INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BARATON® (BARATON®)

Composición:

Principio activo: ramipril (ramipril);

cada tableta contiene 5 mg o 10 mg de ramipril;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa de bajo sustitución, manitol (E 421), carbonato de calcio, estearilfumarato sódico, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg: tabletas de color amarillo o amarillo claro con pigmento amarillo característico, redondas, planas, con una línea de división en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 10 mg: tabletas de color amarillo o amarillo claro con pigmento amarillo característico, ovaladas, biconvexas, lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA monocombinados. Ramipril. Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipéptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: ECA; cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoconstrictora activa, así como también la degradación del vasodilatador activo bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato favorece la disminución de la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue en promedio menos pronunciada en pacientes de raza negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con individuos de otras razas.

Farmacocinética.

Propiedades antihipertensivas

La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular (VFG). El uso de ramipril en pacientes con hipertensión arterial provoca una disminución de la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza entre 1 y 2 horas después de la administración de una dosis única. El efecto máximo de una dosis única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo durante el tratamiento prolongado con ramipril se observa generalmente tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que el ramipril, administrado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glucósidos digitálicos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El fármaco ejerce un efecto beneficioso sobre la hemodinámica cardíaca (disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejoría del índice cardíaco). Asimismo, reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad

Prevención de enfermedades cardiovasculares/protección nefroprotectora

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) con más de 9200 pacientes que recibieron ramipril además de la terapia estándar. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular tras haber padecido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad de las arterias periféricas) o pacientes con diabetes mellitus que además presentaban al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la incidencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final combinado primario).

Estudio HOPE: resultados principales

Indicador	Ramipril	Placebo	Riesgo relativo (Intervalo de confianza (IC) del 95 %)	Valor p
Indicador	%	%
Todos los pacientes	n=4.645	n=4.652
Punto final combinado primario	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Muerte cardiovascular	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Accidente cerebrovascular	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Puntos finales secundarios
Muerte por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	no significativo
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

En el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como parte del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramiprilo a una dosis de 10 mg al tratamiento existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no hubo límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes mellitus tipo 2 (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que la nefropatía clínicamente significativa se desarrolló en 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramiprilo y en 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, se llevó a cabo para evaluar el efecto del tratamiento con ramiprilo sobre la velocidad de disminución del FG en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (entre 18 y 70 años de edad) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteína >1 y <3 g/día) o grave (excreción urinaria media de proteína ≥3 g/día) debida a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con proteinuria más grave (subgrupo que finalizó prematuramente el estudio porque se demostró beneficio del tratamiento en el grupo de ramiprilo) mostraron que la velocidad media de disminución del FG fue menor con ramiprilo que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Así, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03-0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo de ramiprilo alcanzaron el punto final combinado secundario —duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal en estadio terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal)— en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En dos grandes estudios aleatorizados controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del tratamiento con telmisartán en monoterapia y en combinación con ramiprilo sobre un punto final global) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 con signos de afectación de órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos fármacos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

En el estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto de aliskiren en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales), se evaluaron las ventajas de añadir aliskiren al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio finalizó prematuramente debido al aumento del riesgo de eventos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskiren, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio

El estudio AIRE incluyó a más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca presente o persistente tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramiprilo comenzó entre 3 y 10 días después del infarto agudo de miocardio. Este estudio demostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la tasa de mortalidad fue del 16,9 % en el grupo que recibió ramiprilo y del 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC 95 % [11-40 %]).

Población pediátrica

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 244 pacientes de 6 a 16 años con hipertensión arterial (el 73 % de los cuales tenían hipertensión arterial primaria), los pacientes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramiprilo con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondientes al rango de dosis en adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramiprilo no fue eficaz respecto al punto final primario —reducción de la presión arterial sistólica—, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas de ramiprilo reducían significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas con escalonamiento de dosis, que evaluó el efecto de la retirada del medicamento y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (el 75 % de los cuales tenían hipertensión arterial primaria). Durante este estudio, tras la retirada del fármaco se observó un leve rebote en la presión arterial sistólica y diastólica, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a la normalización de la presión en todos los grupos de dosis estudiados [dosis bajas (0,625-2,5 mg), dosis medias (2,5-10 mg) o dosis altas (5-20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramiprilo no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral, ramiprilo se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es al menos del 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramiprilo a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

Las concentraciones máximas en plasma de ramiprilato, el único metabolito activo de ramiprilo, se alcanzan entre 2 y 4 horas después de la ingestión de ramiprilo. Tras la administración de dosis habituales de ramiprilo una vez al día, la concentración en estado estacionario de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución

La unión de ramiprilo a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73 % y la de ramiprilato es del 56 %.

Metabolismo

Ramiprilo se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter dicetopiperazínico, ácido dicetopiperazínico y glucurónidos de ramiprilo y ramiprilato.

Eliminación

La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis repetidas de ramiprilo una vez al día, la semivida efectiva es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse a ramiprilato es saturable.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»)

En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas de ramiprilato más elevadas que disminuyen más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»)

En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramiprilo a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramiprilo están elevados. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en estos pacientes no difiere de la observada en individuos con función hepática normal.

Lactancia

Tras la administración oral de una dosis única de ramiprilo, su nivel en la leche materna fue inferior al límite de detección. Sin embargo, el efecto tras la administración repetida no se conoce.

Población pediátrica

El perfil farmacocinético de ramiprilo se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial de 2 a 16 años de edad y con peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramiprilo se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el peso corporal (p<0,01) y también con la dosis del fármaco (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg, se alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con ramiprilo a dosis de 5 mg. Con una dosis de 0,2 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición superiores a los obtenidos con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad

Tras la administración oral a animales (roedores y perros), se demostró que ramiprilo no provoca efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día se observó un aumento significativo del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramiprilo. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias de 2; 2,5 y 8 mg/kg de peso corporal, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de ratas.

La administración de ramiprilo a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosas pruebas de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de ensayo no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramiprilo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.
Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con:
- enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
- diabetes mellitus que presenten al menos un factor de riesgo cardiovascular (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Tratamiento de enfermedad renal:
- nefropatía diabética glomerular inicial, evidenciada por la presencia de microalbuminuria;
- nefropatía diabética glomerular manifiesta, evidenciada por la presencia de macroproteinuria, en pacientes que presenten al menos un factor de riesgo cardiovascular (ver sección «Propiedades farmacológicas»);
- nefropatía glomerular no diabética manifiesta, evidenciada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g por día (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.
Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento agudo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA.
Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II).
Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
Administración concomitante con métodos terapéuticos extracorpóreos que impliquen contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Estenosis renal bilateral manifiesta o estenosis de la arteria renal en un riñón único funcional.
Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
No se debe administrar ramipril a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.
La administración concomitante de ramipril con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas

Sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Terapia extracorpórea

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, conllevan un riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis diferente o la administración de otro fármaco antihipertensivo de distinta clase.

Combinaciones que requieren precauciones

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina)

Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias capaces de reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina)

Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (ver sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunodepresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden afectar el cuadro sanguíneo

Mayor probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio

Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico

Se espera una reducción del efecto antihipertensivo del ramipril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de alteración de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede atenuar el efecto hipotensor del medicamento.

Inmunoterapia específica (hiposensibilización). Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides tras picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de mTOR o inhibidores de la DPP-4

Puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente estos medicamentos, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe iniciar esta terapia con precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina (NEP)

Se han notificado posibles aumentos del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la NEP, como el racecadotril (ver sección «Precauciones de uso»).

Sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema.

Características de aplicación.

Grupos especiales de pacientes

Embarazo

El tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II no debe iniciarse durante el embarazo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, a las pacientes que planeen quedar embarazadas se les debe cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial

Pacientes con una actividad elevada del SRAA

El riesgo de una reducción repentina y significativa de la presión arterial con alteraciones de la función renal debido a la inhibición de la ECA aumenta en pacientes con una activación marcada del SRAA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o durante el primer aumento de la dosis.

Un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiere supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

con hipertensión arterial grave;
con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo sanguíneo hacia o desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda vía renal funcional;
con déficit de líquidos o electrolitos, o que puedan desarrollarlo (incluyendo aquellos que reciben diuréticos);
con cirrosis hepática y/o ascitis;
que se sometan a cirugías extensas o bajo anestesia con agentes que causen hipotensión arterial.

Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente respecto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Bloqueo dual del SRAA

Se ha observado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por esta razón, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén no se recomienda (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si la terapia con este tipo de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.
Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda.

Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica especial.

Pacientes de edad avanzada

Véase la sección «Posología y forma de administración».

Intervenciones quirúrgicas

Se recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA, como ramipril, si es posible, un día antes de la intervención quirúrgica.

Control de la función renal

La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento y la dosis ajustada en consecuencia, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. En caso de enfermedad renal, se requiere una observación especialmente cuidadosa (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de alteración de la función renal, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en pacientes con afectación de los vasos renales, incluyendo aquellos con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa.

Edema angioneurótico

Se han notificado casos aislados de edema angioneurótico en pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de edema angioneurótico (cuyos signos pueden incluir hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria) puede aumentar en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos como inhibidores del mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o inhibidores de la NEP (como el racecadotril).

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de edema angioneurótico, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar tratamiento de emergencia. Los pacientes deben permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas hasta la desaparición completa de los síntomas.

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos aumenta con el uso de inhibidores de la ECA. Antes de la desensibilización, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ramipril.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia

En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. El riesgo de hiperkalemia es mayor en pacientes con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, con diabetes mellitus no controlada, que reciben sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, otras sustancias activas que aumentan el potasio sérico, o en condiciones como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda un monitoreo regular de los niveles séricos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia

En algunos pacientes que recibieron ramipril se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, seguido de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis

Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles leucopenias, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en plasma sanguíneo. Es preferible realizar controles más frecuentes al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que tomen otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas

Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de raza caucásica. Como otros inhibidores de la ECA, ramipril puede ser menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra. Esto puede deberse a que la hipertensión arterial con baja actividad de renina es más común en pacientes de raza negra.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos debe considerarse la posibilidad de que sea causada por inhibidores de la ECA.

Componentes auxiliares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se diagnostica el embarazo durante el tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan. Se debe preferir el uso de otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y reducir su velocidad de reacción, lo cual representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o manejar maquinaria).

Esto generalmente ocurre al inicio del tratamiento o al cambiar de otro medicamento a ramipril. Tras la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Se recomienda tomar ramiprilo todos los días a la misma hora. El medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que la alimentación no influye en la biodisponibilidad del fármaco (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los comprimidos de 5 mg están indicados para dividirse por la mitad con el fin de obtener una dosis de 2,5 mg. No deben masticarse ni triturarse. En caso de prescribirse una dosis de 1,25 mg, deben utilizarse formas farmacéuticas de ramiprilo que permitan esta dosificación.

Adultos

Pacientes que toman diuréticos

Al inicio del tratamiento con el medicamento puede presentarse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente. En tales casos se recomienda precaución, ya que en estos pacientes puede haber una reducción del volumen sanguíneo circulante y/o de la cantidad de electrolitos.

Se recomienda suspender el uso del diurético 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con ramiprilo, si es posible (ver sección «Precauciones de uso»). En pacientes con hipertensión arterial a los que no pueda suspenderse el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg. Es necesario controlar cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosificación posterior de ramiprilo debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial

La dosis debe individualizarse según las características del paciente (ver sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramiprilo puede utilizarse como monoterapia o en combinación con medicamentos antihipertensivos de otras clases (ver secciones «Farmacodinámia», «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis inicial

El tratamiento con el medicamento debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), tras la administración de la dosis inicial puede producirse una disminución importante de la presión arterial. Para estos pacientes, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg, y su tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).