Аттен то плюс 20/5/12,5

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5, АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5, АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 (АТТЕNТО® PLUS 20/5/12,5, АТТЕNТО® PLUS 40/10/12,5, АТТЕNТО® PLUS 40/10/25)

Состав:

Действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина бензоат; гидрохлоротиазид;

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бензоата 6,944 мг (что эквивалентно амлодипину 5 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензоата 13,888 мг (что эквивалентно амлодипину 10 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензоата 13,888 мг (что эквивалентно амлодипину 10 мг) и гидрохлоротиазида 25 мг;

Вспомогательные вещества:

ядро таблетки: крахмал прежелатинизированный (кукурузный), целлюлоза микрокристаллическая силлицинированная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка:

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172), оксид железа черный (E 172));

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 и АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

Оранжево-белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (диаметр таблетки около 8 мм) с тиснением «C51» на одной стороне.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5:

Серовато-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой (диаметр таблетки около 9,5 мм) с тиснением «C55» на одной стороне.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Серовато-красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой (размеры таблетки около 15 × 7 мм) с тиснением «C57» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Код АТХ С09D Х03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

АТТЕНТО® ПЛЮС — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят олмесартан медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипин бециллат — блокатор кальциевых каналов и гидрохлоротиазид — диуретическое средство тиазидного ряда. Комбинация этих трёх действующих веществ проявляет синергический эффект и способствует более выраженному снижению артериального давления, чем каждое действующее вещество по отдельности.

Олмесартан медоксомил является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1), предназначенный для внутреннего применения. Ангиотензин II — основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II вызывает сужение сосудов, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан подавляет сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путём блокировки рецепторов АТ1 в тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм олмесартана в отношении рецепторов АТ1 ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому снижению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартан медоксомил вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. При его применении не отмечалось развития артериальной гипотензии после приёма первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после прекращения применения. При применении олмесартана медоксомила пациентам с артериальной гипертензией один раз в сутки наблюдается эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приёмами. Уровень антигипертензивного действия при применении препарата один или два раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаковым. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения. Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний проводилось с целью выяснения, может ли терапия олмесартаном замедлить время первого появления микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

Первичная конечная точка — время до начала микроальбуминурии — увеличилось на 23 % при применении олмесартана (коэффициент риска для начала микроальбуминурии 0,77; 95,1 % доверительный интервал [ДИ], 0,63–0,94; P = 0,01). После коррекции незначительных исходных различий в индексе массы тела, АД и уровнях липопротеинов высокой плотности коэффициент риска для первичной конечной точки составил 0,75 (95,1 % ДИ, 0,62–0,92; P = 0,006). Аналогичные результаты были получены в предварительно определённом анализе по протоколу и в post hoc анализе, который исключал пациентов, преждевременно прекративших исследуемое лечение. Снижение первичной конечной точки при применении олмесартана сохранялось после коррекции по различиям в АД.

Во вторичной конечной точке — сердечно-сосудистые события — отмечались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счёт более высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучалось влияние олмесартана на исходы почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединённая конечная точка (время первого появления удвоения показателя сывороточного креатинина, почечная недостаточность в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединённая сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта объединённая сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общая смертность составила 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), частота инсульта без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), инфаркта миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.

Амлодипин, входящий в состав препарата АТТЕНТО® ПЛЮС, является блокатором кальциевых каналов и ингибирует трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладких мышцах. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридинов, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной васоселективностью и больше влияет на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развитие артериальной гипотензии после приёма первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приёма в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лёжа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оценивавшееся по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или повышения заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на общую смертность и смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отёка лёгких, связанного с приёмом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо не наблюдалось.

Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование применения антигипертензивной и липидснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и диуретик тиазидного ряда хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от лёгкой до умеренной степени.

Все 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включая перенесённые ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до отбора) или наличие других ССЗ атеросклеротического характера (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент участия в исследовании (21,9 %).

Первичной конечной точкой исследования были ИБС со смертельным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95 % ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент объединённой конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52] p < 0,001). Однако значимых различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95 % ДИ [0,89–1,02] p = 0,20).

Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия диуретических средств тиазидного ряда полностью не изучен. Диуретики тиазидного ряда влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлора (приблизительно в эквивалентных количествах).

Обладая диуретическим действием, гидрохлоротиазид приводит к уменьшению объёма плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови и усилению секреции альдостерона с последующим повышением выведения калия и бикарбоната с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием диуретиков тиазидного ряда могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приёма, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

По данным эпидемиологических исследований длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Результаты клинических исследований

В ходе 12-недельного двойного слепого рандомизированного исследования в параллельных группах с участием 2492 пациентов (67 % пациентов были европеоидной расы) применение АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 привело к значительно более выраженному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем при применении одной из следующих двойных комбинаций: олмесартана медоксомила (40 мг) с амлодипином (10 мг), олмесартана медоксомила (40 мг) с гидрохлоротиазидом (25 мг) и амлодипина (10 мг) с гидрохлоротиазидом (25 мг).

Дополнительный гипотензивный эффект препарата АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составил от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. (диастолическое артериальное давление в положении сидя), а также от -7,1 до -9,6 мм рт. ст. (систолическое артериальное давление в положении сидя), и проявился в течение первых двух недель.

Доля пациентов, у которых через 12 недель были достигнуты целевые показатели артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), в группах применения двойной комбинации составила 34,9–46,6 %, и 64,3 % при применении АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25.

В ходе второго двойного слепого рандомизированного исследования в параллельных группах с участием 2690 пациентов (99,9 % пациентов были европеоидной расы) применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) через 10 недель приводило к значительно более выраженному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем при применении одной из следующих двойных комбинаций: олмесартана медоксомила (20 мг) с амлодипином (5 мг), олмесартана медоксомила (40 мг) с амлодипином (5 мг), а также олмесартана медоксомила (40 мг) с амлодипином (10 мг).

Дополнительный гипотензивный эффект АТТЕНТО® ПЛЮС по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составил от -1,3 до -1,9 мм рт. ст. (диастолическое артериальное давление в положении сидя) и от -2,7 до -4,9 мм рт. ст. (систолическое артериальное давление в положении сидя).

Доля пациентов, у которых через 10 недель были достигнуты целевые показатели артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), в группах, в которых применялась двойная комбинация, составила 42,7–49,6 %, а при применении препарата АТТЕНТО® ПЛЮС этот показатель составил 52,4–58,8 %.

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием 808 пациентов (99,9 % пациентов были европеоидной расы), у которых контроль артериального давления не достигался после 8 недель применения комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), применение лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС привело к более значительному (в числовом выражении) снижению артериального давления в положении сидя (-1,8/-1,0 мм рт. ст. при применении АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5), а также статистически более значимому снижению артериального давления, составившему -3,6 / -2,8 мм рт. ст., при применении препарата АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 по сравнению с двойной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг).

Лечение АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 с использованием тройной комбинации действующих веществ приводило к статистически значимому увеличению доли пациентов, у которых был достигнут целевой артериальный тонус, по сравнению с лечением двойной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг) (41,3 % по сравнению с 24,2 %); и наоборот — применение тройной комбинации, содержащейся в составе лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5, приводило к увеличению (в числовом выражении) доли пациентов, у которых был достигнут целевой артериальный тонус, по сравнению с применением двойной комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), при котором у этих пациентов достаточный контроль артериального давления достигнут не был (29,5 % по сравнению с 24,2 %).

Гипотензивное действие препарата АТТЕНТО® ПЛЮС не зависело от возраста и пола пациента, а также от наличия или отсутствия сахарного диабета.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии. В связи со схожестью фармакодинамических свойств эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведённое для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Это исследование было прекращено ранее из-за повышенного риска побочных реакций. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о побочных реакциях и серьёзных побочных реакциях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование охватывало популяцию из 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками контрольных групп соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарно ≥ 50000 мг) ассоциировалось со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Чёткая взаимосвязь между суммарной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учётом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между суммарной дозой и реакцией: скорректированное ОШ составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), что увеличивалось до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой суммарной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев при совместном применении олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида клинически значимого влияния на фармакокинетику каждого из этих компонентов по отдельности не наблюдалось.

После перорального применения АТТЕНТО® ПЛЮС взрослым здоровым добровольцам максимальная концентрация олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–3 часа, 6–8 часов и 1,5–2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в составе лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС соответствуют таковым при их применении в виде двойной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина с гидрохлоротиазидом в виде монопрепарата или с таковыми при их применении в виде двойной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида с амлодипином в виде монопрепарата. Биодоступность лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС не зависит от приёма пищи.

Олмесартан медоксомил

Всасывание и распределение

Олмесартан медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови при всасывании в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непревращённый олмесартан медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживаются. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составляла 25,6 %.

Средняя максимальная концентрация (С_max) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального приёма. Концентрация олмесартана в плазме крови повышается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно применять независимо от приёма пищи.

Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола пациента не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок, подтверждением этому является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Связывание олмесартана с клетками крови незначительно. Средний объём распределения после внутривенного введения низкий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). После однократного перорального приёма олмесартана медоксомила, меченого изотопом 14С,

10–16 % радиоактивного вещества обнаруживалось в моче (большая часть в течение 24 часов после приёма), а остальная часть радиоактивного вещества выводилась с калом. На основании системной доступности, составляющей 25,6 %, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40 %), так и гепатобилиарной системой (примерно 60 %). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение пациентам с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального приёма колеблется от 10 до 15 часов. Равновесное состояние достигается через 2–5 дней приёма, а после 14 дней многократного приёма дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/ч и не зависел от дозы препарата.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместный приём 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению C_max на 28 % и снижению AUC на 39 % для олмесартана. Меньшее влияние, снижение C_max и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартан медоксомил назначали за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались препараты совместно или приём олмесартана проводился за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Всасывание и распределение

После перорального приёма в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает пиковой концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность неизменённого соединения составляет приблизительно 64–80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что почти 97,5 % циркулирующего амлодипина связываются с белками плазмы крови. Приём пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 часов и остаётся неизменным при ежедневном однократном приёме. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60 % принятой дозы выводится с мочой, из них

10 % — в неизменённом виде.

Гидрохлоротиазид.

При внутреннем применении гидрохлоротиазида в комбинации с олмесартаном медоксомилом среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляло 1,5–2 часа с момента приёма. Гидрохлоротиазид связан с белками плазмы крови на 68 %, а его кажущийся объём распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизменённом состоянии с мочой. После приёма внутрь примерно 60 % дозы выводится в неизменённом состоянии в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения — около 10–15 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от требований предоставления результатов исследований АТТЕНТО® ПЛЮС в отношении пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, относящихся ко всем подгруппам педиатрического профиля.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

У пациентов пожилого возраста (65–75 лет) с артериальной гипертензией площадь под фармакокинетической кривой (AUC) олмесартана в стационарном состоянии была примерно на 35 % выше, чем у пациентов младшего возраста, а у пациентов возрастом ≥ 75 лет — примерно на 44 % выше (см. раздел «Способ применения и дозы»). Отчасти это можно объяснить тем, что у пациентов этой группы имеется снижение почечной функции средней степени. Однако рекомендуемые дозы для пациентов пожилого возраста такие же, как и для других пациентов, хотя при повышении дозы следует соблюдать осторожность. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме у пожилых и молодых лиц можно сравнить. У пациентов пожилого возраста существует тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению значения его AUC и удлинению периода полувыведения. В этом исследовании повышение значений AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью находились в диапазоне, ожидаемом для пациентов этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»). С учётом имеющихся данных можно считать, что у лиц пожилого возраста (как здоровых, так и пациентов с артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62 %, 82 % и 179 % выше, чем у здоровых добровольцев (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучалась. Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. Десять процентов вещества выводится с мочой в неизменённом виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится при помощи гемодиализа. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Нарушение функции печени

После однократного перорального приёма значения AUC олмесартана были на 6 % и на

65 % выше у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после приёма у здоровых добровольцев, у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно. При многократном приёме средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение С_max олмесартана у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было схожим. Олмесартан медоксомил не оценивался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Доступны лишь очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности

Комбинация олмесартана медоксомила/амлодипина/гидрохлоротиазида

Исследования токсичности при многократном применении, проведённые на крысах, показали, что при совместном введении олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не происходило усиления ранее известных токсических эффектов каждого из компонентов по отдельности, не появлялось новой токсичности, а также не наблюдалось никакого синергизма токсических эффектов. Поскольку профиль безопасности действующих веществ по отдельности хорошо изучен, дополнительные исследования мутагенности, канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной системы для АТТЕНТО® ПЛЮС не проводились.

Олмесартан медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путём перорального приёма хлорида натрия. Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартан медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro, но не in vivo. В целом результаты всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

Олмесартан медоксомил не оказывал канцерогенного действия ни у крыс, ни у трансгенных мышей.

В исследованиях токсичности в отношении репродуктивных органов у крыс олмесартан медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартану медоксомилу выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Фетотоксическое действие у кроликов не наблюдалось.

Амлодипин

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени потуг и снижение выживаемости потомства при приёме доз, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, основанную на расчёте на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушение фертильности

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг, пересчитанную на мг/м²), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипин бециллат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека, пересчитанной на мг/м², было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Испытания на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Наивысшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг, пересчитанной на мг/м², а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

*При массе тела пациента 50 кг.

Гидрохлоротиазид

На некоторых экспериментальных моделях при исследовании гидрохлоротиазида были получены неоднозначные результаты по генотоксическому и канцерогенному действию. Согласно имеющимся данным эпидемиологических исследований, у людей наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия.

АТТЕНТО® ПЛЮС показан взрослым пациентам, у которых комбинированная терапия олмесартаном медоксомилом и амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления.

АТТЕНТО® ПЛЮС показан взрослым пациентам, у которых артериальное давление контролируется должным образом при помощи комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида, применяемых в виде комбинации двух компонентов (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и в виде однокомпонентного лекарственного средства (гидрохлоротиазид или амлодипин).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина, производным сульфаниламидов (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфаниламида) или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Тяжелые нарушения функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия.
• Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструкция желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Препарат не должен применяться у беременных женщин или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным к применению при беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Совместное применение лекарственного средства АТТЕНТО® ПЛЮС и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика**»)**.
• В связи с наличием в составе амлодипина АТТЕНТО® ПЛЮС также противопоказан пациентам, у которых:
  • шок (включая кардиогенный шок);
  • тяжелая артериальная гипотензия;
  • нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе);
  • гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможные взаимодействия, связанные с комбинацией действующих веществ в АТТЕНТО® ПЛЮС

Совместное применение не рекомендуется

Препараты лития

При совместном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и редко с антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и токсичности его препаратов. Кроме того, тиазиды снижают почечный клиренс лития, в результате чего риск его токсического действия может повышаться. В связи с этим не рекомендуется совместное применение АТТЕНТО® ПЛЮС и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения АТТЕНТО® ПЛЮС и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке.

Совместное применение требует осторожности

Баклофен

Возможное усиление гипотензивного действия.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВС, могут ослабить гипотензивный эффект диуретиков тиазидового ряда и антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) при совместном применении антагонистов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы возможно дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой. Эту комбинацию препаратов следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Поэтому в начале такой комбинированной терапии рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за достаточной гидратацией пациента.

Совместное применение, требующее внимания

Амифостин

Возможное усиление гипотензивного действия.

Другие антигипертензивные средства

Антигипертензивное действие препарата АТТЕНТО® ПЛЮС при его одновременном применении с другими гипотензивными препаратами может усиливаться.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты

Возможное усиление ортостатической гипотензии.

Потенциальные взаимодействия, связанные с олмесартаном медоксомилом

Совместное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Результаты клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к увеличению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке (см. раздел «Особенности применения»). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с АТТЕНТО® ПЛЮС рекомендуется контроль концентрации калия в сыворотке.

Дополнительная информация

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное воздействие и пиковую концентрацию олмесартана в плазме крови, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижает эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Отмечено умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (гидроксидами магния и алюминия).

Влияние олмесартана медоксомила на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина является незначительным. Совместное применение олмесартана медоксомила с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев.

Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 человека in vitro, и отмечено минимальный или нулевой индуцирующий эффект на активность цитохрома Р450 у крыс. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеуказанными ферментами цитохромов P450, можно не ожидать.

Потенциальные взаимодействия, связанные с амлодипином

Совместное применение требует осторожности

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) действие амлодипина может значительно усиливаться. Клинические проявления этих вариаций ФК у пожилых пациентов могут быть более выраженными. Существует повышенный риск гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Поэтому может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно в отношении сопутствующей терапии сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия): в исследованиях на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс со смертельным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на действие других лекарственных средств

Гипотензивный эффект амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин. Совместное применение многократных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по 80 мг проявилось увеличением воздействия симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсических эффектов такролимуса при совместном применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать воздействие ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. В ходе проспективного клинического исследования с участием пациентов с трансплантацией почки наблюдалось увеличение минимального уровня циклоспорина в среднем на 40 % при одновременном применении его с амлодипином. Совместное применение АТТЕНТО® ПЛЮС с циклоспорином может усиливать действие циклоспорина. При совместном применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля минимального уровня циклоспорина в крови, а при необходимости — снижения дозы циклоспорина.

Потенциальные взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Совместное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия

Калийуретический эффект гидрохлоротиазида (см. раздел «Особенности применения») может усиливаться при его совместном применении с другими лекарственными средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии (например, другие калийуретические диуретики, слабительные, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, натриевая соль пенициллина G или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение требует осторожности

Соли кальция

При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидового ряда возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения. В случае если требуется назначение препаратов кальция, необходим контроль его уровня в сыворотке и соответствующая коррекция дозы.

Холестираминовые и холестиполовые смолы

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия или гипомагниемия на фоне применения диуретических средств тиазидового ряда способствуют появлению сердечной аритмии, вызванной применением сердечных гликозидов.

Лекарственные средства, на действие которых влияют нарушения содержания калия в сыворотке крови

В случае одновременного применения АТТЕНТО® ПЛЮС с лекарственными средствами, на действие которых влияют нарушения содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические средства), а также с указанными ниже препаратами, вызывающими пируэтную тахикардию (желудочковая тахикардия), включая некоторые антиаритмические средства (при этом гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии (желудочковая тахикардия)), рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ.

• Антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).
• Антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).
• Некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).
• Другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможное усиление реакции организма на действие миорелаксантов при применении с гидрохлоротиазидом.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

За счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта, а также замедления опорожнения желудка биодоступность диуретиков тиазидового ряда может повышаться.

Протидиабетические лекарственные средства (препараты для перорального применения и инсулин)

Диуретики тиазидового ряда в ходе лечения могут влиять на толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы противодиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

В связи с риском развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может возникнуть при применении гидрохлоротиазида, метформин следует применять с осторожностью.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид

Гипергликемическое действие бета-блокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием диуретических средств тиазидового ряда.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин)

Действие вазопрессорных аминов может ослабляться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид способен повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение диуретических средств тиазидового ряда может увеличивать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амантадин

Диуретические средства тиазидового ряда могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Под влиянием диуретических средств тиазидового ряда может снижаться почечная экскреция цитотоксических лекарственных средств и усиливаться их миелосупрессивное действие.

Салицилаты

При применении салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

В отдельных случаях сообщалось о гемолитической анемии, возникшей после совместного применения гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

При совместном применении циклоспорина может повышаться риск возникновения гиперурикемии и подагроподобных осложнений.

Тетрациклины

При одновременном применении тетрациклина и диуретических средств тиазидового ряда риск повышения уровня мочевины, вызванного тетрациклинами, увеличивается. Доксициклину эта взаимодействие, вероятно, не относится.

Особенности применения.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы. Рекомендуется устранить эти состояния до начала лечения препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС или обеспечить тщательное наблюдение за пациентом в начале терапии.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной мере зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией или редко — острым почечным повреждением.

Реноваскулярная гипертензия

Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции почек и трансплантация почки

При применении препарата АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендуется при тяжелой степени нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек может развиваться азотемия, связанная с применением диуретиков тиазидного ряда. При явном прогрессировании нарушения функции почек необходимо тщательно пересмотреть схему лечения, включая возможную отмену диуретиков.

Опыт применения препарата АТТЕНТО® ПЛЮС у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин), отсутствует.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренов увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острое почечное повреждение). Поэтому двойная блокада РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренов не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Если терапия с двойной блокадой РААС является абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «Фармакокинетика»). Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии диуретиками тиазидного ряда могут вызвать печеночную кому. АТТЕНТО® ПЛЮС следует с осторожностью назначать пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени. Пациентам с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с минимальной дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы. АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

В связи с наличием в составе АТТЕНТО® ПЛЮС амлодипина, как и других сосудорасширяющих средств, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС таким пациентам не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты

При лечении диуретиками тиазидного ряда может нарушаться толерантность к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных антидиабетических средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При терапии диуретиками тиазидного ряда может проявиться скрытый сахарный диабет.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов — это побочные реакции, которые, как известно, связаны с терапией диуретиками тиазидного ряда.

У некоторых пациентов при лечении диуретиками тиазидного ряда может развиться гиперурикемия или обострение подагры.

Нарушения электролитного баланса

Всем пациентам, принимающим диуретики, следует проводить периодический контроль уровня электролитов в сыворотке крови с соблюдением соответствующих интервалов.

Диуретики тиазидного ряда, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»).

Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов с резким увеличением диуреза, у тех, кто получает недостаточное количество электролитов с пищей, и у пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Напротив, в результате угнетающего действия олмесартана медоксомила, входящего в состав препарата АТТЕНТО® ПЛЮС, на рецепторы ангиотензина II (АТ1), возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам из группы риска рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови. При применении калийсберегающих диуретиков, добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин), совместно с препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») следует соблюдать осторожность и проводить более частый контроль уровня калия.

Доказательств того, что олмесартан медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками, не существует. Дефицит хлора, как правило, легкой степени и не требует лечения.

Диуретики тиазидного ряда могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать преходящее легкое повышение его уровня в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция.

Гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез диуретики тиазидного ряда следует отменить.

Доказано, что диуретики тиазидного ряда увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гипонатриемия разведения.

Препараты лития

Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение АТТЕНТО® ПЛЮС и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

В связи с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острым почечным повреждением и/или смертью.

Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было выше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Синдром, подобный целиакии

В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее с выраженной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой оболочки кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаном и при отсутствии других очевидных причин, следует немедленно отменить олмесартан и не возобновлять его прием. Если диарея не проходит в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например, гастроэнтеролога).

Хориоидальная эфузия, острая миопия и закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являющийся сульфонамидом, ассоциировался с реакцией идиосинкразии, приводящей к хориоидальной эфузии с нарушениями зрения, острой переходной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомами, в частности, являются острое снижение остроты зрения и появление боли в глазах. Они возникают, как правило, в промежутке от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения.

Первостепенными мерами являются как можно более быстрая отмена гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость в принятии решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллину (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует начинать применять во время беременности. Если продолжение терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует изменить антигипертензивную терапию на альтернативную, имеющую подтвержденный профиль безопасности при применении у беременных. АТТЕНТО® ПЛЮС не должен применяться беременными или женщинами, планирующими беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети

АТТЕНТО® ПЛЮС не показан для применения детям и подросткам (в возрасте до 18 лет).

Пациенты пожилого возраста

Повышать дозу препарата при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации на фоне применения диуретиков тиазидного ряда (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении фотосенсибилизации во время лечения препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС рекомендуется прекратить терапию. В случае необходимости повторного назначения диуретика рекомендуется защита открытых участков тела от воздействия солнечного света или искусственного УФ-излучения.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального регистра онкологических заболеваний, с увеличением суммарной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРК (базальноклеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут играть роль в механизме развития НМРК.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых повреждений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита в случае такого воздействия. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. У пациентов, ранее перенесших НМРК, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида очень редко наблюдалось развитие острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В результате приема гидрохлоротиазида отек легких развивается, как правило, в течение нескольких минут или часов. Начальные симптомы — одышка, лихорадка, ухудшение функции легких и гипотензия. При подозрении на ОРДС АТТЕНТО® ПЛЮС следует отменить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует применять пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другое

Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать как у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой, так и без них, но чаще они возникают у пациентов с указанными заболеваниями в анамнезе.

Сообщалось о обострении или активации системной красной волчанки при применении диуретиков тиазидного ряда.

Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивное действие олмесартана у темнокожих пациентов выражено несколько слабее, чем у представителей других рас. Однако в ходе одного из трех клинических исследований препарата АТТЕНТО® ПЛЮС, в котором участвовали представители негроидной расы (30 %), этот эффект не наблюдался (см. раздел «Фармакодинамика»).

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, и, следовательно, считается практически свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

АТТЕНТО® ПЛЮС не должен применяться беременными или женщинами, планирующими беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Олмесартан медоксомил

Применение антагонистов ангиотензина II не рекомендуется женщинам в первом триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако небольшой риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск и в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность которых при беременности доказана, если только нет острой необходимости в применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При выявлении беременности следует немедленно отменить антагонисты рецепторов ангиотензина II и при необходимости назначить альтернативное лечение.

Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (подавление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

При приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, начиная со второго триместра беременности, необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа плода с помощью УЗИ. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и оказывать вредное действие на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты и при этом не приносит должной пользы для лечения заболевания.

Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех отдельных случаев, когда невозможно назначить другие препараты.

Амлодипин

Данные, полученные при наблюдении за ограниченным числом беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых каналов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

В связи с вышеизложенным АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

В период кормления грудью АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендуется применять. В период кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей, желательно применять альтернативные препараты, безопасность которых для беременных доказана.

Олмесартан выделяется в молоко кормящих крыс. Однако неизвестно, выделяется ли олмесартан с грудным молоком у женщин. Амлодипин экскретируется в грудное молоко женщин. Доля материнской дозы, полученная младенцем, была оценена по межквартильному диапазону как 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенца неизвестно.

Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко женщин в незначительных количествах. Диуретики тиазидного ряда в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применение АТТЕНТО® ПЛЮС в период кормления грудью не рекомендуется. Если АТТЕНТО® ПЛЮС все же применяется в период кормления грудью, его доза должна быть как можно меньшей.

Фертильность

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного препарата АТТЕНТО® ПЛЮС на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Однако следует учитывать, что у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, иногда может возникать головокружение, головная боль, тошнота или утомляемость, что может ухудшить их реакцию. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата АТТЕНТО® ПЛЮС — 1 таблетка в сутки.

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5 можно назначать пациентам, у которых олмесартана медоксомила в дозе 20 мг и амлодипина в дозе 5 мг в виде комбинированного лекарственного средства не обеспечивают необходимого контроля артериального давления.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 можно назначать пациентам, у которых олмесартана медоксомила в дозе 40 мг и амлодипина в дозе 10 мг в виде комбинированного лекарственного средства не обеспечивают необходимого контроля артериального давления.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 можно назначать пациентам, у которых АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 не обеспечивает необходимого контроля артериального давления.

Перед назначением комбинированного лекарственного средства, содержащего три действующих вещества, рекомендуется поэтапный подбор дозы этих компонентов по отдельности. Если это клинически целесообразно, можно рассмотреть возможность непосредственной замены комбинированного препарата, содержащего два действующих вещества, на комбинированный препарат, содержащий три действующих вещества.

Пациенты, у которых контроль артериального давления может быть достигнут одновременным применением олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в фиксированных дозах в виде двойной комбинации (олмесартана медоксомила и амлодипина или олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида) и в виде монопрепарата (гидрохлоротиазид или амлодипин), могут быть переведены на лечение препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС, содержащим те же компоненты в соответствующих дозах.

Максимальная рекомендуемая доза препарата АТТЕНТО® ПЛЮС составляет 40 мг/10 мг/25 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность, включая более частый контроль артериального давления, особенно при применении максимальной возможной дозы (АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25).

Повышение дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Данные о применении АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам в возрасте от 75 лет ограничены. Рекомендуется особая осторожность, включая более частый контроль артериального давления.

Нарушение функции почек

Максимальная доза препарата АТТЕНТО® ПЛЮС пациентам с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг, что связано с ограниченным опытом применения олмесартана медоксомила в дозе 40 мг у данной группы пациентов.

При применении препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина.

Пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

АТТЕНТО® ПЛЮС с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз в сутки. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функцией почек у таких пациентов. Как и при применении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому препарат АТТЕНТО® ПЛЮС следует назначать таким пациентам с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучена. Приём амлодипина пациентам с нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы и постепенно её повышать. АТТЕНТО® ПЛЮС противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»), при холестазе или обструкции желчевыводящих путей (см. раздел «Противопоказания»).

Педиатрические пациенты

АТТЕНТО® ПЛЮС не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку отсутствуют данные о безопасности и эффективности для этой возрастной группы.

Способ применения

Таблетки проглатывают, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжёвывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.

АТТЕНТО® ПЛЮС можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения АТТЕНТО® ПЛЮС детям и подросткам (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

Симптомы

Максимальная рекомендуемая доза АТТЕНТО® ПЛЮС составляет 40 мг/10 мг/25 мг один раз в сутки. Информация о передозировке препарата АТТЕНТО® ПЛЮС у людей отсутствует. Наиболее вероятным эффектом передозировки АТТЕНТО® ПЛЮС является гипотензия. Наиболее вероятными эффектами передозировки олмесартана медоксомила являются гипотензия и тахикардия; также возможна брадикардия при парасимпатической стимуляции (блуждающего нерва). Передозировка амлодипина может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов, сопровождающемуся гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о длительной тяжёлой генерализованной гипотензии, доходившей до шока с летальным исходом.

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или усилению сердечных аритмий, вызванных одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение

При передозировке АТТЕНТО® ПЛЮС следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Терапевтические мероприятия зависят от времени, прошедшего с момента приёма АТТЕНТО® ПЛЮС, и степени тяжести симптомов. В случае недавнего приёма препарата можно провести промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина внутрь значительно снижало его всасывание.

При возникновении клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки АТТЕНТО® ПЛЮС требуется активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и лёгких, приподнятое положение нижних конечностей пациента, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется внутривенное введение глюконата кальция. Необходим частый контроль уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови. При снижении артериального давления пациента следует перевести в противошоковое положение и обеспечить быстрое пополнение солей и объёма циркулирующей крови. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, его выведение с помощью диализа маловероятно. Отсутствует информация о возможности выведения олмесартана и гидрохлоротиазида с помощью диализа. Степень выведения олмесартана и гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Побочные реакции.

Изучение безопасности препарата АТТЕНТО® ПЛЮС проводилось в ходе клинических исследований с участием 7826 пациентов, получавших олмесартан медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

В таблице 1 представлены как побочные реакции на препарат АТТЕНТО® ПЛЮС, выявленные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности, а также в результате спонтанных сообщений, так и побочные реакции, наблюдавшиеся при применении каждого из действующих компонентов препарата по отдельности — олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида — на основании их известных профилей безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось во время лечения препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС, были периферические отеки, головная боль и головокружение.

Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая градация:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 до < 1/10);

нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (частоту установить невозможно по имеющимся данным).

Таблица 1

Обзор побочных реакций на применение препарата АТТЕНТО® ПЛЮС и на каждое из его действующих веществ отдельно

MedDRA Класс органов	Побочные реакции	Частота
		АТТЕНТО® ПЛЮС	Олмесартан	Амлодипин	Гидрохлоро-тиазид
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей	Часто
	Назофарингит	Часто
	Инфекции мочевыводящих путей	Часто	Часто
	Сиаладенит				Редко
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (НМРК) (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)				Неизвестно
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения			Очень редко	Редко
	Тромбоцитопения		Нечасто	Очень редко	Редко
	Подавление функции костного мозга				Редко
	Нейтропения/агранулоцитоз				Редко
	Гемолитическая анемия				Редко
	Апластическая анемия				Редко
Со стороны иммунной системы	Анафилактическая реакция		Нечасто
	Повышенная чувствительность к лекарственному средству			Очень редко
Нарушения обмена веществ и питания	Гиперкалиемия	Нечасто	Редко
	Гипокалиемия	Нечасто			Часто
	Анорексия				Нечасто
	Глюкозурия				Часто
	Гиперкальциемия				Часто
	Гипергликемия			Очень редко	Часто
	Гипомагниемия				Часто
	Гипонатриемия				Часто
	Гипохлоремия				Часто
	Гипертриглицеридемия		Часто		Очень часто
	Гиперхолестеринемия				Очень часто
	Гиперурикемия		Часто		Очень часто
	Гипохлоремический алкалоз				Очень редко
	Гиперамилаземия				Часто
Со стороны психики	Спутанность сознания			Редко	Часто
	Депрессия			Нечасто	Редко
	Апатия				Редко
	Раздражительность			Нечасто
	Беспокойство				Редко
	Изменения настроения (включая чувство тревоги)			Нечасто
	Нарушения сна (включая бессонницу)			Нечасто	Редко
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	Часто	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто	Часто	Редко
	Постуральное головокружение	Нечасто
	Пресинкопе	Нечасто
	Дисгевзия			Нечасто
	Гипертензия			Очень редко
	Гипестезия			Нечасто
	Парестезия			Нечасто	Редко
	Периферическая нейропатия			Очень редко
	Сонливость			Часто
	Синкопе			Нечасто
	Судороги				Редко
	Потеря аппетита				Нечасто
	Тремор			Нечасто
	Экстрапирамидные нарушения			Неизвестно
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения (включая диплопию, нечеткость зрения)			Часто	Редко
	Снижение слезоотделения				Редко
	Обострение миопии				Нечасто
	Ксантопсия				Редко
	Острая миопия, острая закрытоугольная глаукома (см. раздел «Особенности применения»).				Неизвестно
	Хориоидальный выпот				Неизвестно
Со стороны органов слуха и лабиринта	Вертиго	Нечасто	Нечасто		Редко
	Шум в ушах			Нечасто
Со стороны сердца	Пальпитация	Часто		Часто
	Тахикардия	Нечасто
	Инфаркт миокарда			Очень редко
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцательную аритмию)			Нечасто	Редко
	Стенокардия		Нечасто	Нечасто (включая ее обострение)
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	Часто	Редко	Нечасто
	Приливы	Нечасто		Часто
	Ортостатическая гипотензия				Нечасто
	Васкулит (включая некротизирующий ангиит)			Очень редко	Редко
	Тромбоз				Редко
	Эмболия				Редко
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
	Бронхит		Часто
	Диспноэ			Часто	Редко
	Фарингит		Часто
	Ринит		Часто	Нечасто
	Острая интерстициальная пневмония				Редко
	Респираторный дистресс-синдром				Нечасто
	Отек легких				Редко
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»)				Очень редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Часто	Часто		Часто
	Тошнота	Часто	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто			Часто
	Сухость во рту	Нечасто		Нечасто
	Боль в животе		Часто	Часто	Часто
	Нарушение функции кишечника (включая запор и диарею)			Часто
	Метеоризм				Часто
	Диспепсия		Часто	Часто
	Гастрит			Очень редко
	Раздражение слизистой оболочки желудка				Часто
	Гастроэнтерит		Часто
	Гиперплазия десен			Очень редко
	Паралитическая кишечная непроходимость				Очень редко
	Панкреатит			Очень редко	Редко
	Рвота		Нечасто	Нечасто	Часто
	Синдром, подобный целиакии (см. раздел «Особенности применения»)		Очень редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит			Очень редко
	Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха)			Очень редко	Редко
	Острый холецистит				Редко
	Аутоиммунный гепатит*		Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция			Нечасто
	Ангионевротический отек		Редко	Очень редко
	Аллергический дерматит		Нечасто
	Полиморфная эритема			Очень редко
	Эритема				Нечасто
	Кожная форма системной красной волчанки				Редко
	Экзантема		Нечасто	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит			Очень редко
	Гипергидроз			Нечасто
	Фотосенсибилизация			Очень редко	Нечасто
	Зуд		Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Пурпура			Нечасто	Нечасто
	Отек Квинке			Очень редко
	Высыпания		Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Рецидив кожной формы красной волчанки				Редко
	Токсический эпидермальный некролиз			Неизвестно	Редко
	Изменение цвета кожи			Нечасто
	Синдром Стивенса-Джонсона			Очень редко
	Крапивница		Нечасто	Нечасто	Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Судороги мышц	Часто	Редко	Часто
	Отек суставов	Часто
	Мышечная слабость	Нечасто			Редко
	Отек в области лодыжек			Часто
	Артралгия			Нечасто
	Артрит		Часто
	Боль в спине		Часто	Нечасто
	Парез				Редко
	Миалгия		Нечасто	Нечасто
	Боль в костях		Часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Поллакиурия	Часто
	Учащение мочеиспускания			Нечасто
	Острая почечная недостаточность		Редко
	Гематурия		Часто
	Нарушение мочеотделения			Нечасто
	Никтурия			Нечасто
	Интерстициальный нефрит				Редко
	Почечная недостаточность		Редко		Редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	Нечасто		Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия			Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астения	Часто	Нечасто	Часто
	Периферический отек	Часто	Часто
	Утомляемость	Часто	Часто	Часто
	Боль в области грудной клетки		Часто	Нечасто
	Лихорадка				Редко
	Гриппоподобные состояния		Часто
	Летаргия		Редко
	Недомогание		Нечасто	Нечасто
	Отек			Очень часто
	Боль		Часто	Нечасто
	Отек лица		Нечасто
Результаты исследований	Повышение уровня креатинина в крови	Часто	Редко		Часто
	Повышение уровня мочевины в крови	Часто	Часто		Часто
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Часто
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто
	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	Нечасто
	Повышение уровня аланинаминотрансферазы	Нечасто
	Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	Нечасто
	Повышение уровня ферментов печени		Часто	Очень редко (чаще всего соответствует холестазу)
	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови		Часто
	Снижение массы тела			Нечасто
	Увеличение массы тела			Нечасто

* В пострегистрационный период сообщалось о случаях возникновения аутоиммунного гепатита со скрытым периодом от нескольких месяцев до лет, которые исчезали после отмены применения олмесартана.

Сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, по времени развития связанного с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Немеланомный рак кожи (НМРК): на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований был установлен зависящий от суммарной дозы связь между приемом гидрохлоротиазида и риском развития НМРК (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Ниже указаны побочные реакции, которые были выявлены в ходе клинических исследований или в ходе пострегистрационного применения комбинированного препарата с фиксированным содержанием действующих веществ – олмесартана медоксомила и амлодипина – и о которых еще не сообщалось в ходе применения АТТЕНТО® ПЛЮС, олмесартана медоксомила или амлодипина отдельно или же сообщения о которых поступали чаще при применении двойной комбинации (таблица 2).

Таблица 2

Комбинация олмесартана медоксомила и амлодипина

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Редко	Повышенная чувствительность к лекарственному средству
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Боль в верхней части живота
Со стороны половой системы и молочных желез	Нечасто	Снижение либидо
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Легкий отек
	Нечасто	Летаргия
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях

Ниже указаны побочные реакции, которые были выявлены в ходе клинических исследований или в ходе послерегистрационного применения комбинированного препарата с фиксированным содержанием действующих веществ — олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида — и о которых еще не сообщалось в ходе применения АТТЕНТО® ПЛЮС, олмесартана медоксомила или гидрохлоротиазида по отдельности, либо сообщения о которых поступали чаще при применении двойной комбинации (таблица 3).

Таблица 3

Комбинация олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны нервной системы	Редко	Расстройства сознания (например, потеря сознания)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Экзема
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях
Результаты исследований	Редко	Незначительное снижение средних показателей гемоглобина и гематокрита

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и

отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Дайтити Сандзио Европ ГмбХ.

Берлин-Хеми АГ.

Менарини-фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Луипольдштрассе 1, 85276 Пфафенхофен, Германия.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Лейпцигское шоссе 7–13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель.

Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя.

1, авеню де ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.