Бентеро

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БЕНТЕРО (BENTERO)

Состав:

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустин гидрохлорида;

вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат в флаконе из темного стекла.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бендамустин гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект бендамустина гидрохлорида в основном связан с образованием перекрестных сшивок одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Также имеются данные о том, что бендамустин гидрохлорид обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом аналога пуринов).

Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечно-клеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга), а также in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких). Бендамустин гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность у человеческих опухолевых клеточных линий с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, продолжается дольше (например, была выявлена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было установлено, что между бендамустином и антрациклинами или алкилами не существует полной перекрестной резистентности.

Фармакокинетика

Распределение

Продолжительность периода полувыведения (t_1/2) в первой фазе после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² площади тела составляла 28,2 мин. После внутривенной инфузии препарата в течение 30 мин центральный объём распределения составлял 19,3 л. После болюсного внутривенного введения лекарственного средства в равновесном состоянии объём распределения составлял 15,8–20,5 л.

Более 95 % активного вещества связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином). Способность бендамустина гидрохлорида к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте от 70 лет и на поздних стадиях опухоли.

Метаболизм

Бендамустин гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени участвует изофермент СYP 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP ЗА4.

Выведение

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 120 мг/м² составляло 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.

Неизменённый бендамустин и его метаболиты, выделяемые с мочой, распределяются в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Печеночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с 30–70 % опухолевым/метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) достоверных различий по максимальной концентрации бендамустина в плазме крови (С_max), времени достижения максимальной концентрации в крови (t_max), площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), продолжительности периода полувыведения в бета-фазе (t_1/2), объёму распределения и клиренсу не отмечено.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) достоверных различий по С_max, t_max, AUC, t_1/2, объёму распределения и клиренсу не отмечено.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетические исследования включали пациентов в возрасте до 84 лет. По-видимому, возрастной фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

Клинические характеристики.

Показания.

• Терапия первой линии распространенных стадий индолентных неходжкинских лимфом в составе комбинированной терапии.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;
• беременность, предполагаемая беременность, период грудного вскармливания;
• умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина > 3,0 мг/дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови (снижение количества лейкоцитов до < 3 × 10⁹/л и/или тромбоцитов < 75 × 10⁹/л);
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• детский возраст (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата у детей);
• вакцинация против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратами бендамустином следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками (необходимо использовать перчатки и защитную одежду). Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза — физиологическим раствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При назначении лекарственного средства БЕНТЕРО в комбинации с миелосупрессивными средствами действие лекарственного средства БЕНТЕРО и/или одновременно назначаемых лекарственных средств, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любое лечение, ослабляющее общее состояние пациента или угнетающее функцию костного мозга, способно усиливать токсические эффекты лекарственного средства БЕНТЕРО.

Комбинация гидрохлорида бендамустину с циклоспорином или такролимусом может привести к избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут снижать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов со сниженной иммунной системой вследствие основного заболевания.

Метаболизм бендамустину связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Следовательно, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Особенности применения.

Лекарственное средство БЕНТЕРО применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует строго соблюдать инструкцию по его применению.

Миелосупрессия

У пациентов, получающих бендамустин гидрохлорид, может развиваться миелосупрессия, поэтому необходимо проводить контроль уровня лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не реже 1 раза в неделю. Начинать лечение препаратом не следует или необходимо временно прекратить лечение, если в периферической крови количество лейкоцитов <3000 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов <75000 клеток/мкл.

Применение лекарственного средства БЕНТЕРО может быть возобновлено после повышения количества лейкоцитов до уровня >4000 клеток/мкл и тромбоцитов — до уровня >100000 клеток/мкл.

Инфекции

При применении бендамустина сообщалось о развитии инфекций с тяжелыми, в т.ч. со смертельными последствиями, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (оппортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы и цитомегаловирусом. После применения бендамустина, преимущественно в комбинации с ритуксимабом или обинутузумабом, сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в т.ч. со смертельным исходом.

Лечение бендамустином гидрохлоридом может привести к длительной лимфопении (< 600/мкл) и снижению уровня CD4-позитивных Т-клеток (Т-хелперов) (< 200/мкл) по меньшей мере в течение 7–9 месяцев после завершения терапии. Лимфопения и снижение количества CD4-позитивных Т-клеток выражены более значительно, когда бендамустин применяют в комбинации с ритуксимабом. Пациенты с лейкопенией и низким количеством CD4-позитивных Т-клеток, вызванным применением бендамустина, более чувствительны к развитию оппортунистических инфекций. Таким образом, пациентам необходимо наблюдать за симптомами нарушения дыхания во время лечения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о новых признаках инфекции, включая повышение температуры или респираторные симптомы. При наличии признаков оппортунистических инфекций следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бендамустином гидрохлоридом.

При проведении дифференциальной диагностики у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами необходимо оценить наличие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. При подозрении на ПМЛ следует провести соответствующие диагностические исследования и прекратить применение бендамустина до исключения наличия ПМЛ.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания может происходить после лечения бендамустином гидрохлоридом. В отдельных случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в т.ч. со смертельным исходом. Перед началом лечения бендамустином гидрохлоридом пациенты должны пройти тестирование на HBV-инфекцию. Перед началом лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в т.ч. с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом на HBV-инфекцию во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, которым требуется лечение бендамустином гидрохлоридом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов активных проявлений инфекции HBV на протяжении всего курса терапии и в течение нескольких месяцев после её окончания.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались реакции со стороны кожи, включая сыпь, токсические кожные реакции и буллезную экзантему. В связи с применением бендамустина гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и системных симптомов (синдром DRESS), иногда — со смертельным исходом.

Некоторые реакции возникали при применении бендамустина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственная связь не может быть чётко установлена. Кожные реакции, возникшие при лечении, могут прогрессировать при его продолжении, а их проявления могут усиливаться. Если кожные реакции ухудшаются, применение лекарственного средства Бентеро следует временно прекратить. При возникновении тяжёлых кожных реакций, вероятно связанных с применением бендамустина гидрохлорида, лечение необходимо отменить.

Сердечные расстройства

При лечении бендамустином гидрохлоридом пациентам с заболеваниями сердца следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень < 3,5 ммоль/л, а также проводить электрокардиографический мониторинг.

При лечении бендамустином зарегистрированы случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности со смертельным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с анамнезом сердечных заболеваний должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Тошнота, рвота

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.

Синдром лизиса опухоли

В ходе исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанном с лечением бендамустином гидрохлоридом. Обычно он возникает в течение 48 часов после приёма первой дозы бендамустина гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Профилактическими мерами считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровня калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть возможность применения гипоурикемических средств (аллопуринола и расбуриказы) в течение первых 1–2 недель лечения бендамустином гидрохлоридом, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении бендамустина гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Анафилаксия

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжёлые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Пациентам, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность применения мер для профилактики таких реакций, включая применение антигистаминных препаратов, жаропонижающих и кортикостероидов.

Пациентам, у которых наблюдались аллергические реакции III степени и выше, препарат повторно назначать не следует.

Немеланомный рак кожи

В клинических исследованиях повышенный риск немеланомного рака кожи (базалиома и плоскоклеточный рак) наблюдался у пациентов, получавших бендамустин гидрохлорид. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, особенно тем, у которых имеются факторы риска рака кожи.

Экстравазация

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. После короткой аспирации необходимо извлечь иглу. Место экстравазации охладить, затем поднять руку, в которой произошла экстравазация. После применения кортикостероидов, как вспомогательного лечения, значительного улучшения не наблюдается.

Применять с осторожностью

При лёгкой степени печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Бендамустин гидрохлорид запрещён к применению в период беременности. В случае, если лечение беременной женщине назначается по жизненным показаниям, ей должна быть проведена медицинская консультация относительно потенциального риска для будущего ребёнка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Контрацепция

Бендамустин гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности на протяжении применения данного лекарственного средства. Пациентам-мужчинам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Перед началом лечения бендамустином гидрохлоридом рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимого бесплодия.

Период кормления грудью

Назначение бендамустина гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано. Если терапевтическая необходимость в применении бендамустина гидрохлорида возникает в период лактации, кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения лекарственного средства БЕНТЕРО пациенты должны избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами из-за возможного развития таких побочных эффектов, как слабость, утомление, тошнота, рвота и реакции гиперчувствительности с артериальной гипотензией.

Способ применения и дозы.

Предназначен для внутривенного введения.

Лекарственное средство БЕНТЕРО применяют как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем с другими цитостатическими средствами в различных дозах и режимах. Ниже приведены режимы дозирования и схемы, которые используются чаще всего. Существуют и другие режимы дозирования и схемы применения, указанные в специальной литературе.

Примеры схем и режимов дозирования лекарственного средства (в соответствии с показаниями).

Неходжкинские лимфомы

Схема «ВОР»: лекарственное средство БЕНТЕРО применяют внутривенно в дозе 60 мг/м² в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-го по 5-й день, винкристин внутривенно в дозе 2 мг в 1-й день, преднизон внутривенно в дозе 100 мг/м² ежедневно с 1-го по 5-й день; курс терапии повторяют через 3 недели.

Хронический лимфолейкоз

Лекарственное средство БЕНТЕРО применяют внутривенно в дозе 70 – 100 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день; курс повторяют через 4 недели.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы пациентам с 30 – 70 % опухолевым или метастатическим поражением печени и нормальной или незначительно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл).

Рекомендуется снижение дозы препарата на 50 % пациентам с 30 – 70 % опухолевым или метастатическим поражением печени и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 – 3 мг/дл). Отсутствуют данные о пациентах с уровнем билирубина в сыворотке крови >3 мг/дл.

Применение пациентам с нарушениями функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Раствор БЕНТЕРО готовят в соответствии с инструкцией и вводят в виде кратковременной внутривенной инфузии продолжительностью 30–60 мин.

Для приготовления раствора содержимое флакона БЕНТЕРО растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

• в флакон, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон взбалтывают;
• в флакон, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 20 мл воды для инъекций, после чего флакон взбалтывают.

Немедленно после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 мин) общую дозу БЕНТЕРО разводят 0,9 % раствором натрия хлорида, при этом конечный объём раствора должен составлять приблизительно 500 мл.

Разводить лекарственное средство БЕНТЕРО можно только изотоническим раствором натрия хлорида, с другими растворами для инъекций применять его не следует.

Дети.

Лекарственное средство БЕНТЕРО не применяют детям (до 18 лет) в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности его применения.

Передозировка.

Симптомы

Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом бендамустина гидрохлорида, как правило, является миелосупрессия, после передозировки препарата, вероятно, будут преобладать гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, наблюдавшихся после болюсного введения лекарственного средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушения ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышение показателей функциональных проб почек и печени, нарушение функции лёгких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

После применения 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида 1 раз в 3 недели максимально переносимая доза (МПД) составляла 280 мг/м². Отмечались дозолимитирующие сердечно-сосудистые события 2 степени по общим критериям терминологии побочных реакций, сопровождавшиеся ишемическими изменениями на ЭКГ.

В одном из исследований было показано, что при 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида в 1-й и 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг/м². Дозолимитирующая токсичность проявлялась тромбоцитопенией IV степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность не была дозолимитирующей.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может потребоваться трансплантация костного мозга и трансфузионная терапия (тромбоциты, концентрат эритроцитов) или применение гематологических факторов роста. Должна проводиться полная стандартная симптоматическая терапия.

Бендамустин гидрохлорид и его метаболиты при проведении диализа удаляются в незначительной степени.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустин гидрохлорид являются гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), токсичность для кожи (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Описание отдельных побочных реакций

Зарегистрировано несколько случаев развития синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.

Поступали отдельные сообщения о крапивнице, местном раздражении и тромбофлебите, некрозе мягких тканей после случайного пара-васкулярного введения препарата, панцитопении, реактивации вируса гепатита В, синдроме лизиса опухоли и анафилаксии.

Может наблюдаться снижение соотношения CD4/CD8. Отмечено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекций (например, опоясывающего герпеса).

Имеются отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстравазации при введении, а также возникновении токсического эпидермального некролиза, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться спустя несколько лет после прекращения химиотерапии.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать в одном контейнере с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. Порошок во флаконах по 25 мг или по 100 мг; по 1 или по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.