Аторис

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Аторис® (Atoris®)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг, 20 мг, 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;

вспомогательные вещества:

10 мг, 20 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, диоксид титана (Е 171);

40 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима A в малонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени включаются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, а затем — биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, что является группой, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Помимо влияния на липиды плазмы, аторвастатин имеет другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, действующих как факторы роста для пролиферации клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Доказано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12–14 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и биотрансформацией при первом прохождении через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98 %. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин значительно метаболизируется, образуя орто- и пара-гидроксилированные производные и различные продукты β-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 часов благодаря присутствию активных метаболитов. После приема внутрь с мочой выводится менее 2 % дозы.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка резистентности к лекарственным средствам 1 (MDR1) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечное всасывание и печеночный клиренс аторвастатина.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте > 65 лет) выше, чем у более молодых, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с таковыми у молодых пациентов.

Дети

Ожидаемый клиренс при приеме аторвастатина внутрь у детей оказался подобным клиренсу у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 6 до 17 лет).

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) выше приблизительно на 20 %, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает клиренс препарата значимо, поскольку аторвастатин интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность

Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью.

У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска развития стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
• снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

• Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).
• Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.
• Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в случае, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для снижения общего холестерина и ХС ЛПНП в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет). В качестве дополнения к диете для снижения уровней ОХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у подростков-мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (≥ 4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (≥ 4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства.
• Заболевания печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза и более.
• Препарат противопоказан беременным, кормящим грудью женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Лечение противовирусными препаратами глексапревир/пивентрасвир при гепатите С.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни аторвастатина в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 1 приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию лекарственного средства Аторис® и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по лечению и профилактике таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 1

Взаимодействие лекарственного средства Аторис® с другими лекарственными средствами, увеличивающее риск развития миопатии и рабдомиолиза Аторис®.

Таблица 2

Взаимодействие с лекарственными средств游戏副本ами, которые могут снижать экспозицию лекарственного средства Аторис®

Таблица 3

Влияние лекарственного средства Аторис® на другие лекарственные средства

Дилтіазема гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтiazема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.

При проведении исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Азитромицин.

Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков могут повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, включая OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к увеличению системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Не рекомендуется применять аторвастатин у пациентов, которые одновременно принимают летермовир и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты.

Применение фибратов в качестве монотерапии связано с развитием побочных явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск таких событий может повышаться при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять минимальную дозу аторвастатина, необходимую для достижения терапевтического эффекта, и надлежащим образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием побочных явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений возрастает. Рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга состояния таких пациентов.

Колестирамин.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, достигаемый при приеме каждого из этих препаратов по отдельности.

Фузидовая кислота.

Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при применении с другими статинами, в пострегистрационный период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты отмечались побочные явления со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное прекращение лечения аторвастатином.

Колхицин.

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью в сочетании с колхицином.

Даптомицин.

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проведение соответствующего клинического мониторинга (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз препарата и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются примерно на 20 %. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин.

В клиническом исследовании у пациентов, получавших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому снижению (примерно на 1,7 секунды) протромбинового времени в первые 4 дня терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение последующих 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь о крайне редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, перед началом терапии аторвастатином у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, и особенно в начальный период терапии, необходимо определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время будет зафиксировано, его можно контролировать с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатина эту процедуру следует повторить. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечениями или изменениями протромбинового времени.

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Лекарственное средство может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и рабдомиолиз (с острым почечным повреждением вследствие миоглобинурии или без неё). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Аторис®.

Факторы риска развития миопатии

К факторам риска развития миопатии относятся возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и применение повышенных доз лекарственного средства Аторис® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры по предотвращению или снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция лекарственного средства Аторис® может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими препаратами вследствие ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3], Р-гликопротеина [P-gp]), что повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственным средством Аторис® циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или гликапревир + пибрентасвир. Модификация дозировки лекарственного средства Аторис® рекомендуется пациентам, которые принимают определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 л в день) пациентам, которые принимают Аторис® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём лекарственного средства Аторис®, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия или есть подозрение на её развитие. Симптомы со стороны мышц и повышение уровня КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить Аторис® пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Необходимо информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата Аторис®. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия

Сообщалось о редких случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной креатинкиназой в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; при биопсии мышц выявляется некротизирующая миопатия и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Нарушения функции печени

Перед началом терапии препаратом рекомендуется получить результаты анализов на определение показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых появляются симптомы, указывающие на поражение печени, необходимо проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени до тех пор, пока аномалии не будут устранены. Если происходит стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормального диапазона (ULN), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Профилактика инсульта путём резкого снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при постоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесённым инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приёме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом на момент включения в исследование. Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и пользы при приёме аторвастатина в дозе 80 мг не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося заметно повышенным содержанием креатинкиназы (КК) (> 10 раз выше нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности.

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

При лечении пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышенные уровни препарата в плазме крови возможны, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении у особых групп пациентов, включая пациентов с наследственными заболеваниями (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.

Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Определение уровня креатинкиназы

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

• Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
• При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у данного пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
• Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.
• После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
• Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрении на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию в плазме крови аторвастатина, например, такими мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стрепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летеновир и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.). Риск возникновения миопатии также может быть повышен при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ГС) (например, боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. По возможности вместо этих лекарственных средств следует рассмотреть альтернативные (не взаимодействующие) методы лечения.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидовой кислотой считается важным, терапию статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, которые одновременно получали фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.

Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приёма последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжёлых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным медицинским наблюдением.

Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства Аторис® пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать нельзя, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Интерстициальное заболевание лёгких

При применении некоторых статинов сообщалось о редких случаях интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявлений могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание лёгких, лечение статином необходимо прекратить.

Педиатрическая популяция

В трёхлетнем исследовании, основанном на оценке общего развития по шкале Таннера и измерении роста и массы тела, не наблюдалось клинически значимого влияния на общее и половое развитие (см. «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором целесообразно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Миастения gravis

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врождённой непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа его применять не следует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка решит забеременеть во время лечения аторвастатином, она должна прекратить приём препарата не позднее чем за месяц до наступления запланированной беременности.

Беременность

Аторис® противопоказан во время беременности, поскольку не установлена безопасность приёма и отсутствуют контролируемые исследования применения аторвастатина беременным женщинам. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

Лечение аторвастатином может снизить внутриутробный уровень малоната, необходимого для биосинтеза холестерина. Атеросклероз — это хронический процесс, поэтому перерыв в приёме гиполипидемических препаратов во время беременности не должен оказывать существенного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Поэтому аторвастатин не должны применять беременные и женщины, которые планируют или подозревают беременность. Лечение препаратом Аторис® следует прекратить во время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов попадает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск возникновения серьёзных побочных эффектов, женщины, принимающие препарат Аторис®, должны прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений о влиянии аторвастатина на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства. Однако при применении препарата некоторые пациенты могут испытывать головокружение и судороги мышц. Поэтому во время лечения следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Перед началом лечения препаратом Аторис® следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением и лечение других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата Аторис® пациент должен соблюдать стандартную диету, которая снижает уровень холестерина.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ЛПНП-холестерина (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки.

Диапазон дозировки препарата составляет от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата подбирают индивидуально в зависимости от уровня ХС ЛПНП, цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы препарата следует контролировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз — от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Терапевтический ответ проявляется в течение 2–4 недель и сохраняется при длительной терапии. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторис® можно принимать вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию препарата в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при его применении; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Аторис® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Аторис® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в острой фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Следует избегать лечения препаратом пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной эффективной дозы препарата. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной эффективной дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 70 лет при применении рекомендованных доз аторвастатина эффективность и безопасность терапии следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

У пациентов, которые одновременно с аторвастатином принимают противовирусные средства от гепатита С элбасвир/гразопревир или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Для пациентов в возрасте от 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Дозу можно увеличить до 80 мг в сутки в зависимости от реакции и переносимости. Дозы следует рассчитывать индивидуально в соответствии с целью терапии. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Титрование дозы до 80 мг в сутки подтверждается данными исследований у взрослых и ограниченными клиническими данными исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Данные о безопасности и эффективности у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получены из открытых исследований. Аторвастатин не следует применять для лечения пациентов в возрасте до 10 лет (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Для пациентов этой группы может быть более целесообразной другая лекарственная форма/дозировка.

Сообщалось об исследовании клинической эффективности применения аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препарата не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Необходимо провести анализы функции печени и контролировать уровень КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного повышения клиренса препарата при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований других препаратов, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований, у пациентов, получавших лечение аторвастатином, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции, приводившие к прекращению применения препарата и возникавшие с частотой выше (> 2 %), чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо), независимо от причины, у пациентов, получавших плацебо в исследованиях (п = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

Таблица 4

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудке и кишечнике, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: боль в мышцах и костях, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны сосудов: васкулит;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие (< 1/10000).

Нарушения функции нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии; частота неизвестна: миастения гравис.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: офтальмомиастения.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Нарушения функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз и покраснение мочи.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Расстройства со стороны органов зрения: нечасто: помутнение зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы в крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт, повышение активности трансаминаз сыворотки крови (имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов), рост активности креатинкиназы сыворотки крови, сахарный диабет.

Опыт после регистрации применения

Во время после регистрации применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином и зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие после регистрации сообщения о когнитивных расстройствах (например, частичная потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом реакции не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, с различным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Нарушения функции кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Нарушения функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушения функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Нарушения функции органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине, волчаночный синдром, разрыв мышц.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Педиатрическая популяция

Педиатрические пациенты в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль побочных реакций, в целом схожий с профилем пациентов, получавших плацебо. В трехлетнем исследовании, основанном на оценке общего развития по шкале Таннера и измерении роста и массы тела, не наблюдалось клинически значимого влияния на общее и половое развитие. Профиль безопасности и переносимости у педиатрических пациентов был схожим с известным профилем безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных клинической безопасности включает данные о безопасности 520 педиатрических пациентов, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов в возрасте до 6 лет, 121 пациент был в возрастной группе от 6 до 9 лет, а 392 пациента — в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень побочных реакций у детей схожи с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 мг, 20 мг: 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

40 мг: по 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3, или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.