Баратон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БАРАТОН® (BARATON®)

Состав:

действующее вещество: рамиприл (ramipril);

каждая таблетка содержит 5 мг или 10 мг рамиприла;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, маннит (Е 421), кальция карбонат, натрия стеарилфумарат, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки жёлтого или светло-жёлтого цвета с характерным жёлтым пигментом, круглые, плоские, с риской с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 10 мг: таблетки жёлтого или светло-жёлтого цвета с характерным жёлтым пигментом, овальные, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ однокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: АПФ; кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор) — ангиотензин II, а также расщепление активного вазодилататора — брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование расщепления брадикинина приводит к расширению кровеносных сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует снижению секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выражена у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у представителей других рас.

Фармакодинамика.

Антигипертензивные свойства

Приём рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно существенных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1–2 часа после приёма однократной дозы препарата. Максимальный эффект однократной дозы обычно достигается через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом в целом наблюдается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что применение рамиприла в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами эффективно у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция

Было проведено профилактическое плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более чем 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний после перенесённого атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имеющие по меньшей мере ещё один дополнительный фактор риска (документально подтверждённая микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование показало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту развития инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

Показатель	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95 % доверительный интервал (ДИ))	Значение p
Показатель	%	%
Все пациенты	n=4,645	n=4,652
Первичная комбинированная конечная точка	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Вторичные конечные точки
Смерть от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	не достоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, первоначально запланированного в рамках исследования HOPE, изучалось действие добавления рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2-го типа (и имели по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа показали, что выраженная нефропатия развилась у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3–40], p=0,027.

Исследование REIN — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами — проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на скорость снижения СКФ у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18–70 лет), у которых наблюдалась лёгкая (среднее выведение белка с мочой >1 и <3 г в сутки) или тяжёлая (среднее выведение белка с мочой ≥3 г в сутки) протеинурия вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа пациентов с наиболее тяжёлой протеинурией (подгруппа, преждевременно прекратившая участие в исследовании, поскольку была доказана польза лечения в группе рамиприла) показали, что средняя скорость снижения СКФ в месяц была ниже при применении рамиприла по сравнению с плацебо: −0,54 (0,66) против −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p=0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03–0,65] мл/мин/месяц, что составляет приблизительно 4 мл/мин/год; комбинированная вторичная конечная точка — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальная стадия заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — была достигнута у 23,1 % пациентов группы рамиприла по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p=0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, однако при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом схожих фармакодинамических характеристик этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискирена на пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивались преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных клинических исходов. В группе приёма алискирена по сравнению с группой приёма плацебо была отмечена более высокая частота летальных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также увеличение частоты серьёзных нежелательных явлений, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда

В исследовании AIRE приняли участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесённого инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование показало, что после завершения периода последующего наблюдения, в среднем составившего 15 месяцев, смертность в группе пациентов, получавших рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо — 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11–40 %]).

Педиатрическая популяция

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 244 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) пациенты получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг, рассчитанных по массе тела. По окончании 4-недельного периода было установлено, что рамиприл не был эффективен в отношении конечной точки — снижения систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла достоверно снижают систолическое и диастолическое артериальное давление у детей с подтверждённой артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с титрованием дозы, в котором оценивался эффект отмены препарата и которое включало 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах исследуемого диапазона доз рамиприла [низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг)], рассчитанных по массе тела. В исследованной педиатрической популяции рамиприл не демонстрировал линейной дозозависимой зависимости эффекта.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 часа. По количеству вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 % и не подвергается существенному влиянию со стороны пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальные концентрации рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — в плазме крови достигаются через 2–4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — 56 %.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приёма повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13–17 часов для доз 5–10 мг и более для более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла с образованием рамиприлата замедлен из-за снижения активности печеночных эстераз, а уровень рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышен. Однако максимальная концентрация рамиприлата у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Период грудного вскармливания

После однократного приёма рамиприла перорально его уровень в грудном молоке был ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией в возрасте 2–16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 часа. Клиренс рамиприлата значительно коррелировал с массой тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объём распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, сопоставимые с экспозицией у взрослых при применении рамиприла в дозе 5 мг. При применении дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, превышающие те, что наблюдаются при применении максимальной рекомендованной дозы 10 мг в сутки у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

При пероральном применении животным (грызунам и собакам) установлено, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех трёх видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, составлявшие 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно, без возникновения нежелательных эффектов.

Исследования репродуктивной токсичности, проведённые на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили тератогенных свойств препарата. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.

Введение рамиприла самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.

Многочисленные испытания на мутагенность с использованием различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:
- выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта или заболеваний периферических сосудов);
- сахарным диабетом, имеющих по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лечение заболеваний почек:
- начальная клубочковая диабетическая нефропатия, подтверждённая наличием микроальбуминурии;
- выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, подтверждённая наличием макропротеинурии, у пациентов, имеющих по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»);
- выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, подтверждённая наличием макропротеинурии ≥ 3 г в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда: снижение смертности в острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ.
Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Одновременное применение экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.
Одновременное применение рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиренов ассоциируется с повышенной частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы рамиприла.

Экстракорпоральная терапия

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных лекарственных средств.

Комбинации, требующие предосторожностей

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин)

Может развиться гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Следует ожидать увеличения риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется тщательный мониторинг артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут влиять на картину крови

Повышенная вероятность развития гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития

Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота

Ожидается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и повышением уровня калия в крови.

Соль. При избыточном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата.

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы mTOR или ингибиторы DPP-4

Возможно повышение риска развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует с осторожностью начинать такую терапию (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЕП)

Сообщалось о потенциальном увеличении риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЕП, например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»).

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка.

Особенности применения.

Особые группы пациентов

Беременность

Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, имеющий установленный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты, у которых существует особый риск развития артериальной гипотензии

Пациенты со значительным повышением активности РААС

Риск внезапного выраженного снижения артериального давления с нарушением функции почек вследствие подавления АПФ возрастает у пациентов с выраженной активацией РААС, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначаются впервые или при первом повышении дозы.

Существенного повышения активности РААС, требующего медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

с тяжелой артериальной гипертензией;
с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана);
с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
у которых существует или может развиться дефицит жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики);
с циррозом печени и/или асцитом;
которым проводятся обширные хирургические вмешательства или анестезия с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с учётом риска развития перегрузки объёмом).

Двойная блокада РААС

Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиренa повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиренa не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.
Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется особое медицинское наблюдение.

Пожилые пациенты

См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургические вмешательства

Рекомендуется прекращать лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, если это возможно, за 1 день до хирургического вмешательства.

Контроль функции почек

Функцию почек необходимо оценивать до и во время лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели терапии. При наличии поражения почек требуется особенно тщательное наблюдение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск нарушения функции почек, преимущественно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Ангионевротический отёк

Сообщалось об отдельных случаях ангионевротического отёка у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития ангионевротического отёка (признаками могут быть, например, отёк дыхательных путей или языка с или без нарушения дыхания) может повышаться у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или ингибиторы НЭП (такие как рацекадотрил).

Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При развитии ангионевротического отёка приём препарата необходимо прекратить и немедленно назначить неотложную терапию. Пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 12–24 часов до полного исчезновения симптомов.

При лечении ингибиторами АПФ наблюдались случаи ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов отмечалась боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается при приёме ингибиторов АПФ. Перед десенсибилизацией необходимо рассмотреть возможность временного прекращения приёма рамиприла.

Контроль электролитного баланса. Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. Риск развития гиперкалиемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, пациентов в возрасте старше 70 лет, у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом, у тех, кто получает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия, или при таких состояниях, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если считается целесообразным совместное применение вышеуказанных препаратов, рекомендуется регулярное мониторирование уровня калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль электролитного баланса. Гипонатриемия

У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у пожилых лиц и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Редко наблюдались случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения, а также пациентам с нарушениями функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) или тем, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы, чем у представителей европеоидной расы. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может оказаться менее эффективным для снижения уровня артериального давления у пациентов негроидной расы. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать возможность его возникновения вследствие применения ингибиторов АПФ.

Вспомогательные вещества.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Препарат противопоказан к применению у беременных или у женщин, планирующих беременность. Если беременность установлена во время терапии, приём препарата следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению у беременных (см. раздел «Противопоказания»).

Период лактации

В связи с отсутствием информации о применении рамиприла во время грудного вскармливания (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью. Предпочтительно использовать другие лекарственные средства, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорождённых или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении транспортными средствами или другими механизмами).

Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе от терапии другими препаратами на лечение рамиприлом. После приёма первой дозы или дальнейшего повышения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют перорально.

Рамиприл рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таблетки по 5 мг предназначены для деления пополам с целью получения дозы 2,5 мг. Их нельзя жевать или измельчать. При назначении дозы 1,25 мг следует применять препараты рамиприла, позволяющие такое дозирование.

Взрослые

Пациенты, принимающие диуретики

В начале лечения препаратом может развиваться артериальная гипотензия, риск которой выше у пациентов, одновременно получающих диуретики. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение объёма циркулирующей крови и/или количества электролитов.

Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения рамиприлом, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение следует начинать с дозы 1,25 мг. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Последующее дозирование рамиприла следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Рамиприл можно применять как монотерапию или в комбинации с антигипертензивными лекарственными средствами других классов (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Начальная доза

Лечение препаратом следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг один раз в сутки.

У пациентов с выраженной активацией РААС после приёма начальной дозы может развиваться значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендованная начальная доза составляет 1,25 мг, а их лечение следует начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).