Azaleptol

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku AZALEPTOL (AZALEPTOL)

SkÅ ad:

substancja czynna: klozapina;

1 tabletka zawiera klozapinÄ 25 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, stearynian magnezu, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, povidon 25.

PostaÄ c leku. Tabletki.

GÅ wne fizyczno-chemiczne wÅ asnoÅ ci:

tabletki 25 mg â jednowarstwowe tabletki o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, z pÅ askimi powierzchniami górnÄ i dolnÄ , z zaokrÄ glonymi krawÄ dziami, Å wietÅ oÅ zÅ otego lub Å wietÅ oÅ zÅ otego o odcieniu zielonkawym. Na powierzchni tabletek dopuszczalne jest marmurowanie. Przy podÅ oÅ eniu Å wiatÅ a widoczna jest stosunkowo jednorodna struktura;

tabletki 100 mg â jednowarstwowe tabletki o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, z pÅ askimi powierzchniami górnÄ i dolnÄ , z zaokrÄ glonymi krawÄ dziami, z ryÅ kÄ , Å wietÅ oÅ zÅ otego lub Å wietÅ oÅ zÅ otego o odcieniu zielonkawym. Na powierzchni tabletek dopuszczalne jest marmurowanie. Przy podÅ oÅ eniu Å wiatÅ a widoczna jest stosunkowo jednorodna struktura.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpÅ sychotyczne. Kod ATC N05A H02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Azaleptol to lek przeciwdziała psychotycznym, który różni się od klasycznych leków przeciwdziała psychotycznym.

Badania farmakologiczne wykazały, że klozapina nie wywołuje katelepsji i nie hamuje zachowań stereotypowych wywołanych podaniem apomorfiny lub amfetaminy. Lek wykazuje jedynie słabe działanie blokujące na receptory dopaminergiczne D1, D2, D3 i D5, ale wykazuje wysoką skuteczność wobec receptorów D4, a także działanie anty-alfa-adrenergiczne, antycholinergiczne, antyhistaminowe oraz hamuje reakcję aktywacji. Wykazuje również właściwości antyserotonergiczne. Klinicznie Azaleptol wykazuje szybki i wyraźny efekt uspokajający oraz silne działanie przeciwdziała psychotycznym, szczególnie u pacjentów z chorobą afektywną schizofreniczną oporną na leczenie innymi lekami. W takich przypadkach Azaleptol jest skuteczny zarówno wobec objawów produktywnych, jak i negatywnych schizofrenii. U około jednej trzeciej pacjentów w ciągu pierwszych 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia zaobserwowano klinicznie istotne poprawienie się stanu, a przy kontynuowaniu terapii do 12 miesięcy – u około 60% pacjentów.

Dodatkowo zaobserwowano poprawę w niektórych aspektach dysfunkcji poznawczych. W porównaniu z klasycznymi neuroleptykami przy stosowaniu klozapiny znacznie zmniejszyło się ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów z chorobą afektywną schizofreniczną lub zaburzeniami schizoaftywnymi. Ciężkie reakcje pozapiramidowe, takie jak ostra dystonia, objawy podobne do choroby Parkinsona i akatyzja, występują rzadko. W przeciwieństwie do standardowych neuroleptyków Azaleptol nie podnosi lub prawie nie podnosi stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć niepożądanych skutków takich jak ginekomastia, amenoreja, galaktoreja i impotencja.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Wchłanianie Azaleptolu po podaniu doustnym wynosi 90–95%. Ani szybkość, ani stopień wchłaniania nie zależą od przyjęcia posiłku. Po pierwszym przejściu przez wątrobę klozapina ulega umiarkowanemu metabolizmowi; dostępność biologiczna wynosi 50–60%.

Rozkład

W stanie stacjonarnym przy dwukrotnym dziennym przyjmowaniu leku maksymalne stężenia we krwi osiągane są średnio po 2,1 godziny (od 0,4 do 4,2 godziny). Objętość rozkładu wynosi 1,6 l/kg. Wiązanie klozapiny z białkami osocza wynosi prawie 95%.

Biotransformacja/metabolizm

Przed wydaleniem klozapina ulega niemal całkowitej biotransformacji. Jedynie jeden z jej głównych metabolitów – desmetyloklozapina – wykazuje aktywność farmakologiczną. Działa ona podobnie jak klozapina, ale jest znacznie słabsza i krótsza trwania.

Wydalanie

Wydalanie klozapiny ma charakter dwufazowy ze średnią połową życia wynoszącą 12 godzin (6–26 godzin). Po pojedynczych dawkach 75 mg średnia połowa życia wynosiła 7,9 godziny. Wartość ta wzrosła do 14,2 godziny przy osiągnięciu stanu stacjonarnego po stosowaniu dawek dziennych 75 mg przez co najmniej 7 dni. W moczu i kale wykryto jedynie nieznaczną ilość niezmienionego leku. Około 50% przyjętej dawki wydala się w postaci metabolitów z moczem, a 30% – z kałem.

Liniowość/nieliniowość

Stwierdzono, że w okresie stanu równowagi przy zwiększaniu dawki leku z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy dziennie obserwuje się liniowy zależny od dawki wzrost pola pod krzywą „stężenie w osoczu/czas” (AUC), a także wzrost maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Mimo braku badań farmakokinetyki i biotransformacji leku, należy stosować lek z szczególną ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, chorobami dróg żółciowych oraz nerek. W przypadku ciężkiego przebiegu chorób stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Oporna terapeutycznie schizofrenia

Azaleptol należy stosować wyłącznie u pacjentów z chorobą afektywną schizofreniczną, którzy są oporni na leczenie lub nietolerancyjni wobec standardowych neuroleptyków zgodnie z poniższymi definicjami.

Oporność na standardowe neuroleptyki – stan, w którym poprzednie leczenie standardowymi neuroleptykami w odpowiednich dawkach i przez wystarczający okres czasu nie prowadziło do adekwatnej poprawy klinicznej.

Nietolerancja standardowych neuroleptyków – stan, w którym występują ciężkie, niekontrolowane niepożądane efekty neurologiczne (objawy ekstrapiramidowe lub późna dyskineza), uniemożliwiające skuteczne leczenie neuroleptykami standardowymi.

Zmniejszenie ryzyka nawrotu prób samobójczych

Azaleptol jest wskazany do długotrwałego zmniejszania ryzyka nawrotu zachowań samobójczych u pacjentów z chorobą schizofreniczną lub zaburzeniem schizoaftywnym, u których ryzyko to zostało ocenione na podstawie wywiadu medycznego i obecnego obrazu klinicznego.

Zaburzenia psychiczne podczas leczenia choroby Parkinsona

Azaleptol jest wskazany w leczeniu zaburzeń psychicznych rozwijających się w przebiegu choroby Parkinsona, jeśli standardowe leczenie okazało się nieskuteczne.

Nieskuteczność standardowego leczenia definiowana jest jako brak kontroli nad objawami psychicznymi i/lub pojawienie się funkcjonalnie niedopuszczalnego nasilenia objawów motorycznych po zastosowaniu poniższych środków:

• odstawienie leków antycholinergicznych, w tym trójpierścieniowych leków przeciwdziałających depresji;
• próba zmniejszenia dawki leków dopaminergicznych stosowanych w chorobie Parkinsona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na klozapinę lub którykolwiek inny składnik preparatu;
• niemożność regularnego monitorowania parametrów krwi u pacjenta;
• toksyczna lub idiosynkratyczna granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem agranulocytozy spowodowanej wcześniejszą chemioterapią);
• agranulocytoza w wywiadzie wywołana przez klozapinę;
• zaburzenia funkcji szpiku kostnego;
• padaczka oporna na leczenie;
• alkoholowy lub inne toksyczne psychozy, zatrucia lekami, stany śpiączkowe;
• kolaps naczyniowy i/lub depresja OUN o dowolnej etiologii;
• ciężkie zaburzenia ze strony nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego);
• ostre choroby wątroby towarzyszące nudnościom, utracie apetytu lub żółtaczce; postępujące choroby wątroby, niewydolność wątroby;
• niedrożność mechaniczna jelita;
• jednoczesne stosowanie z lekami, które jak wiadomo mogą wywołać agranulocytozę; nie należy również stosować jednocześnie z neuroleptykami typu depot.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Nie należy stosować Azaleptolu jednocześnie z lekami, które wykazują istotny wpływ hamujący na funkcję szpiku kostnego. Nie należy stosować preparatu jednocześnie z neuroleptykami depot o długim działaniu (posiadającymi potencjał mielosupresyjny), ponieważ tych substancji nie można szybko usunąć z organizmu w razie potrzeby, np. w przypadku neutropenii.

Azaleptol może nasilać działanie alkoholu oraz inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) na OUN, a także depresyjne efekty na OUN środków narkotycznych, leków przeciwhistaminowych i benzodiazepin. Opisywano przypadki śmiertelne po stosowaniu kombinacji klozapiny z tymi substancjami (w tym metadonem). Szczególna ostrożność jest wymagana, gdy Azaleptol jest stosowany w połączeniu z benzodiazepinami lub innymi lekami psychotropowymi, ponieważ w takich przypadkach zwiększa się ryzyko rozwoju kolapsu naczyniowego, który może być czasem ciężki i prowadzić do zatrzymania pracy serca lub oddechu. Nie wiadomo, czy można zapobiec kolapsowi serca lub oddechowemu poprzez korektę dawki.

Jednoczesne stosowanie litu lub innych leków działających na OUN zwiększa ryzyko zespołu złośliwego neuroleptycznego.

Ze względu na możliwość efektów addytywnych należy z szczególną ostrożnością stosować jednocześnie leki o działaniu antycholinergicznym, antyhipertensyjnym lub hamujące oddychanie.

Dzięki swoim właściwościom anty-alfa-adrenergicznym Azaleptol może osłabiać efekt presorowy noradrenaliny lub innych leków o dominującym działaniu alfa-adrenergicznym oraz wykluczać działanie presorowe adrenaliny.

Preparat może obniżać próg padaczkowy, co wymaga dostosowania dawek leków przeciwpadaczkowych. Rzadko napływały doniesienia o ciężkich napadach padaczkowych, w tym pierwszych epizodach napadów padaczkowych oraz pojedynczych przypadkach delirium po jednoczesnym stosowaniu Azaleptolu i kwasu walproinowego. Efekty te mogą wynikać z interakcji farmakodynamicznej, której mechanizm nie jest obecnie znany.

Preparat może zwiększać stężenia w osoczu substancji silnie wiążących się z białkami osocza (np. warfaryny i digoksyny) poprzez ich wypieranie z kompleksów białkowych osocza. W razie potrzeby należy dostosować dawkę substancji wiążących się z białkami.

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu leków, które wydłużają odstęp QTc lub prowadzą do rozwoju zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Interakcje farmakokinetyczne

Klozapina jest substrem wielu izoenzymów CYP450, w szczególności 3A4, 1A2 oraz 2D6. Oznacza to minimalizację ryzyka interakcji metabolicznych spowodowanych wpływem na pojedynczą izoformę. Mimo to, wymagany jest staranny monitoring stężenia klozapiny w osoczu u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mają powinowactwo do jednego lub kilku z tych enzymów.

Jednoczesne stosowanie substancji wpływających na te izoenzymy może prowadzić do wzrostu lub spadku stężenia klozapiny w osoczu i/lub jednocześnie podanych substancji.

Teoretycznie klozapina może powodować wzrost stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, fenotiazyn i leków przeciwarytmicznych klasy 1c, które wiążą się z cytochromem P450 2D6. Może być konieczność stosowania tych leków w niższych dawkach. Obecnie jednak nie napłynęły doniesienia o interakcjach klinicznie istotnych.

Kombinacja Azaleptolu z substancjami wpływającymi na aktywność izoenzymów CYP450 może prowadzić do obniżenia lub wzrostu stężenia klozapiny w osoczu krwi:

Inhibitory

• Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymów, takich jak cyklosporyna (inhibitor CYP1A2, 3A4 i 2D6) lub erytromycyna (inhibitor CYP3A4), klaritromycyna, azitromycyna, fluwoksamina (1A2), perazyna (1A2), cyprofloksacyna (1A2) lub doustne środki antykoncepcyjne (1A2, 3A4, 2C19), w połączeniu z wysokimi dawkami Azaleptolu wiąże się ze wzrostem stężenia klozapiny w osoczu krwi i częstotliwością efektów niepożądanych.
• Napływały doniesienia o wzroście stężenia klozapiny w osoczu krwi u pacjentów przyjmujących preparat w połączeniu z fluwoksaminą (inhibitor CYP3A4 i CYP1A2; wzrost do 10-krotności) lub z innymi selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), takimi jak paroksetyna (inhibitor CYP1A2, 2D6), sertralina (inhibitor CYP2C8/9, 2D6), fluoksetyna (inhibitor CYP2D6, wzrost do 2-krotności) lub citalopram (prawdopodobnie słaby inhibitor CYP1A2, z najniższym potencjałem klinicznie istotnej interakcji spośród wszystkich SSRI). Jednakże napływały doniesienia o klinicznie istotnych interakcjach po jednoczesnym stosowaniu citalopramu i klozapiny. Wzrost stężenia klozapiny obserwowano również u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z wenlafaksyną.
• Antybiotyki azolowe i inhibitory proteaz są silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4. Można również oczekiwać, że te leki będą powodować klinicznie istotne interakcje z klozapiną. Obecnie jednak nie napłynęły doniesienia o takich interakcjach.

Substraty

• Kofeina (substrat CYP1A2) może zwiększać stężenie klozapiny w osoczu krwi. Stężenie klozapiny w osoczu krwi obniża się o około 50% po pięciu dniach bez przyjmowania kofeiny. Należy o tym pamiętać, jeśli zmienia się liczba wypijanych codziennie filiżanek kawy lub herbaty. Znaczny wzrost stężenia klozapiny i N-demetilklozapiny obserwowano po jednoczesnym przyjmowaniu 2x250 mg cyprofloksacyny. Doniesienia napływały również o interakcjach z norfloksacyną i enoksacyną.

Induktory

• Leki indukujące CYP3A4 (np. karbamazepina i ryfampicyna) mogą obniżać stężenie klozapiny w osoczu krwi. Przestanie jednoczesnego przyjmowania karbamazepiny prowadziło do wzrostu stężenia klozapiny w osoczu krwi.
• Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie fenytoiny powoduje obniżenie stężenia klozapiny w osoczu krwi, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności wcześniej skutecznej dawki Azaleptolu.
• Palenie tytoniu indukuje CYP1A2. Nagłe zaprzestanie palenia u uzależnionych od tytoniu może więc prowadzić do wzrostu stężenia klozapiny w osoczu krwi i zwiększenia częstości efektów niepożądanych.
• Omeprazol jest induktorem CYP1A2 i CYP3A4, a także inhibitory CYP2C19. Napływały pojedyncze doniesienia o interakcjach z inhibitorami pompy protonowej (wzrost stężenia klozapiny po przyjęciu omeprazolu i pantoprazolu lub kombinacji lansoprazolu i paroksetyny).

Szczególne środki ostrożności.

Potencjalnie poważnymi niepożądanymi skutkami leczenia lekiem Azaleptol są granulocytopenia i agranulocytoza, obserwowane z częstością odpowiednio 3 % i 0,7 %. Agranulocytoza może stanowić zagrożenie dla życia.

Częstość występowania agranulocytozy oraz współczynnik śmiertelności u pacjentów, u których rozwija się agranulocytoza, znacząco zmniejszyły się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili. Dlatego poniżej wymienione środki zapobiegawcze są obowiązkowe.

Lek Azaleptol można stosować tylko pacjentom z schizofrenią lub pacjentom z zaburzeniami psychicznymi rozwijającymi się w przebiegu choroby Parkinsona, u których stwierdzono brak odpowiedzi lub niewystarczającą reakcję na inne neuroleptyki lub u których rozwijają się ciężkie niepożądane skutki ekstrapiramidowe (w tym późna dyskineza) podczas przyjmowania innych neuroleptyków.

Lek Azaleptol można również stosować pacjentom z schizofrenią i zaburzeniem schizoaafektywnym, u których z uwagi na wywiad chorobowy lub obecną obraz kliniczny istnieje długoterminowe ryzyko nawrotu zachowań samobójczych.

Ze względu na ryzyka związane ze stosowaniem leku Azaleptol, jego przepisanie jest możliwe, jeśli:

• pacjenci na poziomie wyjściowym mają normalną liczbę leukocytów (całkowita liczba leukocytów ≥ 3500/mm3 (3,5×109/l) i normalny wzór leukocytarny) oraz
• możliwe jest przeprowadzenie cotygodniowego oznaczania całkowitej liczby leukocytów u pacjentów i, jeśli to możliwe, bezwzględnej liczby neutrofili (BLN) przez pierwsze 18 tygodni leczenia, a następnie co najmniej co 4 tygodnie. Monitorowanie powinno trwać przez cały okres leczenia i 4 tygodnie po całkowitym zakończeniu leczenia lekiem Azaleptol.

Pacjentom z wywiadem lekowo wywołanej dyskrazji krwi nie należy w żadnym wypadku przepisywać leku Azaleptol (patrz „Przeciwwskazania”).

Lekarze przepisujący ten lek powinni ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących środków bezpieczeństwa.

Podczas każdej wizyty pacjenta przyjmującego Azaleptol należy przypominać o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów infekcyjnych. Szczególną uwagę należy zwrócić na skargi dotyczące stanu grypowego, takie jak gorączka lub ból gardła, a także inne objawy infekcji, które mogą wskazywać na rozwój neutropenii. Pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni zostać poinformowani, że w przypadku pojawienia się któregokolwiek z tych objawów pacjenci muszą natychmiast wykonać badanie krwi z liczeniem liczby komórek.

Monitorowanie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili

W ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azaleptol należy określić liczbę leukocytów i wzór leukocytarny, aby upewnić się, że lek otrzymują tylko pacjenci z normalnymi wartościami liczby leukocytów (≥ 3,5×109/l [3500/mm3]) i bezwzględną liczbą neutrofili (≥ 2,0×109/l [2000/mm3]). Liczbę leukocytów i, jeśli to możliwe, bezwzględną liczbę neutrofili należy kontrolować cotygodniowo przez pierwsze 18 tygodni, a następnie nie rzadziej niż raz na miesiąc przez cały okres leczenia. Monitorowanie powinno trwać przez cały okres leczenia i przez cztery tygodnie po całkowitym zakończeniu stosowania leku Azaleptol. Podczas każdej wizyty należy przypominać pacjentowi o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się pierwszych objawów infekcji, podwyższonej temperatury ciała, bólu gardła lub innych objawów grypowych. W takich przypadkach należy natychmiast wykonać morfologię krwi z liczeniem wzoru leukocytarnego.

Przerwanie terapii z powodów niezwiązanych z parametrami hematologicznymi

Pacjentom, u których terapia lekiem Azaleptol trwająca ponad 18 tygodni została przerwana na więcej niż 3 dni, ale mniej niż 4 tygodnie, wskazane jest cotygodniowe monitorowanie liczby leukocytów przez dodatkowe 6 tygodni. O ile nie stwierdza się odchyleń od normy, dalszą kontrolę można wykonywać nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli terapia lekiem Azaleptol została przerwana na 4 tygodnie lub dłużej, przez następne 18 tygodni leczenia konieczne jest cotygodniowe monitorowanie, a dawkę leku należy ponownie odciągnąć.

Obniżenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili

Jeśli w pierwszych 18 tygodniach leczenia lekiem Azaleptol liczba leukocytów spadnie do 3,5×109/l (3500/mm3) i 3,0×109/l (3000/mm3) lub bezwzględna liczba neutrofili spadnie do 2,0×109/l (2000/mm3) i 1,5×109/l (1500/mm3), badania hematologiczne należy wykonywać co najmniej dwa razy w tygodniu. Tę samą zasadę stosuje się, jeśli po 18 tygodniach terapii wartości liczby leukocytów spadną do 3,0×109/l (3000/mm3) i 2,5×109/l (2500/mm3), a bezwzględna liczba neutrofili – do 1,5×109/l (1500/mm3) i 1,0×109/l (1000/mm3).

Ponadto, jeśli stwierdza się istotne obniżenie liczby leukocytów w porównaniu z poziomem wyjściowym, należy ponownie określić liczbę leukocytów i wzór leukocytarny. „Istotne obniżenie” definiuje się jako jednorazowe spadnięcie liczby leukocytów do 3,0×109/l (3000/mm3) lub więcej, lub ogólne obniżenie do 3,0×109/l (3000/mm3) lub więcej w ciągu trzech tygodni.

Natychmiastowe zakończenie leczenia lekiem Azaleptol jest obowiązkowe, jeśli liczba leukocytów jest mniejsza niż 3000/mm3 (3,0×109/l) lub BLN mniejsza niż 1500/mm3 (1,5×109/l) po 18 tygodniach. Następnie liczbę leukocytów i wzór leukocytarny krwi należy oznaczać codziennie, a pacjenci powinni być poddawani dokładnej obserwacji pod kątem rozwoju objawów grypowych lub innych objawów wskazujących na obecność infekcji. Po zakończeniu stosowania leku Azaleptol badania hematologiczne należy wykonywać do momentu przywrócenia się wartości.

Jeśli po odstawieniu leku Azaleptol obserwuje się dalszy spadek liczby leukocytów do poziomu poniżej 2000/mm3 (2,0×109/l) lub bezwzględnej liczby neutrofili poniżej 1000/mm3 (1,0×109/l), leczenie powinno być prowadzone pod kierunkiem doświadczonego hematologa.

Jeśli to możliwe, pacjenta należy hospitalizować w specjalistycznym oddziale hematologii; może być wskazane izolowanie ochronne oraz stosowanie GM-CSF (czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów) lub G-CSF (czynnika stymulującego kolonie granulocytów). Zaleca się zakończenie leczenia czynnikiem stymulującym kolonie po wzroście liczby neutrofili do poziomu przekraczającego 1,0×109/l (1000/mm3).

W przypadku rozwoju infekcji należy natychmiast rozpocząć leczenie antybakteryjne ze względu na ryzyko szoku septycznego.

Pacjentom, u których stosowanie leku Azaleptol zostało przerwane z powodu obniżenia liczby leukocytów lub BLN (patrz wyżej), nie należy ponownie przepisywać tego leku. Zaleca się potwierdzenie wyników ogólnego badania krwi poprzez wykonanie tego badania dwa dni z rzędu. Jednakże lek Azaleptol należy odstawić już po otrzymaniu wyników pierwszego badania krwi.

Recepty przepisane przez lekarza na lek Azaleptol należy oznaczyć jako „PAC” (pełne badanie krwi).

Lek Azaleptol należy odstawić, jeśli liczba eozynofili przekracza 3,0×109/l (3000/mm3; patrz „Niepożądane działania”); leczenie można wznowić dopiero po spadku liczby eozynofili do wartości poniżej 1,0×109/l (1000/mm3).

W przypadku trombocytopenii (patrz „Niepożądane działania”) lek Azaleptol należy odstawić, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50 × 109/l (50 000/mm3).

Toksykologia serca

Początkowa dawka dla pacjentów z chorobami serca powinna być niska (12,5 mg jednorazowo w pierwszym dniu). Dawkę należy zwiększać powoli i stopniowo (patrz „Sposób stosowania i dawki”). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz „Przeciwwskazania”). Pacjentów z wywiadem chorób serca lub z wykrytymi podczas badania medycznego zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego należy skierować na konsultację do specjalisty w celu dalszego badania, które powinno obejmować EKG (patrz „Przeciwwskazania”). Takie pacjenty mogą przyjmować lek Azaleptol tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść znacznie przewyższa ryzyko. Lekarz powinien rozważyć konieczność wykonania EKG przed leczeniem.

Podczas leczenia lekiem Azaleptol może rozwinąć się hipotensja ortostatyczna z/ bez omdlenia. W rzadkich przypadkach (około 1 na 3000 pacjentów) kolaps może być ciężki i może towarzyszyć mu zatrzymanie serca i/lub oddechu z możliwym skutkiem śmiertelnym. Takie reakcje rozwijają się najprawdopodobniej przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepiny lub innego środka psychotropowego oraz na wczesnym etapie dozowania dawki ze względu na szybkie zwiększenie dawki leku; w bardzo rzadkich przypadkach takie reakcje obserwowano nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Dlatego na początku leczenia lekiem Azaleptol konieczna jest dokładna obserwacja medyczna pacjentów. Monitorowanie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej należy przeprowadzać przez pierwsze tygodnie leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona.

Tachykardia, która pojawia się w spoczynku i towarzyszy jej arytmia, duszność lub objawy niewydolności serca, może rzadko występować w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, a bardzo rzadko – później (patrz „Niepożądane działania”). Jeśli wystąpią te objawy, szczególnie w okresie zwiększania dawki, należy jak najszybciej przeprowadzić diagnostykę w celu wykluczenia zapalenia mięśnia sercowego. Inne objawy, które mogą występować oprócz powyższych, obejmują objawy zawału mięśnia sercowego lub grypy. Czasem zawał mięśnia sercowego był śmiertelny.

Jednak wcześniejsze ciężkie choroby serca u pacjenta znacznie utrudniają ocenę związku przyczynowo-skutkowego.

W przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii stosowanie leku Azaleptol należy natychmiast odstawić, a pacjent powinien natychmiast skontaktować się z kardiologiem.

Podobne objawy mogą również rozwinąć się na późniejszych etapach terapii i mogą być związane z kardiomiopatią. W takich przypadkach wskazane jest przeprowadzenie dalszych badań. Po potwierdzeniu rozpoznania kardiomiopatii stosowanie leku Azaleptol należy odstawić. Pacjentom, którzy przebyli wywołane klozapiną zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię, nie należy ponawiać przyjmowania tego leku.

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego (około 14 %) i zapalenia osierdzia/ wypotu osierdziowego zgłaszano również eozynofilię; nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym zapowiedzią rozwoju zapalenia serca.

Może dojść do niewydolności zastawki mitralnej u pacjentów, u których rozpoznano kardiomiopatię na tle leczenia klozapiną. Dostępne są dane dotyczące przypadków niewydolności zastawki mitralnej u pacjentów z kardiomiopatią podczas terapii klozapiną. W tych przypadkach w dwuwymiarowej echokardiografii stwierdzono regurgitację słabej i umiarkowanej siły.

Wydłużenie interwału QT

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu leku u pacjentów z znanymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub z wywiadem rodzinnym wydłużenia interwału QT.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu klozapiny w połączeniu z lekami, które jak wiadomo wydłużają interwał QTc.

Niepożądane zdarzenia naczyniowe mózgu

Zauważono trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowych mózgu podczas stosowania niektórych atypowych neuroleptyków u pacjentów z demencją. Mechanizm powstawania tych zjawisk jest nieznany. Zwiększony ryzyko nie może być wykluczone w przypadku stosowania innych neuroleptyków i dla innych grup pacjentów. Azaleptol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Epilepsja

Lek Azaleptol może obniżać próg napadowy. Pacjenci z wywiadem epilepsji wymagają dokładnego monitorowania stanu podczas terapii lekiem Azaleptol, ze względu na doniesienia o napadach związanych z przyjmowaniem leku (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie lekami przeciwpadaczkowymi.

Pacjentom z wywiadem napadów drgawkowych leczenie należy rozpocząć od jednorazowego przyjęcia 12,5 mg w pierwszym dniu, a zwiększenie dawki powinno być powolne i stopniowe (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Podwyższenie temperatury ciała

Podczas leczenia lekiem Azaleptol u pacjentów może rozwijać się przemijające podwyższenie temperatury ciała powyżej 38°C, z szczytem zachorowalności w pierwszych trzech tygodniach leczenia. To podwyższenie temperatury ciała w większości przypadków ma dobre rokowania. W niektórych przypadkach może być związane ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjentów z podwyższoną temperaturą ciała należy dokładnie przebadać, aby wykluczyć możliwość infekcji lub rozwój agranulocytozy. Przyczyną wysokiej temperatury może być rozwój złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZZN). Jeśli rozpoznano ZZN, leczenie lekiem Azaleptol należy natychmiast zakończyć i rozpocząć niezbędne działania terapeutyczne.

Lek Azaleptol może powodować efekt uspokajający i zwiększenie masy ciała, co zwiększa ryzyko zatorowości tętniczej; dlatego tacy pacjenci powinni unikać zmniejszenia aktywności ruchowej.

Efekty antycholinergiczne

Lekowi Azaleptol właściwe są właściwości antycholinergiczne, które mogą powodować niepożądane skutki w całym organizmie. Konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta w przypadku zwiększenia gruczołu krokowego i zamkniętokołowym jaskrze. Prawdopodobnie ze względu na swoje właściwości antycholinergiczne lek Azaleptol może powodować zaburzenia perystaltyki jelit różnego stopnia nasilenia: od zaparcia po kamień kałowy, niedrożność jelit, niedrożność jelit paralityczną, niedokrwienie jelit, zapalenie jeliczkowe martwicze, martwicę jelit. Rzadko takie przypadki mogą być śmiertelne (patrz „Niepożądane działania”).

Szczególną uwagę wymagają pacjenci z wywiadem chorób jelita grubego lub operacji w dolnej części jamy brzusznej, którzy przyjmują leki towarzyszące mogące powodować zaparcie (szczególnie leki z właściwościami antycholinergicznymi, np. różne neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwparkinsonowskie i opioidy), ponieważ u tych pacjentów może dojść do pogorszenia stanu. Nadzwyczajnie ważne jest rozpoznanie i leczenie zaparcia; u pacjentów z zaparciem lub niedrożnością jelit w wywiadzie należy dodatkowo przepisać leczenie przeciwdziałające zaparciu.

Z szczególną ostrożnością należy przepisywać lek jednocześnie z innymi benzodiazepinami (lub innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy; patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia metaboliczne

Atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym Azaleptol, są związane z zaburzeniami metabolicznymi, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych/ naczyniowych mózgu. Te zjawiska mogą obejmować hipercholesterolemię, dyslipidemię, zwiększenie masy ciała.

Hiperglikemia

Były doniesienia o przypadkach cukrzycy i ciężkiej hiperglikemii, które czasem prowadziły do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolalnej, nawet u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli hiperglikemii ani cukrzycy. Nie stwierdzono związku przyczynowego z Azaleptolem, choć u większości pacjentów poziomy glukozy we krwi wróciły do normy po odstawieniu Azaleptolu. Czasem ponowne przepisanie leku wiązało się z nawrotem hiperglikemii. Działanie Azaleptolu na metabolizm glukozy u pacjentów z wcześniejszą cukrzycą nie zostało zbadane. Pacjentom z rozpoznaną cukrzycą, którzy przyjmują atypowe leki przeciwpsychotyczne, należy dokładnie kontrolować poziom glukozy u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy (takimi jak otyłość, wywiad rodzinny), którzy rozpoczynają leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, należy wykonać badanie poziomu glukozy we krwi na czczo na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów przyjmujących Azaleptol, u których rozwija się hiperglikemia z takimi objawami jak wielopłynność, wielomocz, wielożarłostwo lub osłabienie, może wystąpić zaburzenie tolerancji glukozy. Pacjentom z objawami hiperglikemii należy wykonać badanie poziomu glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach uda się znormalizować poziom glukozy we krwi po odstawieniu atypowych neuroleptyków; w innych przypadkach hiperglikemia wymaga dalszego leczenia nawet po zakończeniu przyjmowania neuroleptyków.

Dla pacjentów z wyraźną hiperglikemią związaną z leczeniem należy rozważyć możliwość odstawienia Azaleptolu.

Dyslipidemia

Niepożądane zjawiska związane ze zmianą masy ciała obserwowano u pacjentów przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym Azaleptol. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego, w tym oceny lipidów, na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia.

Zwiększenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała obserwuje się przy stosowaniu leku Azaleptol. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego masy ciała.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z chorobami wątroby o stabilnym przebiegu mogą przyjmować Azaleptol, ale wymagają regularnego badania wskaźników funkcji wątroby w trakcie terapii. U pacjentów, u których podczas leczenia lekiem Azaleptol rozwijają się objawy możliwego zaburzenia funkcji wątroby, takie jak nudności, wymioty i/lub anoreksja, należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby. W przypadku, gdy wzrost otrzymanych wartości jest klinicznie istotny lub gdy rozwijają się objawy żółtaczki, leczenie lekiem Azaleptol należy przerwać. Leczenie można wznowić dopiero wtedy, gdy wskaźniki wyników badań funkcji wątroby powrócą do wartości normalnych. W takich przypadkach po ponownym zastosowaniu leku Azaleptol należy dokładnie kontrolować funkcję wątroby.

Zaburzenia ze strony nerek

Początkowa dawka dla pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia powinna być niska (12,5 mg raz dziennie w pierwszym dniu leczenia) (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie u pacjentów w wieku 60 lat i starszych

Zaleca się rozpoczęcie leczenia pacjentów starszych od najniższej dawki leku (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Leczenie lekiem Azaleptol może wiązać się z wystąpieniem hipotensji ortostatycznej; zarejestrowano również przypadki tachykardii, która może być trwała. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, szczególnie z osłabionym układem sercowo-naczyniowym, mogą być bardziej wrażliwi na te efekty.

Pacjenci starsi mogą być również bardziej wrażliwi na efekty antycholinergiczne leku Azaleptol, takie jak zatrzymanie moczu i zaparcie.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi z demencją

Dane uzyskane w dwóch dużych badaniach obserwacyjnych wykazały, że pacjenci starsi z demencją, którzy otrzymują leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, mają nieznacznie zwiększone ryzyko skutku śmiertelnego w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymują leczenia. W literaturze jako czynniki ryzyka wymieniono obecność arytmii serca, choroby płuc (np. zapalenie płuc, z lub bez aspiracji). Dostępnych danych jest niewystarczająco, aby dokładnie oszacować wielkość ryzyka; przyczyna zwiększonego ryzyka pozostaje obecnie nieznana.

Zwiększone ryzyko skutku śmiertelnego odnotowano wśród pacjentów starszych (≥60 lat), którzy cierpieli na zaburzenia psychiczne/powiązane z demencją i przyjmowali atypowe neuroleptyki, w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Analiza wyników 17 badań z kontrolą placebo wykazała, że ryzyko śmiertelności w tej populacji pacjentów było 1,6–1,7 razy wyższe niż u tych, którzy przyjmowali placebo. Czynniki ryzyka zwiększonej śmiertelności w przypadku stosowania neuroleptyków obejmują: efekt uspokajający, choroby sercowo-naczyniowe (np. arytmia, nagła śmierć sercowa) lub choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez niej).

Azaleptol nie jest zatwierdzony do leczenia zaburzeń behawioralnych związanych z demencją u pacjentów w wieku 60 lat i starszych.

Objawy „efektu odbicia” / odstawienia

Jeśli istnieje konieczność nagłego zakończenia stosowania leku (np. z powodu rozwoju leukopenii), należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem ponownego pojawienia się objawów psychicznych i objawów związanych z ponownym pojawieniem się aktywności cholinergicznej, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka.

Azaleptol zawiera laktozę monohydrat. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp’a lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

W badaniach na zwierzętach obserwowano efekty toksyczne. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem ludzi, dlatego bezpieczeństwo leku dla kobiet w ciąży nie jest ustalone.

Przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży należy zachować ostrożność i przepisywać go tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

W wyniku przejścia z innego neuroleptyku na Azaleptol może dojść do przywrócenia normalnej funkcji menstruacyjnej. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny korzystać z odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Nie teratogenne efekty

Noworodkowe narażenie na leki przeciwpsychotyczne (w tym lek Azaleptol) w trzecim trymestrze ciąży wiąże się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym objawów ekstrapiramidowych i/lub objawów odstawienia leku. Były doniesienia o przypadkach pobudzenia, nietypowego podwyższenia lub obniżenia napięcia mięśniowego, drżenia, senności, zaburzeń oddychania lub zaburzeń odżywiania. Te powikłania mogą różnić się pod względem nasilenia; w niektórych przypadkach objawy ustępują same, w innych przypadkach noworodki wymagają leczenia w oddziale intensywnej terapii i przedłużenia czasu hospitalizacji.

Neuroleptyki, w tym lek Azaleptol, nie powinny być stosowane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to absolutnie konieczne. Jeśli w czasie ciąży konieczne jest zakończenie leczenia lekiem, nie należy go nagle odstawiać.

Karmienie piersią

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że klozapina przechodzi do mleka matki. Kobiety przyjmujące lek Azaleptol nie powinny karmić piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Azaleptol wpływa na szybkość reakcji pacjenta i jego zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi narzędzi czy mechanizmów.

Lek Azaleptol wywiera działanie uspokajające i może obniżać próg napadowy. Dlatego pacjenci powinni powstrzymywać się od takich działań, jak prowadzenie pojazdów lub korzystanie z mechanizmów, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie leku należy dobierać indywidualnie. U każdego pacjenta należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

Leczenie lekiem Azaleptol należy rozpoczynać wyłącznie wtedy, gdy liczba leukocytów u pacjenta wynosi ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l), a bezwzględna liczba neutrofili (BLN) ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) oraz wartości te znajdują się w granicach standardowego zakresu normy.

Korekta dawki jest wskazana u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują leki wchodzące we wzajemne oddziaływanie farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z lekiem Azaleptol, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny.

Zalecane są następujące dawki.

Oporna na leczenie schizofrenia

• Dawka początkowa *

W 1. dniu podaje się 12,5 mg (połowa tabletki 25 mg) 1 lub 2 razy oraz 1 lub 2 tabletki 25 mg w 2. dniu. W przypadku dobrej tolerancji dawkę można stopniowo zwiększać o 25–50 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki 300 mg/dobę w ciągu 2–3 tygodni. Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można zwiększać o 50–100 mg z odstępami 2 razy w tygodniu lub, co wskazane, co tydzień.

• Zakres terapeutyczny *

U większości pacjentów efekt antypsychotyczny można oczekiwać przy dawce 300–450 mg/dobę, którą należy podzielić na kilka dawek. U niektórych pacjentów skuteczne mogą okazać się niższe dawki dobowe, podczas gdy inni mogą wymagać dawki do 600 mg/dobę.

Całkowitą dawkę dobową można podzielić na nierówne dawki, przy czym największą dawkę należy przyjąć przed snem.

• Dawka maksymalna *

Aby osiągnąć pełny efekt terapeutyczny, niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższych dawek; w takich przypadkach zaleca się stopniowe zwiększanie dawki (tj. przyrost dawki nie powinien przekraczać 100 mg) aż do osiągnięcia dawki 900 mg/dobę. Możliwe jest wystąpienie większej liczby niepożądanych reakcji (w szczególności paroksysmów) przy dawkach przekraczających 450 mg/dobę.

• Dawka utrzymania *

Po osiągnięciu maksymalnego efektu terapeutycznego stan wielu pacjentów można efektywnie utrzymać przy pomocy niższych dawek leku. W tym celu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa leku nie przekracza 200 mg, może być wskazane jednorazowe wieczorne przyjmowanie leku.

• Przestanie leczenia *

W przypadku planowanego zakończenia leczenia lekiem Azaleptol zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez 1–2 tygodnie. W razie konieczności nagłego odstawienia leku (np. z powodu leukopenii) należy dokładnie obserwować pacjenta ze względu na możliwość nasilenia się objawów psychicznych lub objawów związanych z cholinergicznym efektem odbicia (np. nasilone poty, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka).

• Wznowienie leczenia *

Jeśli od ostatniego przyjęcia leku Azaleptol upłynęło więcej niż 48 godzin, należy stopniowo ponownie wprowadzić lek w celu osiągnięcia dawki terapeutycznej, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia sedyacji, paroksysmu, hipotensji ortostatycznej i drgawek. Ważne jest również powolne dozowanie, ponieważ w przeciwnym przypadku u pacjenta może dojść do przedawkowania.

Leczenie należy ponownie rozpocząć od dawki 12,5 mg (połowa tabletki 25 mg), podawanej 1 lub 2 razy w pierwszym dniu. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana, zwiększenie dawki w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego może być szybsze niż zalecane przy wstępnym leczeniu. Jednak jeśli u pacjenta w początkowym okresie leczenia wystąpiła zatrzymanie oddychania lub czynności serca, ale następnie dawkę leku udało się skutecznie doprowadzić do dawki terapeutycznej, ponowne zwiększanie dawki należy przeprowadzać bardzo ostrożnie.

• Przejście z poprzedniego leczenia neuroleptykami na terapię lekiem Azaleptol *

Ogólnie lek Azaleptol nie powinien być stosowany w połączeniu z innymi neuroleptykami. Jeśli jednak leczenie lekiem Azaleptol musi być rozpoczęte u pacjenta, który już poddawany jest leczeniu neuroleptykami doustnie, zaleca się, jeśli to możliwe, najpierw przerwanie leczenia innym neuroleptykiem poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu jednego tygodnia. Leczenie lekiem Azaleptol może być rozpoczęte, jak opisano powyżej, nie wcześniej niż 24 godziny po całkowitym zakończeniu przyjmowania innego neuroleptyka.

Ryzyko nawrotu prób samobójczych

Zalecenia dotyczące dawkowania i sposobu stosowania są takie same jak w leczeniu opornej na leczenie schizofrenii.

Zaburzenia psychiczne podczas terapii choroby Parkinsona

Dawka początkowa nie powinna przekraczać 12,5 mg/dobę (połowa tabletki 25 mg), przyjęta jako jednorazowa dawka wieczorem. Dalsze zwiększenia dawki powinny wynosić 12,5 mg, maksymalnie 2 razy w tygodniu, aż do dawki 50 mg, którą należy osiągnąć do końca 2. tygodnia. Całkowitą dawkę dobową należy zazwyczaj przyjmować jednorazowo wieczorem.

Średnia skuteczna dawka wynosi zazwyczaj od 25 mg do 37,5 mg/dobę. Jeśli leczenie przez co najmniej jeden tydzień w dawce 50 mg/dobę nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi terapeutycznej, dawkę można ostrożnie zwiększać o 12,5 mg na tydzień.

Dawkę 50 mg/dobę należy przekraczać tylko w wyjątkowych sytuacjach, a dawka maksymalna nigdy nie powinna przekraczać 100 mg/dobę.

Zwiększenie dawki należy ograniczyć lub przerwać, jeśli wystąpi hipotensja ortostatyczna, nadmierny efekt sedyacyjny lub dezorientacja. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez pierwsze tygodnie leczenia.

Gdy pełna remisja objawów psychicznych trwa co najmniej 2 tygodnie, można zwiększyć dawkę neuroleptyka, jeśli zwiększenie to oparte jest na statusie motorycznym. Jeśli podejście to prowadzi do nawrotu objawów psychicznych, dawkę Azaleptolu można zwiększyć o 12,5 mg/tydzień do maksymalnej dawki 100 mg/dobę, przyjmowanej jako jednorazowa dawka lub w dwóch dawkach.

• Zakończenie terapii *

Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg przez co najmniej 1 tydzień (lepiej – 2 tygodnie). Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia neutropenii lub agranulocytozy. W tej sytuacji konieczna jest staranna kontrola psychiczna pacjenta, ponieważ objawy mogą szybko powrócić.

• Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym *

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od szczególnie niskiej dawki leku (w 1. dniu – 12,5 mg jednorazowo) z dalszym zwiększaniem dawki nie więcej niż o 25 mg na dobę.

• Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi *

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od niskiej dawki leku (w 1. dniu – 12,5 mg 1 raz na dobę) z dalszym powolnym i niewielkim zwiększaniem dawki.

• Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek *

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dawka początkowa leku powinna wynosić w 1. dniu – 12,5 mg 1 raz na dobę z dalszym powolnym i niewielkim zwiększaniem dawki.

• Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby *

Pacjentom z niewydolnością wątroby lek należy stosować ostrożnie oraz regularnie monitorować wskaźniki funkcji wątroby.

• Dzieci *

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia lekiem Azaleptol u dzieci nie są ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany u dzieci.

Przedawkowanie

Ciężkie przedawkowanie, przypadkowe lub celowe, stanowi poważne zagrożenie dla pacjenta.

Wiadomo, że śmiertelność w przypadku ostrego, celowego lub przypadkowego przedawkowania lekiem Azaleptol wynosi około 12%. Większość przypadków śmiertelnych była spowodowana niewydolnością serca lub zapaleniem płuc aspiracyjnym i wystąpiła po przyjęciu dawek przekraczających 2000 mg. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy wyzdrowieli po przedawkowaniu spowodowanym przyjęciem ponad 10000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów, głównie u tych, którzy wcześniej nie stosowali Azaleptolu, przyjęcie leku w dawce zaledwie 400 mg doprowadziło do stanów śpiączkowych zagrażających życiu i w jednym przypadku do śmierci. U dzieci w młodszym wieku przyjęcie 50–200 mg prowadziło do wyraźnego efektu sedyacyjnego lub śpiączki, ale bez śmiertelnego skutku.

Objawy.

Senność, letargia, śpiączka, arefleksja, dezorientacja, halucynacje, pobudzenie, delirium, objawy pozapiramidowe, nasilenie odruchów, drgawki; nasilone wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, wahania temperatury; hipotensja tętnicza, kolaps, tachykardia, arytmia; zapalenie płuc aspiracyjne, duszność, przytłumienie lub zaburzenia oddychania, niewydolność oddechowa.

Leczenie.

Nieznany jest specyficzny antydot. Wskazane są następujące środki niespecyficzne: natychmiastowe i powtarzane przemywanie żołądka i/lub podanie węgla aktywnego w ciągu sześciu godzin od przyjęcia leku. Dializa otrzewnowa i hemodializa prawdopodobnie nie będą skuteczne; terapia intensywna kardiologiczna i oddechowa (EKG, ciągły monitoring stanu pacjenta); ciągła kontrola elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej. Dializa otrzewnowa lub hemodializa w przypadku oligurii lub anurii (choć nie przyspieszy to istotnie szybkości wydalania z uwagi na silne wiązanie leku z białkami).

W przypadku efektu antycholinergicznego stosuje się agenty parasympatykomimetyczne: fizostygminę (przenikającą barierę krew-mózg), pirydostygminę lub neostygminę.

W przypadku arytmii stosuje się leki potasu, węglan potasu lub cyfrynę w zależności od objawów; chinidyna i prokainaemid są przeciwwskazane.

W przypadku hipotensji tętniczej stosuje się infuzję albuminy lub substytutów osocza. Najskuteczniejszymi stymulatorami są dopamina lub angiotensyna. Adrenalina i inne beta-sympatykomimetyki są przeciwwskazane (możliwe nasilenie wazodilatacji).

W przypadku drgawek stosuje się diazepan dożylne lub fenytoinę dożylnie powoli. Barbiturany o długim działaniu są przeciwwskazane.

Z uwagi na możliwość wystąpienia opóźnienia reakcji pacjenta należy obserwować przez co najmniej 5 dni.

Efekty uboczne.

Profil działania niepożądanych większością przypadków jest przewidywalny ze względu na właściwości farmakologiczne klozapiny. Ważnym wyjątkiem jest zdolność leku do wywoływania agranulocytozy. Z powodu tego ryzyka stosowanie leku jest ograniczone do leczenia schizofrenii opornej na leczenie innymi lekami oraz psychózy występującej podczas terapii choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Choć monitorowanie parametrów krwi jest ważnym elementem obserwacji pacjentów przyjmujących klozapinę, lekarz powinien znać inne rzadkie, ale poważne reakcje niepożądane, które mogą być rozpoznane we wczesnych stadiach tylko dzięki starannemu obserwowaniu i wywiadowi z pacjentem, w celu zapobiegania zachorowaniom i śmiertelności.

Z układu krwionośnego i limfatycznego

Często: obniżenie ogólnej liczby leukocytów, neutropenia, leukopenia, eozynofilia.

Nieczęsto: agranulocytoza.

Rzadko: limfopenia.

Bardzo rzadko: trombocytopenia, trombocytoza, anemia.

Granulocytopenia i/lub agranulocytoza są możliwymi powikłaniami terapii Azaleptolem. Choć agranulocytoza w większości przypadków ustępuje po odstawieniu leku, może prowadzić do sepsy i okazać się śmiertelna. Większość przypadków agranulocytozy (około 70%) występuje w ciągu pierwszych 18 tygodni terapii. Aby zapobiec rozwojowi grożącej życiu agranulocytozie, należy szybko odstawić Azaleptol. W tym celu konieczne jest regularne monitorowanie liczby leukocytów we krwi.

Może wystąpić leukocytoza i/lub eozynofilia o nieznanej etiologii, szczególnie w ciągu kilku pierwszych tygodni terapii.

Zaburzenia przemiany materii

Często – bardzo często: przyrost masy ciała (4 – 31%), który może być istotny.

Rzadko: zaburzenia tolerancji glukozy, cukrzyca, nawet u pacjentów, którzy nie mieli w wywiadzie hiperglikemii ani cukrzycy.

Bardzo rzadko: ciężka hiperglikemia, ketoacydoza, hiperosmolarna śpiączka, nawet u pacjentów, którzy nie mieli w wywiadzie hiperglikemii ani cukrzycy; hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne

Często: dysartria.

Nieczęsto: dysfemia.

Rzadko: niepokój, pobudzenie.

Bardzo rzadko: zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne.

Z układu nerwowego

Bardzo często: senność i efekt sedyacyjny (39 – 46%), zawroty głowy (19 – 27%).

Często: ból głowy, drżenie, sztywność mięśni, akatyzja, objawy ekstrapiramidowe, napady padaczkowe, drgawki, miokloniczne szarpnięcia.

Rzadko: dezorientacja, delirium.

Azaleptol może powodować zmiany parametrów EEG, w tym wzorce fali ostrej i fal. Lek obniża próg padaczkowy zależnie od dawki i może wywołać miokloniczne drgawki lub napady uogólnione. Z większym prawdopodobieństwem objawy te rozwijają się przy szybkim zwiększaniu dawki i u pacjentów z wcześniejszą epilepsją. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę i w razie potrzeby zastosować leczenie przeciwpadaczkowe. Należy unikać stosowania karbamazepiny ze względu na jej potencjalne działanie supresyjne na szpik kostny. Były doniesienia o wystąpieniu drgawek zakończonych śmiercią. Przy przepisywaniu innych leków przeciwpadaczkowych należy rozważyć możliwość interakcji farmakokinetycznej. Objawy ekstrapiramidowe są łagodniejsze i występują rzadziej niż po stosowaniu tradycyjnych neuroleptyków. Ostre dystonie nie zostały potwierdzone jako niepożądane działanie terapii Azaleptolem.

Bardzo rzadko pojawiały się doniesienia o wystąpieniu późnej dyskinezy u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie Azaleptolem w połączeniu z innymi neuroleptykami. Przyjmowanie Azaleptolu łagodziło objawy późnej dyskinezy rozwijającej się na tle innych neuroleptyków.

Nieczęsto pojawiały się doniesienia o zespole złego neuroleptyku u pacjentów otrzymujących monoterapię Azaleptolem lub przyjmujących ten lek w połączeniu z litem lub innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lek i rozpocząć intensywne leczenie. Główne objawy zespołu złego neuroleptyku to sztywność, hipertermia, zaburzenia psychiczne i niestabilność układu autonomicznego.

Z narządu wzroku

Często: zamglenie widzenia.

Z serca

Bardzo często: tachykardia (szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia Azaleptolem; 25%).

Bardzo rzadko: zatrzymanie serca.

Często mogą występować zmiany EKG (obniżenie odcinka ST, spłaszczenie i inwersja fali T, zaburzenia przewodnictwa). Pojedyncze doniesienia dotyczyły arytmii, zapalenia osierdzia (z wypotem osierdziowym lub bez), kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego (z eozynofilią lub bez), niektóre z nich miały charakter śmiertelny. Objawy kliniczne mogą przypominać objawy zawału mięśnia sercowego lub grypy. Dlatego należy uwzględnić rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów przyjmujących Azaleptol, u których w stanie spoczynku rozwija się tachykardia towarzysząca arytmii, duszności lub objawy niewydolności serca; jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, leczenie lekiem należy przerwać.

Bardzo rzadko pojawiają się doniesienia o przypadkach kardiomiopatii. Jeśli zdiagnozowano kardiomiopatię, należy odstawić Azaleptol.

Z układu naczyniowego

Często: nadciśnienie tętnicze, hipotensja ortostatyczna, omdlenia.

Rzadko: zakrzepica tętnicza, w tym przypadki śmiertelne i przypadki towarzyszone martwicą narządów (np. jelita); kolaps krążeniowy spowodowany wyraźną hipotensją tętniczą, szczególnie w związku z gwałtownym podniesieniem dawki, z potencjalnie ciężkimi skutkami takimi jak zatrzymanie serca lub oddechu.

Częstotliwość i nasilenie hipotensji zależy od szybkości i wielkości zwiększonej dawki.

Z układu oddechowego

Rzadko: aspiracja pokarmu (wnikanie do dróg oddechowych) podczas połykania (w wyniku dysfagii).

Bardzo rzadko: osłabienie lub zatrzymanie oddechu. Pojawiały się doniesienia o zapaleniu płuc i infekcjach dolnych dróg oddechowych, z możliwym skutkiem śmiertelnym, na tle leczenia Azaleptolem.

Z układu pokarmowego

Bardzo często: zaparcia (14 – 25%), nadmierna ślinotoka (31 – 48%).

Często: nudności, wymioty, anoreksja, suchość w ustach, wzdęcia, ból brzucha.

Rzadko: dysfagia.

Bardzo rzadko: powiększenie gruczołów ślinowych, niedrożność jelita, niedrożność jelita paralityczna, zatrzymanie kału, niedokrwienie jelita, kolit nekrotyczny, martwica jelita, aż do przypadków śmiertelnych.

Z wątroby, dróg żółciowych i trzustki

Często: podwyższenie enzymów wątrobowych.

Rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie trzustki.

Bardzo rzadko: fulminantny martwiczy zespół wątrobowy.

W przypadku rozwoju żółtaczki należy przerwać stosowanie leku.

Z skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: reakcje skórne.

Z nerek i dróg moczowych

Często: nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu.

Bardzo rzadko: zapalenie nerek typu międzywątroboczego, zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek.

Z układu rozrodczego

Bardzo rzadko: stany priapizmu, impotencja, zaburzenia ejakulacji, algomenorea.

Zaburzenia ogólne

Często: zmęczenie, podwyższenie temperatury ciała, zaburzenia regulacji potu i temperatury ciała.

Wskaźniki laboratoryjne

Rzadko: podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej.

Bardzo rzadko: hiponatremia.

Bardzo rzadko pojawiały się doniesienia o tachykardii komorowej, zatrzymaniu serca i wydłużeniu odcinka QT, które mogły być związane z tachykardią komorową typu „pistoletowego obracania się” (torsade de pointes); w tych przypadkach niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem tego leku.

Przypadki śmiertelne podczas leczenia

Wiadomo, że u pacjentów z chorobami psychicznymi stosującymi standardowe neuroleptyki może wystąpić nagła śmierć nieokreślonej etiologii, ale może ona również wystąpić u pacjentów nieleczonych.

Takie przypadki nagłej śmierci miały miejsce również wśród pacjentów przyjmujących lek, nawet wśród młodszych pacjentów. Możliwą przyczyną mogą być niepożądane działania leku na układ sercowo-naczyniowy (zmiany EKG, arytmie, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego).

Lista niepożądanych działań ubocznych na podstawie spontanicznych doniesień uzyskanych w okresie pogwarancyjnym (częstotliwość nieznana)

Choroby zakaźne i pasożytnicze

Sepsa.

Z układu odpornościowego

Reakcje skórne na lek towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (zespołem DRESS); obrzęk Quinckego, zapalenie naczyń typu leukocyto-klastycznego.

Z układu endokrynnego

Pseudofejochromocytoza.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Otyłość.

Z układu nerwowego

Zespół cholinergiczny; zmiany EEG, pleurotonus (zespół „Wieży w Pizie”).

Z serca

Zawał mięśnia sercowego, który może prowadzić do skutku śmiertelnego; dławica piersiowa, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność zastawki mitralnej w kardiomiopatii związanej z klozapiną.

Z układu oddechowego

Bronsiospasmy, zatkany nos.

Z układu pokarmowego

Biegunka; dyskomfort brzuszny/palpitacje żołądka/dyspepsja, zapalenie jelita grubego.

Z wątroby, dróg żółciowych i trzustki

Stez hepaticus; martwica wątroby; hepatotoksyczność; hepato fibroza; marskość wątroby; zaburzenia funkcji wątroby związane z poważnymi dla życia skutkami, takimi jak niewydolność wątroby, potrzeba przeszczepienia wątroby i nawet śmierć.

Z skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia pigmentacji.

Z układu mięśniowo-szkieletowego

Słabość mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, toczeń układowy.

Z nerek i dróg moczowych

Enureza nocna; niewydolność nerek.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Ejakulacja wsteczna.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blistrze; 5 blisterów w kartonie.

50 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w kartonie.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czerski, miasto Uman, ulica Stara Prorizna, 8.