ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЗАЛЕПТОЛ (AZALEPTOL)

Состав:

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг – однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. При разломе под лупой видна относительно однородная структура;

таблетки по 100 мг – однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. При разломе под лупой видна относительно однородная структура.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азалептол — это антипсихотическое средство, отличающееся от классических антипсихотических препаратов.

Фармакологические эксперименты показали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает лишь слабое блокирующее действие на дофаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность в отношении D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Кроме того, он проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азалептол эффективен как в отношении продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев — примерно у 60 % пациентов.

Кроме того, отмечено улучшение некоторых аспектов когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении клозапина значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными расстройствами. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание Азалептола после перорального применения составляет 90–95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении препарат подвергается умеренному метаболизму; биодоступность составляет 50–60 %.

Распределение

В состоянии равновесия при двукратном приеме препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часов). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм

Перед выведением клозапин почти полностью подвергается биотрансформации. Фармакологическую активность проявляет лишь один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом полураспада 12 часов (6–26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении равновесного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата обнаруживалось в моче и кале. Примерно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % — с калом.

Линейность/нелинейность

Отмечено, что в период равновесного состояния при увеличении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Несмотря на отсутствие исследований фармакокинетики и биотрансформации, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

Устойчивая к терапии шизофрения

Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или непереносимыми к стандартным нейролептикам согласно нижеприведенным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам — это состояние, при котором предыдущее лечение стандартными нейролептиками в адекватной дозировке и в течение достаточного периода времени не привело к достаточному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков — это состояние, при котором возникают тяжелые неконтролируемые неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), делающие невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются с точки зрения такого риска на основании их анамнеза и текущей клинической картины.

Психотические расстройства при лечении болезни Паркинсона

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности двигательных симптомов после применения следующих мер:

отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;
невозможность регулярного контроля показателей крови у пациента;
токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесённой ранее);
агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;
нарушение функции костного мозга;
эпилепсия, не поддающаяся контролю;
алкогольные или другие токсические психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния;
сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);
острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
паралитическая непроходимость кишечника;
одновременное применение с препаратами, которые, как известно, могут вызвать развитие агранулоцитоза; также не следует одновременно применять депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, оказывающие существенное угнетающее действие на функцию костного мозга. Не рекомендуется одновременное применение препарата с депо-нейролептиками пролонгированного действия (обладающими миелосупрессивным потенциалом), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, в случае нейтропении.

Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) на ЦНС, а также депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапина и этих веществ (включая метадон). Особая осторожность необходима при назначении Азалептола в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который иногда может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неизвестно, можно ли предотвратить сердечный или дыхательный коллапс путем коррекции дозы.

Одновременное применение лития или других лекарственных средств, действующих на ЦНС, повышает риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетающие дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других препаратов с преимущественно альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Препарат может снижать порог судорожной готовности, что требует необходимости коррекции дозировки противосудорожных препаратов. Редко поступали сообщения о тяжелых эпилептических приступах, включая первые эпизоды судорожных приступов и отдельные случаи делирия после одновременного применения препарата Азалептол и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого на сегодняшний день не установлен.

Препарат может повышать плазменные концентрации веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы (например, варфарина и дигоксина) за счет их вытеснения из плазменных белковых комплексов. При необходимости следует скорректировать дозировку веществ, связывающихся с белками.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Фармакокинетические взаимодействия

Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий вследствие влияния на отдельную изоформу. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг уровней клозапина в плазме крови у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обладающие аффинностью к одному или нескольким из этих ферментов.

Одновременное применение веществ, влияющих на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапина в плазме крови и/или одновременно введенных веществ.

Теоретически клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств класса 1с, которые, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения указанных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не поступало сообщений о клинически значимых взаимодействиях.

Комбинация препарата Азалептол с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, может привести к снижению или росту уровней клозапина в плазме крови:

Ингибиторы

Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин (ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) или пероральные контрацептивы (1A2, 3A4, 2C19), с высокими дозами препарата Азалептол ассоциируется с повышением уровня клозапина в плазме крови и ростом частоты побочных эффектов.
Поступали сообщения о повышении уровней клозапина в плазме крови у пациентов, принимавших препарат в комбинации с флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2; повышение до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как пароксетин (ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с, возможно, самым низким среди всех СИОЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Однако поступали сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышение концентрации клозапина также наблюдалось у пациентов, принимавших этот лекарственный препарат в комбинации с венлафаксином.
Азольные противогрибковые средства и ингибиторы протеаз являются мощными ингибиторами/индукторами CYP3A4. Можно также ожидать, что эти препараты будут вызывать клинически значимые взаимодействия с клозапином. Однако на сегодняшний день сообщения о таких взаимодействиях не поступали.

Субстраты

Кофеин (субстрат CYP1A2) может повышать уровни клозапина в плазме крови. Уровни клозапина в плазме крови снижаются примерно на 50% после пяти дней без приема кофеина. Об этом следует помнить, если изменяется количество чашек кофе или чая, выпиваемых ежедневно. Значительное повышение уровней клозапина и N-десметилклозапина наблюдалось после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацина. Также сообщалось о взаимодействиях с норфлоксацином и эноксацином.

Индукторы

Лекарственные средства, индуцирующие P450 CYP3A4 (например, карбамазепин и рифампицин), могут снижать уровни клозапина в плазме крови. Прекращение одновременного приема карбамазепина приводило к росту уровней клозапина в плазме крови.
Установлено, что одновременное применение фенитоина приводит к снижению уровней клозапина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффективности ранее эффективной дозы препарата Азалептол.
Курение табака индуцирует CYP1A2. Резкая отказ от курения у заядлых курильщиков, таким образом, может привести к росту уровней клозапина в плазме крови и к увеличению частоты побочных эффектов.
Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействиях с ингибиторами протонной помпы (повышение концентраций клозапина после приема омепразола и пантопразола или комбинации ланзопразола и пароксетина).

Особенности применения.

Потенциально тяжелыми нежелательными эффектами лечения препаратом Азалептол являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, которые наблюдаются с частотой 3 % и 0,7 % соответственно. Агранулоцитоз может угрожать жизни.

Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, значительно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеперечисленные профилактические меры являются обязательными.

Таким образом, препарат Азалептол можно применять только пациентам с шизофренией или пациентам с психотическими расстройствами, развивающимися в период болезни Паркинсона, пациентам, у которых отмечалась отсутствие ответа или неадекватная реакция на другие нейролептики, или у которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности, поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков.

Препарат Азалептол также можно применять пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которым, с учетом анамнеза или текущей клинической картины, угрожает долгосрочный риск рецидива суицидального поведения.

Из-за рисков, связанных с применением препарата Азалептол, его назначение возможно, если:

пациенты на исходном уровне имеют нормальное количество лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм³ (3,5×10⁹/л) и нормальную лейкоцитарную формулу), и
возможно еженедельное определение общего количества лейкоцитов у пациентов и, по возможности, абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в течение первых 18 недель лечения и не реже чем раз в 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего периода лечения и 4 недели после полного прекращения приема препарата Азалептол.

Пациентам с медикаментозно индуцированной дисразией крови в анамнезе ни в коем случае не следует назначать препарат Азалептол (см. «Противопоказания»).

Врачи, назначающие этот препарат, должны строго соблюдать рекомендации по мерам безопасности.

Во время каждой консультации пациенту, получающему Азалептол, необходимо напоминать о необходимости немедленно обратиться к врачу, если у пациента начинают развиваться какие-либо инфекционные заболевания. Особое внимание следует уделить жалобам, связанным с гриппоподобным состоянием, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что при появлении любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно сдать анализ крови с подсчетом количества клеток.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения Азалептолом необходимо определить количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5×10⁹/л [3500/мм³]) и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0×10⁹/л [2000/мм³]). Количество лейкоцитов и, по возможности, абсолютное количество нейтрофилов необходимо контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем — не реже одного раза в месяц на протяжении всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Азалептол. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В таких случаях необходимо немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Пациентам, у которых терапия Азалептолом, длившаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что отклонений показателей от нормы не отмечается, дальнейший контроль можно проводить не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапию Азалептолом было прекращено на 4 недели или более, в течение последующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата необходимо повторно титровать.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если в первые 18 недель лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5×10⁹/л (3500/мм³) и 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0×10⁹/л (2000/мм³) и 1,5×10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить не менее двух раз в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижаются до 3,0×10⁹/л (3000/мм³) и 2,5×10⁹/л (2500/мм³), абсолютное количество нейтрофилов — до 1,5×10⁹/л (1500/мм³) и 1,0×10⁹/л (1000/мм³).

Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Существенное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов до 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или более, или общее снижение до 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или более в течение трех недель.

Немедленное прекращение лечения препаратом Азалептол является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм³ (3,0×10⁹/л), или АКН меньше, чем 1500/мм³ (1,5×10⁹/л) после 18 недель. Далее количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует определять ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После прекращения применения препарата Азалептол анализ гематологических показателей необходимо проводить до их восстановления.

Если после отмены препарата Азалептол наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм³ (2,0×10⁹/л) или абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм³ (1,0×10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.

По возможности, пациента следует госпитализировать в специализированное гематологическое отделение; могут быть показаны защитная изоляция и применение GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) или G-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Лечение колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения количества нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0×10⁹/л (1000/мм³).

В случае развития инфекции необходимо немедленно начать антибактериальную терапию из-за риска септического шока.

Пациентам, у которых применение препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат. Рекомендуется подтвердить результаты общего анализа крови, проведя это обследование два дня подряд. Однако препарат Азалептол следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.

Рецепты, выписанные врачом для получения препарата Азалептол, следует помечать как «ПАК» (полный анализ крови).

Препарат Азалептол необходимо отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0×10⁹/л (3000/мм³; см. «Побочные реакции»); терапию можно возобновить только после снижения количества эозинофилов до значения ниже 1,0×10⁹/л (1000/мм³).

В случае тромбоцитопении (см. «Побочные реакции») препарат Азалептол следует отменить, если количество тромбоцитов снижается ниже 50 × 10⁹/л (50 000/мм³).

Кардиотоксичность

Начальная доза для пациентов с сердечными заболеваниями должна быть низкой (12,5 мг однократно в первый день). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно (см. «Способ применения и дозы»). Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Противопоказания»). Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными при медицинском обследовании отклонениями в сердечно-сосудистой системе следует направить на консультацию к специалисту для дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ (см. «Противопоказания»). Такие пациенты могут принимать препарат Азалептол только в том случае, если ожидаемая польза значительно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Во время лечения препаратом Азалептол может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях (примерно у 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции наиболее вероятны при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Следовательно, в начале лечения препаратом Азалептол необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Тахикардия, возникающая в покое и сопровождающаяся аритмией, одышка или симптомы сердечной недостаточности могут редко наблюдаться в первые два месяца лечения и очень редко — после этого (см. «Побочные реакции»). Если возникают эти симптомы, особенно в период повышения дозы, следует как можно скорее провести диагностику, чтобы исключить миокардит. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным, включают симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Иногда инфаркт миокарда был летальным.

Однако ранее существовавшие у пациента тяжелые заболевания сердца значительно затрудняют оценку причинно-следственной связи.

При подозрении на миокардит или кардиомиопатию применение препарата Азалептол необходимо немедленно отменить, а пациент должен немедленно обратиться к кардиологу.

Аналогичные признаки и симптомы могут также развиться на более поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В таких случаях показано проведение дальнейших обследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение препарата Азалептол необходимо отменить. Пациентам, перенесшим клозапин-индуцированный миокардит или кардиомиопатию, не следует возобновлять прием этого препарата.

В некоторых случаях миокардита (примерно 14 %) и перикардита/перикардиального выпота также сообщалось об эозинофилии; однако неизвестно, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.

Возможен риск развития недостаточности митрального клапана у пациентов, у которых диагностирована кардиомиопатия на фоне лечения клозапином. Имеются данные о случаях развития недостаточности митрального клапана у пациентов с кардиомиопатией при терапии клозапином. В этих случаях при двухмерной эхокардиографии отмечалась регургитация слабой и средней степени.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение почти в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен при применении других нейролептиков и для других категорий пациентов. Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Эпилепсия

Препарат Азалептол может снижать порог судорожной готовности. Пациенты, имеющие в анамнезе эпилепсию, требуют тщательного мониторинга состояния на фоне терапии препаратом Азалептол, учитывая сообщения о связанных с приемом препарата судорожных приступах (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких случаях дозу следует уменьшить и, при необходимости, начать лечение противосудорожными средствами.

Пациентам, имеющим в анамнезе приступы судорог, лечение следует начинать с однократного приема 12,5 мг в первый день, а увеличение дозы должно быть медленным и постепенным (см. «Способ применения и дозы»).

Повышение температуры тела

Во время лечения препаратом Азалептол у пациентов может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38°C с пиком заболеваемости в первые три недели лечения. Это повышение температуры тела в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. В некоторых случаях оно может ассоциироваться с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции или развития агранулоцитоза. Причиной высокой температуры может быть развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагностирован ЗНС, лечение препаратом Азалептол следует немедленно прекратить и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Препарат Азалептол может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, в результате чего возрастает риск тромбоэмболии; поэтому таким пациентам необходимо избегать снижения двигательной активности.

Антихолинергические эффекты

Препарату Азалептол присущи антихолинергические свойства, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг состояния пациента необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукоме. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств препарат Азалептол может вызывать нарушения перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости, паралитической непроходимости кишечника, ишемии кишечника, некротического колита, некроза кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными (см. «Побочные реакции»).

Особого внимания требуют пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающие сопутствующие препараты, которые могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например: различные нейролептики, антидепрессанты, противопаркинсонические средства и опиоиды), поскольку у этих пациентов возможно ухудшение состояния. Чрезвычайно важным является выявление и лечение запора; при применении препарата пациентам с запорами или непроходимостью кишечника в анамнезе следует дополнительно назначать профилактическое слабительное лечение.

С особой осторожностью необходимо назначать препарат одновременно с другими бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия; см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета. Причинно-следственная связь с Азалептолом не установлена, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азалептола. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Влияние Азалептола на метаболизм глюкозы у пациентов с ранее существовавшим сахарным диабетом не изучалось. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. У пациентов, которые применяют Азалептол и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, возможно нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам со симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях удается нормализовать уровень глюкозы в крови после отмены атипичных нейролептиков; в других случаях гипергликемия требует дальнейшего лечения даже после прекращения приема нейролептиков.

Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азалептола.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с изменением массы тела, наблюдались у пациентов, которые получали атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включающий оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении препарата Азалептол. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азалептол, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения препаратом Азалептол развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо провести исследование функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым или если развиваются симптомы желтухи, лечение препаратом Азалептол следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Азалептол следует тщательно контролировать функцию печени.

Расстройства со стороны почек

Начальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести должна быть низкой (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения) (см. «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с наименьшей дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть стойкой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно со слабой сердечно-сосудистой системой, могут быть более чувствительны к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более чувствительны к антихолинергическим эффектам препарата Азалептол, таким как задержка мочи и запор.

Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией

Данные, полученные в ходе двух крупных наблюдательных исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. В литературных источниках в качестве факторов риска указаны наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например, пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы точно оценить величину риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.

Повышенный риск летального исхода отмечался среди пациентов пожилого возраста (≥60 лет), страдавших от связанных с деменцией психотических/поведенческих расстройств и принимавших атипичные нейролептики, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Анализ результатов 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что риск смертности в этой популяции пациентов был в 1,6–1,7 раза выше, чем у тех, кто принимал плацебо. Факторы риска повышенной смертности при применении нейролептиков включают: седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевания легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Симптомы «эффекта рикошета» / отмены

Если есть необходимость в резком прекращении применения препарата (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Азалептол содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдались токсичные эффекты. Клинические данные о применении препарата беременным женщинам отсутствуют. Контролируемые исследования с участием людей не проводились, поэтому безопасность препарата для беременных женщин не установлена.

При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на Азалептол возможно восстановление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.

Нетератогенные эффекты

Неонатальная экспозиция антипсихотическим препаратам (в том числе препарату Азалептол) в течение третьего триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата. Сообщалось о случаях возбуждения, необычного повышения или снижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания или расстройств питания. Эти осложнения могут различаться по тяжести; в некоторых случаях симптомы проходят самостоятельно, в других случаях новорожденные нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии и продлении срока госпитализации.

Нейролептики, в том числе препарат Азалептол, не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Если во время беременности необходимо прекратить лечение препаратом, не следует резко отменять препарат.

Кормление грудью

Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, получающие лечение препаратом Азалептол, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Азалептол влияет на скорость реакций пациента и его способность управлять транспортными средствами или работать с инструментами или механизмами.

Препарат Азалептол оказывает седативное действие и может снижать порог судорожной готовности. Поэтому пациентам следует воздерживаться от таких действий, как управление транспортными средствами или использование механизмов, особенно в течение первых недель лечения.

Способ применения и дозы.

Дозы препарата подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм³ (3,5 × 10⁹/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 × 10⁹/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано нижеследующее дозирование.

Устойчивая к терапии шизофрения

Начальная доза

В 1-й день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза и 1 или 2 таблетки 25 мг во 2-й день. При хорошей переносимости дозу можно постепенно увеличивать на 25–50 мг/сут до достижения дозы 300 мг/сут в течение 2–3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50–100 мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступление антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300–450 мг/сут, которую следует разделить на несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другим может потребоваться до 600 мг/сут.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них следует принимать перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Возможное увеличение количества нежелательных реакций (в частности, пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сут.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу препарата. Лечение следует проводить не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием препарата.

Отмена терапии

При запланированном прекращении лечения препаратом Азалептол рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, из-за лейкопении) следует тщательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление терапии

Если с момента последнего приема препарата Азалептол прошло более 48 часов, необходимо постепенное повторное введение препарата для достижения терапевтической дозы, чтобы минимизировать риск возникновения седации, пароксизмов, ортостатической гипотензии и судорог. Также важно медленное титрование дозы, поскольку в противном случае у пациента может возникнуть передозировка.

Лечение следует возобновить с дозы 12,5 мг (половина таблетки 25 мг), принимаемой 1 или 2 раза в первый день. Если эта доза переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно проводить быстрее, чем рекомендуется при начальном лечении. Однако если у пациента в начальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует проводить очень осторожно.

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол

Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, если возможно, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства при лечении болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сут (половина таблетки 25 мг), принимаемая как разовая доза вечером. Последующие увеличения дозы должны быть по 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которую следует достигать к концу 2-й недели. Общую суточную дозу следует преимущественно принимать однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сут. Если лечение в течение не менее чем одной недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Превышать дозу 50 мг/сут следует только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сут.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Когда полная ремиссия психотической симптоматики сохраняется в течение не менее чем 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение основано на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азалептола можно увеличить с приростами по 12,5 мг/нед до максимальной дозы 100 мг/сут, принимая в виде разовой дозы или в два приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг не менее чем за 1 неделю (лучше — за 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро возвратиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в 1-й день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в 1-й день — 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза препарата должна составлять в 1-й день — 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения препаратом Азалептол у детей не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Передозировка.

Тяжелая передозировка, случайная или преднамеренная, представляет серьезную опасность для пациента.

Известно, что при остром преднамеренном или случайном передозировке препаратом Азалептол смертность составляет приблизительно 12 %. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Имеются сообщения о пациентах, которые выжили после передозировки, вызванной приемом более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто ранее не применял Азалептол, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае — к смерти. У детей младшего возраста прием 50–200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.

Симптомы.

Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.

Лечение.

Специфический антидот неизвестен. Показаны следующие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение шести часов после приема препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного баланса. Перитонеальный диализ или гемодиализ при наличии олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость выведения из-за высокой степени связывания препарата с белками).

При антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметические агенты — физостигмин (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.

При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Дофамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможное увеличение вазодилатации).

При судорогах применяют диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможного развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать не менее 5 дней.

Побочные реакции.

В целом профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого риска назначение препарата ограничено лечением шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, возникающего при терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг показателей крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных нежелательных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, лейкопения, эозинофилия.

Нечасто: агранулоцитоз.

Редко: лимфопения.

Очень редко: тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептолом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза (около 70 %) наблюдаются в течение первых 18 недель терапии. Для предотвращения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептола. Для этого требуется регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.

Нарушения обмена веществ

Часто — очень часто: увеличение массы тела (4–31 %), которое может быть значительным.

Редко: нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у пациентов, в анамнезе которых не было гипергликемии или сахарного диабета.

Очень редко: тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у пациентов, в анамнезе которых не было гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики

Часто: дизартрия.

Нечасто: дисфемия.

Редко: беспокойство, возбуждение.

Очень редко: обсессивно-компульсивные расстройства.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость и седативный эффект (39–46 %), головокружение (19–27 %).

Часто: головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания.

Редко: спутанность сознания, делирий.

Азалептол может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с ранее бывшей эпилепсией. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. Назначая другие противосудорожные препараты, следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия. Экстрапирамидные симптомы являются более легкими и наблюдаются реже, чем после применения традиционных нейролептиков. Острая дистония не подтверждена как нежелательный эффект терапии препаратом Азалептол.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение препаратом в сочетании с другими нейролептиками. При приеме Азалептола ослаблялись симптомы поздней дискинезии, развивавшиеся на фоне приема других нейролептиков.

Нечасто поступали сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, получавших монотерапию препаратом Азалептол или принимавших этот препарат в комбинации с литием или другими препаратами центрального действия. В таких случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома являются ригидность, гипертермия, изменения со стороны психики и лабильность вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения.

Со стороны сердца

Очень часто: тахикардия (особенно в первые недели лечения препаратом Азалептол; 25 %).

Очень редко: остановка сердца.

Часто могут наблюдаться изменения ЭКГ (снижение сегмента ST, сглаживание и инверсия Т-волны, нарушения проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардите (с эозинофилией или без нее); некоторые из них оказались летальными. Клинические симптомы могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Поэтому следует учитывать диагноз миокардита у пациентов, принимающих препарат Азалептол, у которых в состоянии покоя развилась тахикардия, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; если диагноз подтверждается, лечение препаратом следует прекратить.

Очень редко поступают сообщения о случаях кардиомиопатии. Если диагностирована кардиомиопатия, препарат Азалептол необходимо отменить.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе.

Редко: тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, сопровождавшиеся некрозом органов (например, кишечника); коллапс кровообращения вследствие выраженной артериальной гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально тяжелыми последствиями остановки сердца или дыхания.

Частота и степень тяжести гипотензии зависят от скорости и количества повышения дозы.

Со стороны дыхательной системы

Редко: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути) при глотании (вследствие дисфагии).

Очень редко: угнетение или остановка дыхания. Сообщалось о пневмонии и инфекциях нижних дыхательных путей, с возможным летальным исходом, на фоне лечения препаратом Азалептол.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: запор (14–25 %), гиперсаливация (31–48 %).

Часто: тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, вздутие живота, боль в животе.

Редко: дисфагия.

Очень редко: увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала, ишемия кишечника, некротический колит, некроз кишечника, вплоть до летальных случаев.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Часто: повышение печеночных ферментов.

Редко: гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.

Очень редко: фульминантный некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение препарата следует прекратить.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи, задержка мочи.

Очень редко: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Очень редко: приапизм, импотенция, изменения эякуляции, дисменорея.

Общие нарушения

Часто: утомляемость, повышение температуры тела, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела.

Лабораторные показатели

Редко: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Очень редко: гипонатриемия.

Очень редко поступали сообщения о желудочковой тахикардии, остановке сердца и удлинении интервала QT, которые могли ассоциироваться с желудочковой тахикардией «пируэтного» типа; в этих случаях невозможно сделать окончательные выводы о наличии причинно-следственной связи с применением этого лекарственного средства.

Летальные случаи при лечении

Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, которые применяют стандартные нейролептики, может возникнуть внезапная смерть неопределенной этиологии, но она также может наступить у пациентов, которые не получают лечения.

Такие случаи внезапной смерти имели место и среди пациентов, принимавших препарат, даже среди пациентов молодого возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах препарата на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия, миокардит).

Перечень нежелательных побочных эффектов на основании спонтанных сообщений, полученных в пострегистрационный период (частота неизвестна)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Сепсис.

Со стороны иммунной системы

Кожные реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS); отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны эндокринной системы

Псевдофеохромоцитома.

Со стороны обмена веществ и питания

Ожирение.

Со стороны нервной системы

Холинергический синдром; изменения ЭЭГ, плевротонус (синдром «Пизанской башни»).

Со стороны сердца

Инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу; стенокардия, сердцебиение, фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана при кардиомиопатии, связанной с клозапином.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия, колит.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функций печени, ассоциированное с опасными для жизни последствиями, такими как печеночная недостаточность, необходимость трансплантации печени и даже смерть.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нарушение пигментации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечная слабость, мышечные спазмы, миалгия, системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Ретроградная эякуляция.

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной пачке.

По 50 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Стара Прорізна, дом 8.