Attento® Plus 20/5/12,5: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25 (ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25)

Composizione:

Principi attivi: olmesartan medoxomil; amlodipina besilato; idroclorotiazide;

ATTENTO® PLUS 20/5/12,5:

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipina besilato 6,944 mg (equivalente ad amlodipina 5 mg) e idroclorotiazide 12,5 mg;

ATTENTO® PLUS 40/10/12,5:

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,888 mg (equivalente ad amlodipina 10 mg) e idroclorotiazide 12,5 mg;

ATTENTO® PLUS 40/10/25:

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,888 mg (equivalente ad amlodipina 10 mg) e idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti:

Nucleo della compressa: amido pregelatinizzato (di mais), cellulosa microcristallina silicata, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio (di origine vegetale);

Rivestimento film:

ATTENTO® PLUS 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172));

ATTENTO® PLUS 40/10/12,5 e ATTENTO® PLUS 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (alcool polivinilico, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche.

ATTENTO® PLUS 20/5/12,5:

Compresse arancione-bianche, rotonde, rivestite con film (diametro della compressa circa 8 mm) con impresso «C51» su un lato.

ATTENTO® PLUS 40/10/12,5:

Compresse grigio-rosse, rotonde, rivestite con film (diametro della compressa circa 9,5 mm) con impresso «C55» su un lato.

ATTENTO® PLUS 40/10/25:

Compresse grigio-rosse, ovali, rivestite con film (dimensioni circa 15 × 7 mm) con impresso «C57» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II, bloccanti dei canali del calcio e diuretici. Codice ATC C09D X03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

ATTENTO® PLUS è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil – antagonista dei recettori dell’angiotensina II, amlodipina besilato – bloccante dei canali del calcio e idroclorotiazide – diuretico della serie delle tiazidi. La combinazione di queste tre sostanze attive produce un effetto sinergico e determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto a ciascuna sostanza attiva somministrata singolarmente.

Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo dei recettori dell’angiotensina II (di tipo AT1) per uso orale. L’angiotensina II è l’ormone vasocostrittore principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa. L’angiotensina II provoca vasocostrizione, stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone, ha effetti cardiostimolanti e favorisce la riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan inibisce gli effetti vasocostrittori e la secrezione di aldosterone indotti dall’angiotensina II bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci dei vasi e le ghiandole surrenali. L’azione dell’olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti dei recettori AT1 dell’angiotensina II determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e angiotensina II, nonché una lieve riduzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Nell’ipertensione arteriosa, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con l’uso prolungato o recidiva dell’ipertensione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento. Con l’assunzione di olmesartan medoxomil una volta al giorno nei pazienti con ipertensione arteriosa si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell’intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. L’effetto antipertensivo ottenuto con il farmaco una o due volte al giorno alla stessa dose giornaliera è risultato equivalente. La massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane di trattamento, sebbene un effetto ipotensivo significativo sia già osservabile dopo 2 settimane. L’impatto dell’olmesartan medoxomil sulla morbilità e mortalità non è stato stabilito.

Uno studio randomizzato sull’uso dell’olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, aveva lo scopo di determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l’insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di osservazione di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, ad eccezione degli inibitori dell’ACE o dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina (BRA).

Il tempo primario di esito, ovvero il tempo fino all’insorgenza della microalbuminuria, è risultato aumentato del 23% con l’olmesartan (rischio relativo per l’insorgenza della microalbuminuria 0,77; intervallo di confidenza [IC] 95,1%, 0,63–0,94; p = 0,01). Dopo aggiustamento per lievi differenze basali nell’indice di massa corporea, pressione arteriosa e livelli di lipoproteine ad alta densità, il rischio relativo per l’esito primario è risultato pari a 0,75 (IC 95,1%, 0,62–0,92; p = 0,006). Risultati simili sono stati ottenuti in un’analisi predefinita per protocollo e in un’analisi post hoc che escludeva i pazienti che avevano interrotto prematuramente il trattamento in studio. La riduzione dell’esito primario con olmesartan è rimasta significativa anche dopo aggiustamento per le differenze di pressione arteriosa.

Per quanto riguarda l’esito secondario, gli eventi cardiovascolari sono stati osservati in 96 pazienti (4,3%) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) che assumevano placebo. La mortalità per cause cardiovascolari è risultata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) contro 3 pazienti (0,1%)), nonostante una frequenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6%) contro 8 pazienti (0,4%)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8%) contro 26 pazienti (1,2%)), e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) contro 12 pazienti (0,5%)). La mortalità totale è risultata più alta nel gruppo olmesartan (26 pazienti (1,2%) contro 15 pazienti (0,7%)), principalmente a causa della maggiore mortalità cardiovascolare.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l’effetto dell’olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e in Cina con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica clinicamente evidente. Durante un periodo medio di osservazione di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, inclusi inibitori dell’ACE.

L’esito primario combinato (tempo fino al raddoppio della creatininemia, malattia renale allo stadio terminale o morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC 95% 0,75–1,24); p = 0,791). L’esito secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti che assumevano placebo (18,7%). Questo esito combinato cardiovascolare includeva mortalità per cause cardiovascolari in 10 (3,5%) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1%) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale è stata del 6,7% e 7,0%, l’incidenza di ictus non letale del 2,8% e 3,9%, e di infarto miocardico non letale dell’1,1% e 2,5%, rispettivamente.

Amlodipina, contenuta nel medicinale ATTENTO® PLUS, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L dipendenti dal potenziale nel cuore e nei muscoli lisci. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. L’amlodipina ha una relativa selettività vascolare e influenza maggiormente le cellule muscolari lisce dei vasi rispetto ai cardiomiociti. L’effetto ipotensivo dell’amlodipina è dovuto a un’azione diretta di rilassamento delle cellule muscolari lisce delle arterie, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e quindi una riduzione della pressione arteriosa.

Nell’ipertensione arteriosa, l’amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell’ipertensione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e ortostatica. L’uso prolungato di amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, alle dosi terapeutiche, l’amlodipina riduce la resistenza vascolare renale, aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.

Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca e in studi clinici con test da sforzo (classi II–IV NYHA), l’amlodipina non ha peggiorato lo stato dei pazienti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classi III–IV NYHA) in trattamento con digossina, diuretici e inibitori dell’ACE, è stato dimostrato che l’amlodipina non aumenta il rischio di esiti letali né la morbilità e mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio controllato con placebo a lungo termine successivo (PRAISE-2) su pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di cardiopatia ischemica, in trattamento con inibitori dell’ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, l’amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né quella cardiovascolare. In questo gruppo di pazienti è stato osservato un aumento di episodi di edema polmonare associati all’amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Per confrontare nuovi approcci terapeutici, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbilità e mortalità chiamato «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT): amlodipina 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg/giorno (inibitore dell’ACE) come terapia di prima linea, e il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/giorno nel trattamento dell’ipertensione da lieve a moderata.

Tutti i 33357 pazienti ipertesi di età ≥55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus pregressi (oltre 6 mesi prima dell’arruolamento) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5% in totale), diabete mellito di tipo 2 (36,1%), livello di colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9%), fumo al momento dell’arruolamento (21,9%).

L’esito primario dello studio era la malattia coronarica con esito letale o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative riguardo all’esito primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: RR 0,98 IC 95% (0,90–1,07) p = 0,65. Per quanto riguarda gli esiti secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell’esito combinato cardiovascolare) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, IC 95% [1,25–1,52] p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative riguardo alla mortalità per tutte le cause tra amlodipina e clortalidone (RR 0,96 IC 95% [0,89–1,02] p = 0,20).

Idroclorotiazide è un diuretico della serie delle tiazidi. Il meccanismo d’azione antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. Questi agenti agiscono sulla riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando l’escrezione di sodio e cloro (in quantità approssimativamente equimolari).

Grazie all’azione diuretica, l’idroclorotiazide determina una riduzione del volume plasmatico, un aumento dell’attività renina plasmatica e una maggiore secrezione di aldosterone, con conseguente aumento dell’escrezione urinaria di potassio e bicarbonato e riduzione dei livelli sierici di potassio. Poiché il legame tra renina e secrezione di aldosterone è mediato dall’angiotensina II, in presenza di idroclorotiazide in combinazione con un bloccante dei recettori dell’angiotensina II, la perdita urinaria di potassio indotta dai diuretici tiazidici può essere ridotta. L’effetto diuretico dell’idroclorotiazide si manifesta circa 2 ore dopo l’assunzione, l’effetto massimo si raggiunge dopo circa 4 ore e l’azione dura da 6 a 12 ore.

Secondo dati epidemiologici, l’uso prolungato di idroclorotiazide come monoterapia riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità per queste.

Risultati degli studi clinici

In uno studio randomizzato in doppio cieco, in gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, su 2492 pazienti (67% di razza caucasica), l’uso di ATTENTO® PLUS 40/10/25 ha determinato una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto all’uso di una delle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil (40 mg) con amlodipina (10 mg), olmesartan medoxomil (40 mg) con idroclorotiazide (25 mg) e amlodipina (10 mg) con idroclorotiazide (25 mg).

L’effetto ipotensivo aggiuntivo di ATTENTO® PLUS 40/10/25 rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg (pressione arteriosa diastolica in posizione seduta) e tra -7,1 e -9,6 mmHg (pressione arteriosa sistolica in posizione seduta), con effetto manifestato entro le prime due settimane.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo di pressione arteriosa dopo 12 settimane (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti con diabete) è stata del 34,9–46,6% nei gruppi con combinazione a due componenti e del 64,3% con ATTENTO® PLUS 40/10/25.

In un secondo studio randomizzato in doppio cieco, in gruppi paralleli, su 2690 pazienti (99,9% di razza caucasica), l’uso di ATTENTO® PLUS (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) ha determinato, dopo 10 settimane, una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto all’uso di una delle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil (20 mg) con amlodipina (5 mg), olmesartan medoxomil (40 mg) con amlodipina (5 mg) e olmesartan medoxomil (40 mg) con amlodipina (10 mg).

L’effetto ipotensivo aggiuntivo di ATTENTO® PLUS rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg (pressione arteriosa diastolica in posizione seduta) e tra -2,7 e -4,9 mmHg (pressione arteriosa sistolica in posizione seduta).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo di pressione arteriosa dopo 10 settimane (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti con diabete) è stata del 42,7–49,6% nei gruppi con combinazione a due componenti e del 52,4–58,8% con ATTENTO® PLUS.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 808 pazienti (99,9% di razza caucasica) nei quali il controllo della pressione arteriosa non era stato raggiunto dopo 8 settimane di trattamento con la combinazione olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg), l’uso di ATTENTO® PLUS ha determinato una riduzione maggiore (in termini numerici) della pressione arteriosa in posizione seduta (-1,8/-1,0 mmHg con ATTENTO® PLUS 40/10/12,5) e una riduzione statisticamente più significativa della pressione arteriosa pari a -3,6 / -2,8 mmHg con ATTENTO® PLUS 40/10/25, rispetto alla combinazione a due componenti olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg).

Il trattamento con ATTENTO® PLUS 40/10/25, che contiene la combinazione tripla di principi attivi, ha determinato un aumento statisticamente significativo della percentuale di pazienti che hanno raggiunto la pressione arteriosa obiettivo rispetto al trattamento con la combinazione a due componenti olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg) (41,3% contro 24,2%); al contrario, l’uso della combinazione tripla contenuta in ATTENTO® PLUS 40/10/12,5 ha determinato un aumento (in termini numerici) della percentuale di pazienti che hanno raggiunto la pressione arteriosa obiettivo rispetto alla combinazione a due componenti olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg), nei quali il controllo della pressione arteriosa non era stato sufficiente (29,5% contro 24,2%).

L’effetto ipotensivo di ATTENTO® PLUS non dipende dall’età e dal sesso del paziente né dalla presenza o assenza di diabete mellito.

Altre informazioni

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o con diabete mellito di tipo 2 associato a segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa delle simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di reazioni avverse. La mortalità per cause cardiovascolari e l’insorgenza di ictus sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di reazioni avverse e reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazioni della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). I dati epidemiologici disponibili hanno mostrato un’associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati con 1430833 e 172462 partecipanti al gruppo di controllo, rispettivamente. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (cumulativo ≥ 50000 mg) è stato associato a un odds ratio aggiustato (OR) di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per CBC e 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: 633 pazienti con carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63067 partecipanti al gruppo di controllo utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta: l’OR aggiustato era di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), aumentando fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) con alte dosi (~25000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~100000 mg) (vedi anche sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmacocinetica

In volontari sani, l’assunzione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha mostrato un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ciascun componente.

Dopo somministrazione orale di ATTENTO® PLUS a volontari sani adulti, la concentrazione massima plasmatica di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide viene raggiunta rispettivamente dopo 1,5–3 ore, 6–8 ore e 1,5–2 ore. La velocità e il grado di assorbimento di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide nel medicinale ATTENTO® PLUS corrispondono a quelli osservati quando somministrati in combinazione doppia di olmesartan medoxomil e amlodipina con idroclorotiazide come monocomponente o in combinazione doppia di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide con amlodipina come monocomponente. La biodisponibilità di ATTENTO® PLUS non dipende dall’assunzione di cibo.

Olmesartan medoxomil

Assorbimento e distribuzione

L’olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Nella plasma o nei prodotti di escrezione non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non convertito né il gruppo laterale medoxomil. La biodisponibilità assoluta media dell’olmesartan sotto forma di compresse è del 25,6%.

La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma viene raggiunta circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta in modo approssimativamente lineare con l’aumento della dose singola fino a 80 mg.

L’assunzione di cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità dell’olmesartan; pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell’olmesartan in base al sesso del paziente. L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso, come dimostrato dall’assenza di interazioni tra olmesartan medoxomil e warfarin. Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Metabolismo ed eliminazione

La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19%) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo una singola dose orale di olmesartan medoxomil marcato con 14C,

il 10–16% della sostanza radioattiva è stato osservato nell’urina (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto è stato eliminato con le feci. Sulla base della biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa il 40%) che dal sistema epatobiliare (circa il 60%). Tutto il radioattività rilevata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica dell’olmesartan è minima. Poiché la maggior parte dell’olmesartan viene eliminata con la bile, il suo uso è controindicato nei pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’emivita terminale dell’olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2–5 giorni di trattamento e non si osserva ulteriore cumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.

Interazioni farmacologiche

Farmaco colestiramina, legante degli acidi biliari

L’assunzione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di cloridrato di colestiramina in volontari sani ha determinato una riduzione della Cmax del 28% e dell’AUC del 39% per l’olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell’AUC rispettivamente del 4% e del 15%, è stato osservato quando l’olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima della colestiramina cloridrato. L’emivita dell’olmesartan è diminuita del 50–52%, indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati assunti contemporaneamente o che l’olmesartan sia stato assunto 4 ore prima della colestiramina cloridrato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Amlodipina

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel sangue entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta della molecola non modificata è di circa 64–80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche. L’assunzione di cibo non influenza il processo di assorbimento dell’amlodipina.

Metabolismo ed eliminazione

L’emivita plasmatica varia da 35 a 50 ore e rimane invariata con l’assunzione giornaliera singola. L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose assunta viene eliminato con le urine, di cui il 10% in forma invariata.

Idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale in combinazione con olmesartan medoxomil, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di idroclorotiazide è di 1,5–2 ore. L’idroclorotiazide è legato alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83–1,14 l/kg.

Assorbimento e distribuzione

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato nell’organismo umano ed è quasi completamente eliminato in forma invariata con le urine. Dopo somministrazione orale, circa il 60% della dose viene eliminato in forma invariata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. L’emivita terminale è di circa 10–15 ore.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ATTENTO® PLUS nei pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa essenziale appartenenti a tutti i sottogruppi pediatrici.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani (65–75 anni) con ipertensione arteriosa, l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di olmesartan allo stato stazionario è risultata circa il 35% più alta rispetto ai pazienti più giovani, e nei pazienti di età ≥ 75 anni circa il 44% più alta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Ciò può essere parzialmente spiegato da una riduzione della funzione renale di grado moderato in questi pazienti. Tuttavia, le dosi raccomandate per i pazienti anziani sono le stesse degli altri pazienti, anche se si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è comparabile tra anziani e giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, con conseguente aumento dell’AUC e prolungamento dell’emivita. In questo studio, l’aumento dell’AUC e il prolungamento dell’emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca rientravano nell’intervallo previsto per questa fascia di età (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sulla base dei dati disponibili, si ritiene che negli anziani (sia sani che con ipertensione arteriosa) la clearance sistemica di idroclorotiazide sia inferiore rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale di grado lieve, moderato e grave, l’AUC di olmesartan allo stato stazionario è risultata rispettivamente il 62%, 82% e 179% più alta rispetto ai volontari sani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil nei pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata. L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza viene eliminato in forma invariata con le urine. La concentrazione plasmatica di amlodipina non correla con il grado di alterazione della funzione renale. A questi pazienti l’amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. L’amlodipina non viene eliminata con l’emodialisi. L’emivita di idroclorotiazide è aumentata nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Alterazioni della funzione epatica

Dopo una singola dose orale, i valori di AUC di olmesartan sono risultati rispettivamente il 6% e il 65% più alti nei pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato rispetto ai volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione è stata rispettivamente dello 0,26%, 0,34% e 0,41% in volontari sani e in pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzione epatica. Con l’uso ripetuto, l’AUC media di olmesartan nei pazienti con alterazioni epatiche di grado moderato è risultata il 65% più alta rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan nei pazienti con alterazioni epatiche e nei volontari sani sono risultati simili. L’olmesartan medoxomil non è stato valutato in pazienti con grave alterazione della funzione epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono disponibili dati clinici molto limitati sull’uso di amlodipina in pazienti con alterazioni della funzione epatica. In questi pazienti si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento dell’emivita, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40–60% (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le alterazioni della funzione epatica non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di idroclorotiazide.

Dati preclinici di sicurezza

Combinazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide

Studi di tossicità con somministrazione ripetuta su ratti hanno mostrato che la somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha determinato un potenziamento degli effetti tossici precedentemente noti di ciascun componente né l’insorgenza di nuova tossicità, né un sinergismo degli effetti tossici. Poiché il profilo di sicurezza delle singole sostanze attive è ben noto, non sono stati condotti ulteriori studi di mutagenesi, cancerogenesi e tossicità sulla riproduzione per ATTENTO® PLUS.

Olmesartan medoxomil

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti dell’olmesartan medoxomil sono stati simili a quelli di altri antagonisti dei recettori AT1 e inibitori dell’ACE: aumento dell’urea (BUN) e della creatininemia, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Questi effetti avversi, indotti dall’azione farmacologica dell’olmesartan medoxomil, sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell’ACE e possono essere ridotti con l’assunzione orale di cloruro di sodio. Come per altri antagonisti del recettore AT1, l’olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro, ma non in vivo. Nel complesso, i risultati degli studi completi sulla genotossicità indicano che l’azione genotossica dell’olmesartan nell’uso clinico è improbabile.

L’olmesartan medoxomil non ha mostrato effetti cancerogeni né nei ratti né nei topi transgenici.

Negli studi di tossicità sulla riproduzione su ratti, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha mostrato effetti teratogeni. Come con altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, dopo esposizione all’olmesartan medoxomil, la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine trattate negli ultimi stadi della gravidanza e durante l’allattamento è stata osservata dilatazione delle pelvi renali. Non è stata osservata fetotossicità nei conigli.

Amlodipina

Tossicità riproduttiva

Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno evidenziato ritardo del parto, aumento della durata delle doglie e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base al peso corporeo (mg/kg).

Alterazioni della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte* la dose massima raccomandata per l’uomo di 10 mg, calcolata in base a mg/m2). In un altro studio, in cui i maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle umane in base a mg/m2, è stata osservata una riduzione dei livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con la dieta per due anni a dosi di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non hanno evidenziato segni di cancerogenesi. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in base a mg/m2, per i ratti due volte superiore alla dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Gli studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti del farmaco a livello genico o cromosomico.

*Assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg.

Idroclorotiazide

In alcuni modelli sperimentali, gli studi sull’idroclorotiazide hanno fornito risultati ambigui riguardo all’azione genotossica e cancerogena. In base ai dati epidemiologici disponibili, negli esseri umani è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.

Attento® Plus è indicato per i pazienti adulti in cui la terapia combinata con olmesartan medoxomil e amlodipina non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Attento® Plus è indicato per i pazienti adulti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata mediante una combinazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, somministrata come associazione di due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e come farmaco monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alle sostanze attive, ai derivati delle diidropiridine, ai derivati dei sulfanilamidi (poiché l’idroclorotiazide è un derivato dei sulfanilamidi) o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione «Composizione»).
Gravi alterazioni della funzione renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
Ipopotassiemia persistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia clinicamente significativa.
Gravi alterazioni della funzione epatica, colestasi e ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza né in donne che intendono rimanere incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale si dovesse confermare una gravidanza, l’assunzione deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
L’associazione di Attento® Plus con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
A causa della presenza di amlodipina, Attento® Plus è inoltre controindicato nei pazienti con:
- shock (incluso lo shock cardiogeno);
- grave ipotensione arteriosa;
- ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, in caso di stenosi aortica grave);
- insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Possibili interazioni legate alla combinazione di principi attivi in Attento® Plus

L’associazione non è raccomandata

Litio

L’associazione di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e raramente con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è stata associata a un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e alla tossicità dei suoi preparati. Inoltre, i tiazidici riducono la clearance renale del litio, aumentando così il rischio di effetti tossici. Per tale motivo, non è raccomandata l’associazione di Attento® Plus con medicinali contenenti litio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se necessario, durante l’uso concomitante di Attento® Plus e di medicinali contenenti litio, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di litio nel siero.

L’associazione richiede cautela

Baclofene

Possibile potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e i FANS non selettivi, possono ridurre l’effetto ipotensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con alterazione della funzione renale), l’associazione di antagonisti dell’angiotensina II e inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzione renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, all’inizio di tale terapia combinata, si raccomanda un monitoraggio regolare della funzione renale e un’adeguata idratazione del paziente.

L’associazione richiede attenzione

Amifostina

Possibile potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Altri farmaci antipertensivi

L’effetto antipertensivo di Attento® Plus può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci ipotensivi.

Alcol, barbiturici, analgesici narcotici e antidepressivi

Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Possibili interazioni legate all’olmesartan medoxomil

L’associazione non è raccomandata

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren

I risultati degli studi clinici dimostrano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, aumenta la frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Farmacodinamica»).

Farmaci che influenzano i livelli di potassio

L’uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina, inibitori dell’ACE) può portare a un aumento della concentrazione sierica di potassio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Quando si prescrivono farmaci che influenzano i livelli di potassio in associazione con Attento® Plus, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

Informazioni aggiuntive

Medicinale che lega gli acidi biliari: colestivolumina

L’associazione di colestivolumina cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché il tempo di dimezzamento. L’assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di quella di colestivolumina cloridrato riduce l’effetto dell’interazione. Si raccomanda pertanto di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colestivolumina cloridrato (vedi sezione «Farmacocinetica»).

È stato osservato un moderato calo della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo il trattamento con antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio).

L’effetto di olmesartan medoxomil sulla farmacocinetica e farmacodinamica della warfarina o sulla farmacocinetica della digossina è trascurabile. L’associazione di olmesartan medoxomil con pravastatina non determina variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.

Non sono state osservate in vitro interazioni clinicamente significative di tipo inibitorio di olmesartan sui citocromi P450 umani 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, né un effetto induttivo significativo sull’attività del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali il cui metabolismo è mediato da questi enzimi del citocromo P450 non sono attese.

Possibili interazioni legate all’amlodipina

L’associazione richiede cautela

Inibitori del CYP3A4

L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può potenziare notevolmente l’effetto di amlodipina. Le manifestazioni cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Il rischio di ipotensione è aumentato. Si raccomanda un’attenta sorveglianza del paziente e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

L’associazione con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose sia durante che dopo la terapia concomitante, specialmente con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni).

Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti ciò può aumentare la biodisponibilità del farmaco, potenziandone l’effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, si sono verificate fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare con esito fatale, a causa dello sviluppo di iperkaliemia. Considerando il rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna o durante il trattamento di tale sindrome, si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina.

Effetto di amlodipina su altri medicinali

L’effetto ipotensivo di amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Negli studi clinici sull’interazione farmacologica, amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarina.

Simvastatina. L’associazione di dosi ripetute di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione di simvastatina da sola. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.

Tacrolimus. Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente ad amlodipina. Per evitare effetti tossici del tacrolimus durante l’uso concomitante con amlodipina, è necessario monitorare regolarmente i livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, aggiustare la dose.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin). Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L’associazione di inibitori mTOR con amlodipina può aumentarne l’effetto.

Ciclosporina. In uno studio clinico prospettico su pazienti sottoposti a trapianto renale, l’associazione di amlodipina con ciclosporina ha determinato un aumento medio del 40% del livello minimo ematico di ciclosporina. L’uso concomitante di Attento® Plus con ciclosporina può potenziarne l’effetto. Durante l’uso concomitante con amlodipina, si raccomanda di considerare la necessità di monitorare il livello minimo ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose.

Possibili interazioni legate all’idroclorotiazide

L’associazione non è raccomandata

Farmaci che influenzano i livelli di potassio

L’effetto kaliuretico dell’idroclorotiazide (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») può essere potenziato dall’uso concomitante con altri medicinali che causano perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina B, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Pertanto, tale associazione non è raccomandata.

L’associazione richiede cautela

Saline di calcio

L’associazione con diuretici tiazidici può causare un aumento del livello sierico di calcio a causa della ridotta escrezione. Se necessario l’assunzione di preparati di calcio, si raccomanda il monitoraggio del livello sierico di calcio e un’appropriata correzione della dose.

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo)

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico.

Glicosidi cardiaci

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai glicosidi cardiaci.

Farmaci la cui efficacia è influenzata dalle alterazioni dei livelli sierici di potassio

Quando Attento® Plus viene assunto contemporaneamente a medicinali la cui azione è influenzata dalle alterazioni dei livelli sierici di potassio (ad esempio digitossina e farmaci antiaritmici), nonché con i seguenti medicinali che possono indurre tachicardia torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni antiaritmici (in cui l’ipokaliemia rappresenta un fattore predisponente alla torsione di punta), si raccomanda un controllo regolare del livello sierico di potassio e un monitoraggio dell’ECG.

Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).
Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
Alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciacemazina, sulpiride, sulthiopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
Altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

Possibile potenziamento dell’effetto dei miorilassanti con l’uso concomitante di idroclorotiazide.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

A causa della riduzione della motilità gastrointestinale e del rallentamento dello svuotamento gastrico, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

I diuretici tiazidici possono influenzare la tolleranza al glucosio durante il trattamento. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metformina

A causa del rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale, che può verificarsi con l’uso di idroclorotiazide, la metformina deve essere utilizzata con cautela.

Beta-bloccanti e diazossido

L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai diuretici tiazidici.

Amine vasopressorie (ad esempio noradrenalina)

L’effetto delle amine vasopressorie può essere attenuato.

Farmaci per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo)

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci uricosurici, poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello sierico di acido urico. Potrebbe rendersi necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione con diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amantadina

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti dall’amantadina.

Agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione renale degli agenti citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Salicilati

Con l’uso di salicilati in dosi elevate, l’idroclorotiazide può potenziare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

In rari casi è stata segnalata anemia emolitica dopo l’associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Tetracicline

L’associazione di tetraciclina con diuretici tiazidici aumenta il rischio di aumento dell’urea indotto dalle tetracicline. Questa interazione probabilmente non riguarda la doxiciclina.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con ipovolemia o carenza di sodio

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causate da terapia diuretica intensiva, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Si raccomanda di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento con Attento® Plus o di effettuare un attento monitoraggio all'inizio della terapia.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono in larga misura dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), l'uso di farmaci che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta.

Ipertensione renovascolare

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale.

Alterazioni della funzione renale e trapianto renale

Nei pazienti con alterata funzione renale, durante il trattamento con Attento® Plus, si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. L'uso di Attento® Plus non è raccomandato in caso di grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Caratteristiche di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti con alterata funzione renale, l'uso di diuretici tiazidici può causare azotemia. In caso di peggioramento evidente della funzione renale, è necessario rivedere attentamente il regime terapeutico, considerando la possibile sospensione della terapia con diuretici.

Non esistono dati sull'uso di Attento® Plus in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (ad esempio clearance della creatinina < 12 ml/min).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È stato dimostrato che l'associazione di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del RAAS con l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Se una terapia con doppia inibizione del RAAS è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, aumenta l'esposizione all'amlodipino e all'olmesartan medoxomil (vedi sezione «Farmacocinetica»). Inoltre, nei pazienti con compromissione epatica o malattia epatica progressiva, anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico indotte dai diuretici tiazidici possono causare coma epatico. Attento® Plus deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipino deve iniziare con la dose più bassa e deve essere gestito con cautela sia all'inizio della terapia che in caso di aumento della dose. Attento® Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Stenosi dell'ostio aortico o della valvola mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

A causa della presenza di amlodipino in Attento® Plus, come per altri farmaci vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nella somministrazione a pazienti con stenosi dell'ostio aortico o della valvola mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldesteronismo primario

I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Attento® Plus non è raccomandato in questi pazienti.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessaria una modifica della dose di insulina o di farmaci antidiabetici orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il trattamento con diuretici tiazidici può causare la manifestazione di diabete mellito latente.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è un effetto indesiderato noto associato al trattamento con diuretici tiazidici.

In alcuni pazienti, il trattamento con diuretici tiazidici può causare iperuricemia o scatenare la gotta.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

A tutti i pazienti in trattamento con diuretici deve essere effettuato un controllo periodico, a intervalli appropriati, dei livelli di elettroliti nel siero.

I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I sintomi premonitori di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con marcato aumento della diuresi, in quelli con insufficiente assunzione di elettroliti con la dieta e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al contrario, a causa dell'azione inibitoria dell'olmesartan medoxomil, componente di Attento® Plus, sui recettori dell'angiotensina II (AT1), è possibile l'insorgenza di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con compromissione renale e/o insufficienza cardiaca, nonché nei pazienti con diabete mellito. Nei pazienti a rischio si raccomanda un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero. Quando Attento® Plus viene somministrato in associazione con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero (ad esempio eparina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si raccomanda cautela e un più frequente monitoraggio del livello di potassio.

Non esistono evidenze che l'olmesartan medoxomil possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloro è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del suo livello nel siero in assenza di note alterazioni del metabolismo del calcio.

L'ipercalemia può indicare un'iperparatiroidismo occulto. Prima di eseguire esami della funzione delle paratiroidi, i diuretici tiazidici devono essere sospesi.

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può svilupparsi iponatriemia da diluizione.

Farmaci a base di litio

Come per altri antagonisti dell'angiotensina II, l'uso contemporaneo di Attento® Plus e farmaci a base di litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza cardiaca

A causa dell'inibizione del sistema angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti può verificarsi un deterioramento della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta e/o morte.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la terapia deve essere condotta con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo con amlodipino in pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipino è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari futuri e la mortalità.

Enteropatia simile alla malattia celiaca

In casi molto rari, sono stati riportati casi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, sviluppatasi alcuni mesi o anni dopo l'inizio del trattamento con olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esami istologici della mucosa intestinale in questi pazienti mostrano spesso atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e in assenza di altre cause evidenti, l'olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere riavviato. Se la diarrea non si risolve entro una settimana dalla sospensione del farmaco, si deve considerare la necessità di una consulenza specialistica (ad esempio da un gastroenterologo).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso

L'idroclorotiazide, essendo un sulfonamide, è stata associata a reazioni di idiosincrasia che possono causare effusione coroideale con disturbi visivi, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono in particolare riduzione acuta dell'acuità visiva e dolore oculare. Questi sintomi si verificano generalmente entro alcune ore fino a una settimana dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista.

Le misure immediate includono la sospensione quanto prima possibile dell'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllata, potrebbe rendersi necessaria una decisione immediata per un trattamento terapeutico o chirurgico. Un fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza in anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere iniziati durante la gravidanza. Se la continuazione della terapia con un antagonista del recettore dell'angiotensina II è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere cambiata la terapia antipertensiva con un'alternativa con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Attento® Plus non deve essere somministrato a donne incinte o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Pazienti pediatrici

Attento® Plus non è indicato per l'uso in bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni).

Pazienti anziani

La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione durante il trattamento con diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di fotosensibilizzazione durante il trattamento con Attento® Plus, si raccomanda di interrompere la terapia. Se necessario, al riutilizzo di un diuretico si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall'esposizione alla luce solare o a radiazioni UV artificiali.

Carcinoma della pelle non melanoma (NMSC)

In due studi epidemiologici basati sui dati del registro oncologico nazionale danese, con l'aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare NMSC (carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)). Gli effetti fotosensibilizzanti dell'idroclorotiazide potrebbero svolgere un ruolo nel meccanismo di sviluppo del NMSC.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide deve essere informato del rischio di sviluppare NMSC e raccomandato di esaminare regolarmente la propria pelle per eventuali nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle, ai pazienti devono essere raccomandate misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e proteggere adeguatamente la pelle in caso di esposizione. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, anche con esami istologici su campioni ottenuti mediante biopsia. Nei pazienti che in passato hanno avuto un NMSC, potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione dell'uso di idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Molto raramente, dopo l'assunzione di idroclorotiazide, si è verificata tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, Attento® Plus deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Altro

Come con qualsiasi altro agente antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o alterazioni della circolazione cerebrale può causare infarto miocardico o ictus.

Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi sia in pazienti con allergia o asma bronchiale che in assenza di tali condizioni, ma sono più comuni nei pazienti con tali malattie in anamnesi.

È stato riportato un peggioramento o un'attivazione del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici.

Come per altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo dell'olmesartan è leggermente meno pronunciato nei pazienti con pelle scura rispetto ad altri gruppi razziali. Tuttavia, in uno dei tre studi clinici con Attento® Plus che includeva partecipanti di razza nera (30%), tale effetto non è stato osservato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza e allattamento

Gravidanza

Attento® Plus non deve essere somministrato a donne incinte o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche di impiego»).

Olmesartan medoxomil

L'uso di antagonisti dell'angiotensina II non è raccomandato nelle donne durante il primo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). L'uso di antagonisti dell'angiotensina II è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, ma un piccolo rischio non può essere escluso. È ragionevole supporre un rischio analogo per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, poiché non sono stati condotti studi epidemiologici controllati su questi farmaci. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi con sicurezza dimostrata in gravidanza, a meno che non vi sia un'assoluta necessità di usare antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di gravidanza confermata, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere immediatamente sospesi e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Durante il secondo e terzo trimestre, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

In caso di assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, è necessario monitorare la funzione renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati sperimentali sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può alterare il flusso sanguigno fetoplacentare e avere effetti dannosi sul feto e sul neonato, causando ittero, alterazioni elettrolitiche e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non è indicata per il trattamento dell'edema in gravidanza, ipertensione arteriosa in gravidanza o pre-eclampsia, poiché può causare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza apportare benefici terapeutici adeguati.

L'idroclorotiazide non è raccomandata nemmeno per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza, eccetto in casi particolari in cui non è possibile usare altri farmaci.

Amlodipino

I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni su donne in gravidanza non hanno mostrato che l'amlodipino o altri antagonisti dei canali del calcio abbiano effetti dannosi sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.

Per quanto sopra esposto, Attento® Plus è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

Durante l'allattamento, Attento® Plus non è raccomandato. Durante l'allattamento, specialmente di neonati o neonati prematuri, è preferibile usare farmaci alternativi con sicurezza dimostrata in gravidanza.

L'olmesartan viene escreto nel latte di ratti in allattamento. Tuttavia, non è noto se l'olmesartan venga escreto nel latte materno delle donne. L'amlodipino viene escreto nel latte materno delle donne. La quota della dose materna assunta dal neonato è stata stimata nell'intervallo interquartile tra il 3−7% con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sul neonato è sconosciuto.

L'idroclorotiazide viene escreta nel latte materno delle donne in quantità trascurabili. I diuretici tiazidici in dosi elevate, causando un'intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte.

L'uso di Attento® Plus durante l'allattamento non è raccomandato. Se Attento® Plus viene comunque usato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Fertilità

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Attento® Plus sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve considerare che nei pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi possono occasionalmente verificarsi capogiri, cefalea, nausea o affaticamento, che potrebbero compromettere la reattività. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti.

La dose raccomandata del medicinale Attento® Plus è di 1 compressa al giorno.

Attento® Plus 20/5/12,5 può essere prescritto ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una terapia combinata contenente olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg e amlodipina alla dose di 5 mg.

Attento® Plus 40/10/12,5 può essere prescritto ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una terapia combinata contenente olmesartan medoxomil alla dose di 40 mg e amlodipina alla dose di 10 mg.

Attento® Plus 40/10/25 può essere prescritto ai pazienti in cui Attento® Plus 40/10/12,5 non garantisce un controllo adeguato della pressione arteriosa.

Prima di prescrivere un medicinale combinato contenente tre principi attivi, si raccomanda un aggiustamento graduale delle dosi dei singoli componenti. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione la possibilità di sostituire direttamente un medicinale combinato contenente due principi attivi con un medicinale combinato contenente tre principi attivi.

I pazienti in cui il controllo della pressione arteriosa può essere ottenuto con l’associazione contemporanea di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide in dosi fisse, sotto forma di una doppia combinazione (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) o come monopreparato (idroclorotiazide o amlodipina), possono essere passati alla terapia con Attento® Plus contenente gli stessi componenti alle corrispondenti dosi.

La dose massima raccomandata di Attento® Plus è di 40 mg/10 mg/25 mg al giorno.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani è necessaria cautela, compreso un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa, specialmente quando si utilizza la dose massima possibile (Attento® Plus 40/10/25).

L’aumento della dose nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Farmacocinetica»).

I dati sull’uso di Attento® Plus nei pazienti di età superiore a 75 anni sono limitati. Si raccomanda particolare cautela, compreso un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa.

Alterazioni della funzionalità renale

La dose massima di Attento® Plus nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di 20 mg/5 mg/12,5 mg, a causa dell’esperienza limitata con olmesartan medoxomil alla dose di 40 mg in questo gruppo di pazienti.

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina.

Attento® Plus è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Attento® Plus deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Farmacocinet combustione»).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima non deve superare 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale in questi pazienti. Come per tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con disfunzione epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell’amlodipina; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, Attento® Plus deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell’amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L’assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica deve iniziare con la dose più bassa e aumentare lentamente. Attento® Plus è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Controindicazioni», «Farmacocinetica»), colangite o ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti pediatrici

Attento® Plus non è raccomandato per pazienti di età inferiore a 18 anni, poiché mancano dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questa fascia d’età.

Modalità di somministrazione

I comprimessi devono essere ingeriti interi con un’adeguata quantità di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua). I comprimessi non devono essere masticati. Il medicinale deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.

Attento® Plus può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia di Attento® Plus nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi

La dose massima raccomandata di Attento® Plus è di 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni disponibili su casi di sovradosaggio umano con Attento® Plus. L’effetto più probabile di un sovradosaggio con Attento® Plus è l’ipotensione. Gli effetti più probabili di un sovradosaggio con olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; in caso di stimolazione parasimpatica (nervo vago), può verificarsi bradicardia. Un sovradosaggio con amlodipina può causare un eccessivo vasodilatazione periferica, con ipotensione e possibilmente tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione grave e prolungata, fino allo shock con esito fatale.

Uno sovradosaggio con idroclorotiazide provoca alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. I sintomi e segni più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento delle aritmie cardiache indotte da glicosidi digitalici o da alcuni antiaritmici.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con Attento® Plus, si deve praticare una terapia sintomatica e di supporto. Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione di Attento® Plus e dalla gravità dei sintomi. Se l’assunzione è recente, può essere indicato il lavaggio gastrico. In volontari sani, l’assunzione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall’assunzione orale di amlodipina riduce significativamente il suo assorbimento.

In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio con Attento® Plus, è necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un attento monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione con gli arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. L’uso di agenti vasopressori può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. Per contrastare il blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio. È necessario un controllo frequente dei livelli sierici di elettroliti e creatinina. Se la pressione arteriosa del paziente diminuisce, si deve posizionare il paziente in posizione antishock e ripristinare rapidamente il volume ematico circolante e gli elettroliti. Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine, la sua eliminazione mediante dialisi è improbabile. Non sono disponibili informazioni sulla possibilità di eliminare olmesartan e idroclorotiazide mediante dialisi. Il grado di eliminazione di olmesartan e idroclorotiazide con emodialisi non è noto.

Effetti indesiderati

Lo studio sulla sicurezza del medicinale Attento® Plus è stato condotto nell'ambito di studi clinici a cui hanno partecipato 7826 pazienti che assumevano olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide.

Nella Tabella 1 sono riportati sia gli effetti indesiderati osservati con Attento® Plus durante gli studi clinici, gli studi post-commercializzazione sulla sicurezza e le segnalazioni spontanee, sia gli effetti indesiderati osservati con ciascuno dei principi attivi del medicinale somministrati singolarmente – olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide – sulla base dei loro noti profili di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante il trattamento con Attento® Plus sono stati edema periferico, cefalea e capogiri.

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente scala:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 fino a < 1/10);

non comune (da ≥ 1/1000 fino a < 1/100);

raro (da ≥ 1/10000 fino a < 1/1000);

molto raro (< 1/10000);

non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Panoramica degli effetti indesiderati associati all'uso di Attento® Plus e di ciascuna delle sue singole sostanze attive

MedDRA Classe di sistema organo	Reazioni avverse	Frequenza
MedDRA Classe di sistema organo	Reazioni avverse	Attento® Plus	Olmesartan	Amlodipina	Idroclorotiazide
Infezioni e infestazioni	Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune
	Nasofaringite	Comune
	Infezioni del tratto urinario	Comune	Comune
	Sialoadenite				Raro
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Cancro della pelle non melanoma (CNPM) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)				Sconosciuto
Ematologico e del sistema linfatico	Leucopenia			Molto raro	Raro
	Trombocitopenia		Non comune	Molto raro	Raro
	Depressione del midollo osseo				Raro
	Neutropenia/agranulocitosi				Raro
	Anemia emolitica				Raro
	Anemia aplastica				Raro
Del sistema immunitario	Reazione anafilattica		Non comune
Del sistema immunitario	Ipersensibilità al farmaco			Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperkaliemia	Non comune	Raro
	Ipokaliemia	Non comune			Comune
	Anoressia				Non comune
	Glucosuria				Comune
	Ipercalcemia				Comune
	Iperglicemia			Molto raro	Comune
	Ipomagnesemia				Comune
	Iponatriemia				Comune
	Ipocloremia				Comune
	Ipertrigliceridemia		Comune		Molto comune
	Ipercolesterolemia				Molto comune
	Iperuricemia		Comune		Molto comune
	Alcalosi ipocloremica				Molto raro
	Iperamilasemia				Comune
Psichiatrici	Confusione mentale			Raro	Comune
	Depressione			Non comune	Raro
	Apatia				Raro
	Irritabilità			Non comune
	Ansia				Raro
	Alterazioni dell'umore (incluso senso di ansia)			Non comune
	Disturbi del sonno (inclusa insonnia)			Non comune	Raro
Del sistema nervoso	Vertigini	Comune	Comune	Comune	Comune
	Cefalea	Comune	Comune	Comune	Raro
	Vertigini posturali	Non comune
	Presincope	Non comune
	Disgeusia			Non comune
	Ipotensione			Molto raro
	Ipostesia			Non comune
	Parastesia			Non comune	Raro
	Neuropatia periferica			Molto raro
	Sonnolenza			Comune
	Sincope			Non comune
	Convulsioni				Raro
	Perdita di appetito				Non comune
	Tremore			Non comune
	Disturbi extrapiramidali			Sconosciuto
Dell'occhio	Disturbi visivi (inclusi diplopia, visione offuscata)			Comune	Raro
	Diminuzione della secrezione lacrimale				Raro
	Aggravamento della miopia				Non comune
	Xantopsia				Raro
	Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).				Sconosciuto
	Effusione coroideale				Sconosciuto
Dell'orecchio e del labirinto	Vertigini	Non comune	Non comune		Raro
Dell'orecchio e del labirinto	Acufene			Non comune
Cardiaco	Palpitazioni	Comune		Comune
	Tachicardia	Non comune
	Infarto del miocardio			Molto raro
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)			Non comune	Raro
	Angina pectoris		Non comune	Non comune (incluso peggioramento)
Vascolare	Ipotensione arteriosa	Comune	Raro	Non comune
	Flush	Non comune		Comune
	Ipotensione ortostatica				Non comune
	Vasculite (incluso angioite necrotizzante)			Molto raro	Raro
	Trombosi				Raro
	Embolia				Raro
Respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse	Non comune	Comune	Non comune
	Bronchite		Comune
	Dispnea			Comune	Raro
	Farinngite		Comune
	Rinite		Comune	Non comune
	Pneumonia interstiziale acuta				Raro
	Sindrome da distress respiratorio				Non comune
	Edema polmonare				Raro
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”				Molto raro
Gastrointestinale	Diarrhea	Comune	Comune		Comune
	Nausea	Comune	Comune	Comune	Comune
	Stitichezza	Comune			Comune
	Secchezza della bocca	Non comune		Non comune
	Dolore addominale		Comune	Comune	Comune
	Disturbi intestinali (inclusi stitichezza e diarrea)			Comune
	Meteorismo				Comune
	Dispepsia		Comune	Comune
	Gastrite			Molto raro
	Irritazione della mucosa gastrica				Comune
	Gastroenterite		Comune
	Iperplasia gengivale			Molto raro
	Ostruzione intestinale paralitica				Molto raro
	Pancreatite			Molto raro	Raro
	Vomito		Non comune	Non comune	Comune
	Enteropatia simile alla celiachia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)		Molto raro
Epatobiliare	Epatite			Molto raro
	Ictericia (colestasi intraepatica)			Molto raro	Raro
	Colicistite acuta				Raro
	Epatite autoimmune*		Sconosciuto
Della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia			Non comune
	Edema angioneurotico		Raro	Molto raro
	Dermatite allergica		Non comune
	Eritema polimorfo			Molto raro
	Eritema				Non comune
	Forma cutanea del lupus eritematoso sistemico				Raro
	Esantema		Non comune	Non comune
	Dermatite esfoliativa			Molto raro
	Iperidrosi			Non comune
	Fotosensibilizzazione			Molto raro	Non comune
	Prurito		Non comune	Non comune	Non comune
	Purpura			Non comune	Non comune
	Edema di Quincke			Molto raro
	Eruzioni cutanee		Non comune	Non comune	Non comune
	Riacutizzazione della forma cutanea del lupus eritematoso				Raro
	Necrolisi epidermica tossica			Sconosciuto	Raro
	Alterazione del colore della pelle			Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson			Molto raro
	Orticaria		Non comune	Non comune	Non comune
Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune	Raro	Comune
	Edema articolare	Comune
	Debolezza muscolare	Non comune			Raro
	Edema alla caviglia			Comune
	Artralgia			Non comune
	Artrite		Comune
	Dolore alla schiena		Comune	Non comune
	Paralisi				Raro
	Mialgia		Non comune	Non comune
	Dolore osseo		Comune
Renale e urinario	Polakiuria	Comune
	Aumento della frequenza urinaria			Non comune
	Insufficienza renale acuta		Raro
	Ematuria		Comune
	Disturbi della minzione			Non comune
	Nicturia			Non comune
	Nefrite interstiziale				Raro
	Insufficienza renale		Raro		Raro
Dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	Non comune		Non comune	Non comune
Dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Ginecomastia			Non comune
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Astenia	Comune	Non comune	Comune
	Edema periferico	Comune	Comune
	Stanchezza	Comune	Comune	Comune
	Dolore al torace		Comune	Non comune
	Febbre				Raro
	Sintomi simil-influenzali		Comune
	Letargia		Raro
	Malessere		Non comune	Non comune
	Edema			Molto comune
	Dolore		Comune	Non comune
	Edema del viso		Non comune
Risultati degli esami	Aumento della creatinina nel sangue	Comune	Raro		Comune
	Aumento dell'urea nel sangue	Comune	Comune		Comune
	Aumento dell'acido urico nel sangue	Comune
	Diminuzione del potassio nel sangue	Non comune
	Aumento della gamma-glutammiltransferasi nel sangue	Non comune
	Aumento dell'alanina aminotransferasi	Non comune
	Aumento dell'aspartato aminotransferasi	Non comune
	Aumento degli enzimi epatici		Comune	Molto raro (più spesso associato a colestasi)
	Aumento della creatinfosfocinasi nel sangue		Comune
	Diminuzione del peso corporeo			Non comune
	Aumento del peso corporeo			Non comune

* Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza che va da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti dopo l’interruzione dell’olmesartan.

Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi temporalmente associati all’assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati riportati casi isolati di sviluppo di sindrome extrapiramidale.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP): sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici è stato evidenziato un rapporto dose-dipendente tra l’assunzione di idroclorotiazide e il rischio di sviluppare CNMP (vedere sezioni «Proprietà particolari», «Farmacodinamica»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici o nell’uso post-commercializzazione del medicinale combinato a dose fissa contenente olmesartan medoxomil e amlodipina, non ancora riportate con l’uso di Attento® Plus, di olmesartan medoxomil o di amlodipina singolarmente, oppure riportate con maggiore frequenza con l’associazione a due componenti (tabella 2).

Tabella 2

Combinazione di olmesartan medoxomil e amlodipina

Classe di organi del sistema	Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Raramente	Ipersensibilità al farmaco
Disturbi del sistema gastrointestinale	Non comunemente	Dolore nella parte superiore dell'addome
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comunemente	Diminuzione del desiderio sessuale
Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione	Comunemente	Gonfiore lieve
	Non comunemente	Letargia
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comunemente	Dolore agli arti

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici o nell'uso post-commercializzazione del medicinale combinato con dosaggio fisso di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, e che non sono stati segnalati oppure sono stati segnalati con maggiore frequenza durante l'uso di Attento® Plus, olmesartan medoxomil o idroclorotiazide somministrati singolarmente (Tabella 3).

Tabella 3

Combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide

Classe di sistema/organismo	Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema nervoso	Raro	Disturbi della coscienza (ad esempio perdita di coscienza)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Eczema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Dolore agli arti
Risultati degli esami	Raro	Diminuzione lieve dei valori medi di emoglobina ed ematocrito

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e

mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Berlin-Chemie AG.

Menarini von Heyden GmbH.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio della loro attività.

Loewenstasse 1, 85276 Pfaffenhofen, Germania.

Lindenauer Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Richiedente.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Sede del richiedente.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.

Attento® Plus 20/5/12,5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25 (ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25)

Composizione:

Proprietà farmacologiche

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche di impiego.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Effetti indesiderati

Reazioni avverse

Reazioni avverse

Reazioni avverse