon deve essere usato con cautela in tali pazienti a causa della ridotta funzionalità epatica e renale, della ridotta efficacia dell'emopoiesi, della presenza di malattie concomitanti e di terapie concomitanti. Il rischio di reazioni avverse è particolarmente elevato in caso di alterazione della funzionalità renale, poiché Bioferon è eliminato principalmente dai reni. L'uso di Bioferon in pazienti di età pari o superiore a 65 anni richiede il controllo della funzionalità renale e, se necessario, l'aggiustamento della dose in base alla sintomatologia e ai risultati degli esami di laboratorio.

Albumina umana

Il farmaco contiene albumina umana nel suo componente. Poiché nella produzione del farmaco viene effettuato un rigoroso screening del sangue del donatore, il rischio di trasmissione di malattie virali è estremamente ridotto. Anche il rischio di trasmissione dell'agente causale della malattia di Creutzfeldt-Jakob è considerato estremamente basso. Non sono stati registrati casi di trasmissione di infezioni virali con l'uso del farmaco Bioferon.

Informazioni per i pazienti

I pazienti devono essere informati di quanto segue:

in caso di comparsa di sintomi che indicano reazioni avverse gravi, è necessario rivolgersi immediatamente a un medico. Le reazioni avverse gravi includono: stato depressivo (tentativi di suicidio), sintomi a carico del sistema cardiovascolare, peggioramento o perdita della vista (indicativi di tossicità oftalmologica), pancreatite o colite (accompagnate da forte dolore addominale), citopenia (con febbre persistente, emorragie, alterazioni respiratorie);
alcuni effetti collaterali (aumentata affaticabilità, ridotta concentrazione) possono influire sulla capacità di svolgere determinate attività;
l'uso di Bioferon in combinazione con ribavirina è associato a un aumentato rischio di alterazioni dello sviluppo fetale; pertanto, uomini e donne devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia;
all'inizio della terapia non si deve permettere la disidratazione. In caso di comparsa di sintomi simil-influenzali si devono usare antipiretici.

Informazioni sulle sostanze sodiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / Contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. È stato riportato un calo del livello di estradiolo e progesterone nel siero in donne che hanno ricevuto interferone leucocitario umano. Bioferon deve essere usato con cautela in uomini fertili. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi efficaci sia agli uomini in trattamento con interferone alfa che alle loro partner donne in età fertile.

Uso durante la gravidanza. Categoria C (secondo le raccomandazioni FDA: studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni o embriotossici del farmaco sul feto, ma non sono stati condotti studi controllati su esseri umani)

Negli studi sperimentali sugli animali è stato dimostrato che l'interferone alfa-2b ricombinante, somministrato per via endovenosa, induce aborti in scimmie gravide alle dosi di 18 e 30 milioni di UI/kg (equivalenti alla dose umana di 5 e 10 milioni di UI/kg, in base alla superficie corporea di un adulto di 60 kg). Non sono stati condotti studi adeguati in condizioni controllate su donne in gravidanza. Tuttavia, Bioferon può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Uso durante la gravidanza. Categoria X (secondo le raccomandazioni FDA: studi sugli animali e sull'uomo hanno evidenziato un chiaro rischio per il feto, legato a un alto rischio di malformazioni congenite o lesioni fetali permanenti)

Questo punto si applica solo alla terapia combinata con ribavirina (si consideri l'informazione sulla sicurezza di ribavirina). Ribavirina ha effetto teratogeno; pertanto, la terapia combinata con interferone alfa-2b e ribavirina è controindicata in gravidanza.

Uso in donne che allattano

Non è noto se il farmaco passi nel latte materno. Negli studi sui topi è stata dimostrata la presenza di interferone alfa-2b nel latte dopo somministrazione per via iniettiva. Pertanto, se l'uso di interferone in donne che allattano è strettamente necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Nell'uso del farmaco Bioferon è possibile lo sviluppo di affaticamento e sonnolenza. Pertanto, chi assume questo farmaco deve astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari con rischio elevato.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale va somministrato per via sottocutanea, intramuscolare e endovenosa. Il solvente è acqua per preparazioni iniettabili. Per la ricostituzione, il contenuto della polvere deve essere mescolato con acqua, agitando delicatamente il flaconcino senza scuoterlo.

Dopo la ricostituzione, la soluzione di Bioferon deve essere utilizzata entro due ore se conservata a temperatura ambiente, oppure entro 24 ore se conservata in frigorifero. Il medicinale non contiene stabilizzanti; pertanto, non si deve prelevare dal flaconcino più di una singola dose per evitare contaminazioni. Lo scarto non utilizzato della soluzione va eliminato!

Somministrazione intramuscolare, sottocutanea e nell’area interessata

Il contenuto del flaconcino va ricostituito con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Si deve aspirare con siringa la dose richiesta del medicinale. La soluzione non deve contenere particelle di materiale non disciolto.

Infusione endovenosa

La soluzione per infusione va preparata immediatamente prima dell’uso. Il contenuto del flaconcino va ricostituito con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, agitando il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere. La quantità necessaria della soluzione ottenuta va aggiunta a 100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro per infusione. La concentrazione finale di interferone alfa-2b nella soluzione da somministrare non deve essere inferiore a 10 milioni UI/100 ml.

Epatite cronica B

Negli adulti: la dose raccomandata di interferone alfa-2b per il trattamento dell’epatite cronica B è di 30-35 milioni UI/settimana per via sottocutanea o intramuscolare (ossia 5 milioni UI al giorno oppure 10 milioni UI tre volte alla settimana) per un periodo di 4 mesi.

Nei bambini di età superiore a 1 anno, la dose raccomandata di interferone alfa-2b per il trattamento dell’epatite cronica B è di 3 milioni UI/m² tre volte alla settimana durante la prima settimana, aumentando fino a 6 milioni UI/m² tre volte alla settimana (massimo 10 milioni UI tre volte alla settimana) per via sottocutanea per un periodo di 16-24 settimane.

Adeguamento della dose. In caso di comparsa di reazioni avverse significative o alterazioni dei parametri di laboratorio durante la terapia con Bioferon, la dose del medicinale deve essere ridotta del 50% oppure la somministrazione deve essere temporaneamente sospesa fino alla scomparsa degli effetti indesiderati. Se la mancata tolleranza del medicinale persiste anche dopo la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di alterazioni ematologiche, la dose del medicinale deve essere ridotta del 50% nei seguenti casi: conteggio totale dei leucociti inferiore a 1,5 × 10⁹/l, conteggio dei granulociti inferiore a 0,75 × 10⁹/l oppure conteggio delle piastrine inferiore a 50 × 10⁹/l. La somministrazione del medicinale deve essere interrotta in caso di conteggio totale dei leucociti inferiore a 1,0 × 10⁹/l, conteggio dei granulociti inferiore a 0,5 × 10⁹/l oppure conteggio delle piastrine inferiore a 25 × 10⁹/l. Dopo la normalizzazione dei parametri ematologici, la terapia con Bioferon può essere ripresa alla stessa dose iniziale. Se dopo 3-4 mesi di trattamento con la dose massima ben tollerata dal paziente non si osserva alcun miglioramento (secondo i dati di determinazione del DNA HBV nel siero ematico), il trattamento con Bioferon deve essere interrotto.

L’uso di Bioferon determina una remissione virale (assenza di HbeAg nel siero ematico) e la normalizzazione del livello sierico di ALT.

Prima dell’inizio del trattamento con Bioferon si raccomanda di effettuare una biopsia epatica per determinare il grado di coinvolgimento del fegato. È inoltre necessario verificare la presenza o assenza di una malattia epatica compensata. I segni clinici dello stato di compenso sono:

assenza di encefalopatia, emorragie da varici, ascite e altri segni clinici di scompenso;
livello normale di bilirubina;
livello stabile di albumina entro i limiti normali;
tempo di protrombina prolungato non oltre 3 secondi negli adulti, nei bambini non oltre 2 secondi;
conteggio dei leucociti non inferiore a 4000/mm³;
conteggio delle piastrine non inferiore a 100.000/mm³ negli adulti e non inferiore a 150.000/mm³ nei bambini.

L’interferone alfa-2b non deve essere utilizzato nell’epatite cronica non virale B o C.

Prima dell’inizio del trattamento con Bioferon si raccomanda di effettuare un emocromo completo con determinazione del livello delle piastrine, al fine di monitorare la tossicità del medicinale durante la terapia. Tali esami devono essere ripetuti dopo 1, 2, 4, 8, 12 e 16 settimane. Nello stesso periodo devono essere effettuate prove funzionali epatiche (ALT sierica, albumina e bilirubina). HbeAg, HbsAg e ALT devono essere determinati al termine della terapia e dopo 3 e 6 mesi, poiché la risposta virologica nei pazienti può manifestarsi fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Epatite cronica C

Negli adulti, Bioferon va somministrato per via sottocutanea o intramuscolare alla dose di 3 milioni UI tre volte alla settimana come terapia monoterapica o in associazione con ribavirina. In caso di buona tollerabilità del medicinale e normalizzazione dell’ALT dopo 16 settimane dall’inizio del trattamento, la terapia deve essere proseguita secondo lo stesso schema per un periodo di 18-24 mesi.

Se dopo 16 settimane dall’inizio del trattamento non si osserva normalizzazione dell’ALT, la probabilità di ottenere una risposta positiva con un ulteriore proseguimento della terapia è molto bassa. In tali casi, il proseguimento del trattamento con Bioferon non è consigliato.

Nei bambini di età superiore a 3 anni, Bioferon viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni UI/m² tre volte alla settimana in associazione con ribavirina in capsule o in soluzione per uso orale (la dose giornaliera di ribavirina va suddivisa in due somministrazioni, da assumere al mattino e alla sera durante i pasti).

Negli adulti con recidiva, Bioferon viene utilizzato in associazione con ribavirina per un periodo di 6 mesi.

Pazienti precedentemente non trattati:

Negli adulti, l’efficacia di Bioferon aumenta quando viene utilizzato contemporaneamente a ribavirina. La monoterapia con Bioferon deve essere utilizzata in caso di intolleranza alla ribavirina o in presenza di controindicazioni alla stessa. La terapia combinata (Bioferon e ribavirina) è raccomandata per almeno 6 mesi. Nei pazienti con genotipo 1 e carica virale elevata, se dopo 6 mesi di trattamento si ottiene un risultato negativo per l’RNA HCV, il trattamento deve essere proseguito per altri 6 mesi (ossia la durata totale del trattamento è di 1 anno). Nella decisione se proseguire la terapia fino a 12 mesi, si devono considerare anche altri fattori prognostici negativi (età superiore a 40 anni, sesso maschile, presenza di fibrosi).

Nell’uso di Bioferon come monoterapia, la durata ottimale del trattamento non è definitivamente stabilita; si raccomanda di effettuare la terapia per un periodo di 12-18 mesi. Dopo 3-4 mesi dall’inizio del trattamento si raccomanda di determinare l’RNA HCV e, in caso di risultato negativo, di proseguire il trattamento.

Nei bambini, per i bambini precedentemente non trattati con Bioferon per l’epatite cronica C, si raccomanda quanto segue (in associazione con ribavirina):

genotipo 1: durata del trattamento raccomandato – 1 anno. In assenza di risposta virologica dopo 3 mesi dall’inizio della terapia, il proseguimento di tale trattamento non è consigliato (prognosi negativa nel 96%). La risposta virologica viene definita come assenza di RNA HCV dopo 3 mesi dall’inizio della terapia;
genotipo 2/3: durata del trattamento raccomandato – 6 mesi.

La percentuale di pazienti nei quali dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di osservazione successiva non si rileva RNA virale è del 36% nel caso del genotipo 1 e dell’81% nel caso dei genotipi 2/3/4.

Per confermare la diagnosi di epatite cronica, si raccomanda di effettuare una biopsia epatica e test per la ricerca di anticorpi anti-HCV. L’interferone alfa-2b non deve essere utilizzato nell’epatite cronica di eziologia non virale, ad esempio nell’epatite autoimmune. Prima dell’inizio del trattamento, è necessario accertarsi che il danno epatico sia compensato. Per iniziare il trattamento con Bioferon, il paziente con epatite cronica C deve soddisfare i seguenti criteri:

assenza di encefalopatia, emorragie da varici, ascite e altri segni clinici di scompenso;
livello di bilirubina non superiore a 2 mg/dl;
livello stabile di albumina entro i limiti normali;
tempo di protrombina prolungato non oltre 3 secondi;
conteggio dei leucociti non inferiore a 3000/mm³;
conteggio delle piastrine non inferiore a 70.000/mm³;
livello normale o prossimo alla norma della creatinina nel siero ematico.

Prima dell’inizio del trattamento con Bioferon si raccomanda di effettuare un emocromo completo con determinazione delle piastrine, al fine di monitorare la tossicità del medicinale durante la terapia. Tali esami devono essere ripetuti dopo 1 e 2 settimane dall’inizio della terapia, successivamente una volta al mese. Circa ogni tre mesi è necessario esaminare l’attività sierica di ALT per valutare la risposta alla terapia.

In caso di anomalie della tiroide, il medicinale Bioferon può essere prescritto se la terapia concomitante consente di mantenere il livello di TSH entro i limiti normali. Il livello di TSH deve essere normale al momento dell’inizio della terapia; il test per il TSH deve essere ripetuto dopo 3 e 6 mesi.

Leucemia a cellule pelose

Dose raccomandata: 2 milioni UI/m² tre volte alla settimana per via intramuscolare o sottocutanea per 6 mesi, nei pazienti con o senza splenectomia. Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare se il conteggio delle piastrine è inferiore a 50×10⁹/l. Nella maggior parte dei pazienti, la normalizzazione di uno o più parametri ematologici si ottiene entro 1-2 mesi dall’inizio del trattamento. Per la normalizzazione di tre parametri ematologici (granulociti, piastrine ed emoglobina) possono essere necessari sei mesi o più.

Adeguamento della dose. In caso di comparsa di reazioni avverse significative durante la terapia con Bioferon, la dose del medicinale deve essere ridotta del 50% oppure la somministrazione deve essere temporaneamente sospesa fino alla riduzione degli effetti indesiderati. Successivamente, il trattamento può essere ripreso alla dose ridotta del 50% (1 milione UI/m²) rispetto alla dose iniziale. Se la mancata tolleranza del medicinale persiste anche dopo la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto. La terapia con Bioferon viene interrotta se dopo 6 mesi di trattamento non si osserva alcuna risposta al medicinale.

Leucemia mieloide cronica

Dose raccomandata: 4-5 milioni UI/m² per via sottocutanea ogni giorno. In alcuni casi, l’efficacia del trattamento aumenta con la terapia concomitante di Bioferon (dose 5 milioni UI/m² una volta al giorno per via sottocutanea) e citarabina (Ara-C) alla dose di 20 mg/m² per via sottocutanea per dieci giorni al mese, con dose giornaliera massima di 40 mg. Dopo la normalizzazione del livello dei leucociti, per mantenere lo stato di remissione ematologica, è necessario utilizzare la dose massima tollerata di Bioferon (4-5 milioni UI/m² una volta al giorno per via sottocutanea). Se entro 8-12 settimane non si ottiene almeno una remissione ematologica parziale, il trattamento deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo tale trattamento si osserva una risposta ematologica e citogenetica significativa. La risposta è considerata significativa quando la quantità di cellule Ph+ nel midollo osseo si riduce al di sotto del 34%. Una risposta minima è considerata quando la quantità di cellule Ph+ è compresa tra il 34% e il 90%.

Mieloma multiplo

Nei pazienti che hanno raggiunto la fase di plateau (riduzione di oltre il 50% del livello della proteina mielomatosa), dopo una terapia iniziale di induzione, si effettua una terapia di mantenimento con Bioferon alla dose di 3 milioni UI/m² tre volte alla settimana per via sottocutanea.

Linfoma follicolare

Dose raccomandata: 5 milioni UI per via sottocutanea tre volte alla settimana per 18 mesi in associazione con cicli di chemioterapia con farmaci antraciclinici.

Adeguamento della dose:

quando si aggiunge interferone alfa allo schema di terapia combinata, la dose dei mielosoppressori deve essere ridotta del 25% rispetto alla dose completa prevista dallo schema CHOP, e la durata del ciclo di terapia deve essere aumentata del 33% (ad esempio, da 21 a 28 giorni);
se il conteggio dei neutrofili scende al di sotto di 1500/mm³ o il conteggio delle piastrine al di sotto di 75.000/mm³, il ciclo successivo di chemioterapia deve essere rinviato;
se l’attività sierica di AST supera di cinque volte il limite superiore della norma o il livello sierico di creatinina supera i 2,0 mg/dl, la somministrazione di Bioferon deve essere interrotta;
la somministrazione di Bioferon deve essere interrotta se il conteggio dei neutrofili è inferiore a 1000/mm³ o il conteggio delle piastrine inferiore a 50.000/mm³;
se il conteggio dei neutrofili è superiore a 1000/mm³ ma inferiore a 1,5 × 10⁹/l, la dose di Bioferon deve essere ridotta del 50% (2,5 milioni UI tre volte alla settimana). La dose di Bioferon può essere nuovamente aumentata alla dose iniziale (5 milioni UI tre volte alla settimana) solo dopo che il conteggio dei neutrofili supera 1,5 × 10⁹/l.

Tumori carcinoidi

Dose iniziale: 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) tre volte alla settimana per via sottocutanea. In caso di malattia progressiva, la dose può essere aumentata fino a 5 milioni UI/giorno. Durante l’intervento chirurgico e nel periodo postoperatorio, la somministrazione di Bioferon deve essere interrotta. Il trattamento può essere proseguito finché persiste la risposta clinica all’interferone alfa-2b.

Melanoma maligno

Per la terapia di induzione, il medicinale Bioferon viene utilizzato alla dose di 20 milioni UI/m² cinque volte alla settimana per via endovenosa per 4 settimane. Il medicinale viene somministrato per infusione dopo ricostituzione in soluzione isotonica di cloruro di sodio per 20 minuti.

Per la terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 10 milioni UI/m² per via sottocutanea tre volte alla settimana per 48 settimane.

In caso di sviluppo di effetti indesiderati gravi, in particolare riduzione del conteggio dei granulociti (< 500/mm³) o aumento dell’attività della sierica alanina aminotransferasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma, la somministrazione del medicinale deve essere temporaneamente sospesa fino alla scomparsa degli effetti indesiderati. Successivamente, il medicinale viene somministrato a dose ridotta del 50%. Se la mancata tolleranza persiste anche dopo tale riduzione della dose, oppure nei casi in cui il conteggio dei granulociti scende al di sotto di 250/mm³ o il livello sierico di ALT/AST supera di dieci volte il limite superiore della norma, il medicinale deve essere interrotto.

Condiloma acuminato (Condiloma acuminatum)

Il medicinale viene somministrato localmente nell’area interessata. Dose raccomandata: 1 milione UI per singolo condiloma (non più di 5 condilomi per ciclo di trattamento). L’iniezione viene effettuata nell’area del condiloma tre volte alla settimana, in giorni alterni, per 3 settimane. Un ciclo aggiuntivo può essere effettuato alla 12-16 settimana.

Non è necessario adeguare la dose.

Modalità di somministrazione. Per l’iniezione si deve utilizzare una siringa tubercolinica con ago di calibro 25-30. Il medicinale deve essere iniettato direttamente verso il centro della base del condiloma e quasi parallelamente al piano cutaneo (in modo simile a una prova tubercolinica). In questo modo, l’interferone penetra nel centro dell’area interessata e lo infiltra, provocando una reazione locale. È necessario prestare attenzione affinché il medicinale non venga iniettato troppo in profondità. Il medicinale non deve essere iniettato sottocutaneamente al di sotto della base del condiloma. Tuttavia, un’iniezione insufficientemente profonda determinerebbe l’infiltrazione solo dello strato cheratinizzato, e non del centro del condiloma nello strato dermico.

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS

Dose raccomandata di Bioferon: 30 milioni UI/m² tre volte alla settimana per via sottocutanea o endovenosa fino al raggiungimento della massima risposta entro 16 settimane. Spesso durante la terapia è necessario ridurre la dose.

Adeguamento della dose:

in caso di sviluppo di reazioni avverse gravi, la terapia deve essere sospesa oppure la dose di Bioferon deve essere ridotta del 50%;
dopo la scomparsa delle reazioni avverse, si può proseguire con il medicinale alla dose ridotta;
in caso di ricomparsa delle reazioni avverse alla dose ridotta, il medicinale deve essere interrotto.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di interferone alfa-2b nei bambini non sono state stabilite, ad eccezione dei seguenti casi:

nell’epatite cronica B, la sicurezza e l’efficacia sono state stabilite per il trattamento di pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità e dosi di somministrazione»). La sicurezza e l’efficacia dell’interferone alfa-2b nei bambini con epatite cronica B di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite;
Bioferon in associazione con ribavirina è indicato per il trattamento di bambini di età superiore a 3 anni con epatite cronica C, a condizione che il danno epatico sia compensato, che non sia stata precedentemente effettuata tale terapia e che nell’emocromo sia rilevato RNA HCV.

Sovradosaggio.

Le informazioni disponibili sui casi di sovradosaggio di interferone alfa-2b sono limitate. In genere, gli effetti primari di un tale sovradosaggio sono del tutto simili agli effetti osservati con l’uso di dosi terapeutiche del medicinale. Sono stati descritti sintomi di sovradosaggio come alterazioni degli enzimi epatici, insufficienza renale, emorragie, infarto del miocardio. In caso di ingestione orale di interferone alfa-2b non si osservano effetti tossici, poiché l’interferone praticamente non entra in circolo dopo somministrazione orale.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di interferone alfa-2b. Emodialisi e dialisi peritoneale in caso di sovradosaggio di interferone alfa-2b sono poco efficaci.

Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

La maggior parte degli effetti indesiderati, ad eccezione del sindromo simil-influenzale (caratterizzato da febbre, affaticamento, cefalea, mialgia), è dipendente dalla dose. Solitamente sono di intensità lieve o moderata alle dosi inferiori a 10 milioni UI al giorno.

L’abbassamento della pressione arteriosa si verifica spesso con l’uso sistemico, ma raramente è accompagnato da sintomi soggettivi; l’ipotensione arteriosa può manifestarsi durante il trattamento o entro due giorni dopo la terapia, talvolta richiedendo terapia di supporto, inclusa la terapia infusiva, per mantenere il volume ematico circolante. Raramente può verificarsi ipertensione, generalmente lieve e transitoria.

Durante il trattamento con interferone alfa-2b possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (si tenga presente l’informazione sulla sicurezza della ribavirina riguardo agli effetti imprevedibili in caso di uso combinato con Bioferon).

Molto raramente, durante l’uso di interferone alfa-2b (monoterapia o in combinazione con ribavirina) può svilupparsi anemia aplastica.

Gli effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare, principalmente aritmie, si verificano più frequentemente in presenza di patologie cardiovascolari concomitanti o dopo il precedente uso di farmaci cardiotoxici. Molto raramente può svilupparsi cardiomiopatia, che è reversibile nei pazienti senza segni pregressi di malattia cardiaca, a condizione di sospendere temporaneamente l’interferone alfa.

Sono stati riportati ampi spettri di alterazioni autoimmuni e immunomediate durante il trattamento con interferoni alfa, come disordini della funzione tiroidea, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova insorgenza o esacerbazione), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite e neuropatie, comprese mononeuropatie.

Reazioni di ipersensibilità, in particolare orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo, anafilassi, sono state osservate raramente con l’uso di interferone alfa-2b.

Le alterazioni degli esami di laboratorio che possono avere significato clinico sono più probabili con dosi di interferone alfa-2b superiori a 10 milioni UI al giorno. Possono includere leucopenia, eritropenia, trombocitopenia, riduzione dell’emoglobina, aumento dell’attività della fosfatasi alcalina, della lattato deidrogenasi (LDH), della creatinina sierica e dell’azoto ureico. L’aumento dei livelli di ALT/AST può verificarsi in alcuni pazienti non affetti da epatite, così come in pazienti con epatite cronica B, in concomitanza con la riduzione del carico virale di DNA.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito includono quelli osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (frequenza non determinabile dai dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati durante l’uso del medicinale Bioferon

Molto comune

Infezioni e infestazioni: infezioni virali*, faringite*;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia;

Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia, stati d’ansia, alterata orientazione mentale, agitazione, labilità emotiva*;

Sistema nervoso: capogiri, cefalea, ridotta concentrazione, secchezza della bocca;

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: disturbi della respirazione, dispnea*, tosse*;

Patologie dell’occhio: vista offuscata;

Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, stomatite, dispepsia;

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, secchezza della pelle, eruzione cutanea;

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia, dolore muscolare e osseo;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, irritabilità, dolore toracico, sintomi simil-influenzali, astenia, debolezza, febbre, brividi;

Sistema emolinfopoietico: leucopenia;

Esami diagnostici: perdita di peso.

Comune

Infezioni e infestazioni: infezione virale da herpes resistente al trattamento;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperuricemia, ipocalcemia, sete, disidratazione;

Disturbi psichiatrici: eccitazione, nervosismo, disturbi del sonno, riduzione del desiderio sessuale;

Sistema nervoso: sudorazione aumentata, ipoestesia, confusione mentale, parestesia, tremore, emicrania, alterazione della lacrimazione, arrossamento della pelle, sonnolenza, perversione del gusto;

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: bronchite, tosse non produttiva, epistassi, congestione nasale, rinite, raffreddore, sinusite, disturbi della respirazione;

Patologie gastrointestinali: stitichezza, disidratazione, gengivite, glossite, evacuazioni liquide, stomatite ulcerosa, dolore nel quadrante superiore destro dell’addome;

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eczema, psoriasi (nuova comparsa o esacerbazione di condizione preesistente), eruzione eritematosa, eruzione maculopapulare, eritema;

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artrite;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: peggioramento generale dello stato di salute, dolore in sede di iniezione, reazioni in sede di iniezione;

Sistema cardiovascolare: palpitazioni, tachicardia, ipertensione;

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, neutropenia, linfoadenopatia, linfopenia, anemia;

Sistema endocrino: ipertiroidismo§, ipotiroidismo§;

Patologie dell’occhio: vista offuscata, congiuntivite, dolore oculare, disturbi visivi;

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini, acufene;

Patologie epatiche e biliari: epatomegalia;

Patologie renali e urinarie: minzione frequente;

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: amenorrea, dolore alla mammella, disturbi mestruali, dismenorrea, menorragia, disturbi vaginali, patologia vaginale.

Non comune

Infezioni e infestazioni: infezioni batteriche;

Sistema nervoso: neuropatia periferica;

Sistema cardiovascolare: pericardite.

Raro

Infezioni e infestazioni: sepsi;

Disturbi psichiatrici: ideazione suicidaria;

Patologie dell’occhio: emorragia retinica§, retinopatie (incluso edema maculare), ostruzione delle arterie o vene retiniche§, alterazione dell’acuità visiva o del campo visivo, neurite ottica, edema papillare, macchie bianche;

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: polmonite.

Sistema cardiovascolare: cardiomiopatia.

Molto raro

Sistema immunitario: sviluppo o esacerbazione della sarcoidosi;

Sistema endocrino: sviluppo o esacerbazione del diabete mellito;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipertrigliceridemia §, aumento dell’appetito;

Disturbi psichiatrici: suicidio, tentativo di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta verso altre persone), psicosi, inclusa allucinazioni, idee omicide, alterazione dello stato mentale, mania, disturbi bipolari;

Sistema nervoso: alterazione della coscienza, neuropatia, polineuropatia, convulsioni, encefalopatia, ischemia cerebrale, emorragia cerebrale, crisi;

Patologie dell’orecchio e del labirinto: alterazione o perdita dell’udito;

Sistema cardiovascolare: ischemia cardiaca, infarto del miocardio, ipotensione§, ischemia periferica;

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: infiltrazione polmonare§, polmonite§;

Patologie gastrointestinali: pancreatite, aumento dell’appetito, sanguinamento gengivale, colite, principalmente ulcerosa e ischemica;

Patologie epatiche e biliari: epatotossicità, che può portare a esito letale;

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica;

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rabdomiolisi, talvolta grave, crampi alle gambe, dolore alla schiena, miosite;

Patologie renali e urinarie: sindrome nefrosica, insufficienza renale;

Sistema emolinfopoietico: anemia aplastica;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: necrosi in sede di iniezione, edema del volto.

Frequenza non nota

Infezioni e infestazioni: riattivazione dell’epatite B in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite C/virus dell’epatite B (HCV/HBV);

Sistema emolinfopoietico: aplasia eritroide vera del midollo osseo, porpora trombocitopenica idiopatica, porpora trombotica trombocitopenica;

Sistema immunitario: lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova insorgenza o esacerbazione), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità, inclusa orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo, anafilassi§;

Sistema cardiovascolare: scompenso cardiaco congestizio, versamento pericardico, aritmie.

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare #;

Patologie gastrointestinali: disturbo parodontale non specificato, disturbo odontoiatrico non specificato §, pigmentazione della lingua.

Sistema nervoso: mononeuropatia, coma§;

Patologie dell’occhio: distacco sieroso della retina.

* Queste reazioni sono state osservate solo durante la monoterapia con interferone alfa.

§ Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Sulla base delle istruzioni per l’uso di medicinali contenenti interferone.

Alterazioni cliniche significative degli esami di laboratorio, che si verificano più frequentemente con dosi superiori a 10 milioni UI al giorno, includono riduzione del numero di granulociti e leucociti; riduzione dell’emoglobina e del numero di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi (LDH), creatinina sierica e azoto ureico sierico. L’aumento dei livelli sierici di ALT/AST (glutammico-piruvica transaminasi sierica (SGPT)/glutammico-ossalacetica transaminasi sierica (SGOT)) è stato osservato in alcuni pazienti senza epatite, così come in alcuni pazienti con epatite cronica B durante la riduzione del carico virale di DNA.

Effetti indesiderati nei bambini

In generale, lo spettro degli effetti indesiderati nei bambini è analogo a quello negli adulti. Esistono anche reazioni specifiche: rallentamento della crescita e riduzione del peso corporeo. Inoltre, pensieri e idee suicidarie durante il trattamento e nei sei mesi successivi si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, nei bambini possono svilupparsi depressione, labilità emotiva, sonnolenza. Nei bambini si osservano più frequentemente rispetto agli adulti febbre, anoressia, vomito e reazioni in sede di iniezione. In caso di anemia e neutropenia nei bambini, è più frequente la necessità di aggiustamento della dose del medicinale.

Effetti indesiderati osservati nei bambini

Molto comune

Infezioni e infestazioni: infezioni virali, faringite;

Sistema emolinfopoietico: anemia, neutropenia;

Sistema endocrino: ipotiroidismo§;

Disturbi psichiatrici: depressione, labilità emotiva, insonnia;

Sistema nervoso: cefalea, capogiri;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia;

Patologie gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito;

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione cutanea;

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, dolore muscolare e osseo;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: infiammazione in sede di iniezione, reazione allergica in sede di iniezione, reazioni in sede di iniezione, affaticamento, brividi, febbre, sintomi simil-influenzali, malessere generale, irritabilità.

Esami diagnostici: riduzione dell’indice di crescita (riduzione della crescita e/o del peso corporeo rispetto all’età)§.

Comune

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine, infezioni batteriche, ascesso dentale, herpes simplex, otite media, infezione polmonare, infezioni delle vie urinarie, vaginite, gastroenterite;

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): neoplasia (non specificata);

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, linfoadenopatia, ematomi;

Sistema endocrino: ipertiroidismo§, virilizzazione;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia§, iperuricemia, ipotiroidismo§, aumento dell’appetito§;

Disturbi psichiatrici: eccitazione, sonnolenza, comportamento aggressivo, nervosismo, apatia, disturbi del comportamento, riduzione della concentrazione, disturbi del sonno, alterazioni dei sogni, sensazione di ansia, sonnambulismo, ideazione suicidaria;

Sistema nervoso: tremore, confusione mentale, ipercinesia, disfonia, parestesie, iperestesia, ipoestesia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza;

Patologie dell’occhio: congiuntivite, dolore oculare, disturbi visivi, disfunzione delle ghiandole lacrimali;

Sistema vascolare: malattia di Raynaud, arrossamento, pallore;

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche: tosse, affanno, congestione nasale, irritazione della mucosa nasale, infezione polmonare, rinite, starnuti, tachipnea;

Patologie gastrointestinali: stitichezza, dispepsia, reflusso gastroesofageo, disturbi gastrointestinali, glossite, diarrea, ulcere orali, disturbi rettali, stomatiti, inclusi forme ulcerose e ulcerose-gangrenose, dolore dentale, disturbi dentali, dolore nel quadrante superiore destro dell’addome;

Patologie epatiche e biliari: alterazione della funzione epatica;

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, acne, eczema, lesioni cutanee, lesioni ungueali, secchezza della pelle, reazioni di fotosensibilità, eruzione maculopapulare, alterazione della pigmentazione, comedoni, malattie della pelle, disturbi ungueali, alterazione del colore della pelle, eritema, sudorazione aumentata, ematoma;

Patologie renali e urinarie: enuresi, difficoltà di minzione, incontinenza urinaria;

Sistema riproduttivo e della mammella: donne: amenorrea, menorragia, alterazioni del ciclo mestruale, disturbi vaginali/patologie; uomini: dolore testicolare;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: dolore toracico, dolore in sede di iniezione, astenia, arrossamento, gonfiore;

Lesioni traumatiche e avvelenamenti: lacerazione della pelle.

Gli studi clinici condotti durante l’intero periodo di utilizzo di Bioferon hanno dimostrato un adeguato profilo di sicurezza conforme ad altri medicinali contenenti interferone alfa-2b, sia per adulti che per pazienti pediatrici.

Se Bioferon deve essere somministrato in combinazione con ribavirina a pazienti con epatite cronica C, si deve considerare l’informazione sulla sicurezza della ribavirina riguardo agli effetti indesiderati associati al suo utilizzo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa secondo le procedure locali.

Scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, senza congelare.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci.

È necessaria particolare attenzione per l’uso concomitante con medicinali descritti nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Bioferon per iniezioni deve essere diluito esclusivamente con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Confezione. 1 flacone per scatola.

Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.

Produttore. Biosidus S.A. /

Biosidus S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Constitucion 4234 (codice postale C1254ABX), Città di Buenos Aires, Repubblica Argentina /

Constitucion 4234 (zip code C1254ABX), of the City of Buenos Aires, Argentine Republic.